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Stress: Motorik und Lernen - Das CRF Corticotropin - Stress-Neuropeptid CRF

Medizin am Abend Berlin Fazit: Stress im Kleinhirn - Signalstoff ist in Stresssituationen entscheidend für motorische Fähigkeiten

In zwei jetzt in renommierten Fachzeitschriften veröffentlichten, thematisch verwandten Studien haben Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie (MPI) herausgefunden, wie sich Stress auf die Motorik sowie auf das Lernen auswirken kann. 

Sie untersuchten die Rolle des CRF (Corticotropin freisetzenden Faktor)-Systems für die Funktion des Kleinhirns. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: KrankenkassenAbrechnung mit Klinik  

  • Das Kleinhirn ist in erster Linie für die Feinabstimmung der motorischen Aktivität bekannt. 

Schnitt durch das Kleinhirn. Der CRFR1 wird in Körnerzellen exprimiert (grün), die von CRF-Fasern (rot) angesteuert werden.
Schnitt durch das Kleinhirn. Der CRFR1 wird in Körnerzellen exprimiert (grün), die von CRF-Fasern (rot) angesteuert werden. © MPI für Psychiatrie / Gili Ezra-Nevo, 2018
 
In der ersten Studie, die kürzlich in der Zeitschrift Translational Psychiatry veröffentlicht wurde, haben die Forscher das Stress-Neuropeptid CRF in einer Gehirnregion untersucht, die Teil der sogenannten Olivenkerne und für die Koordination von Bewegungen zuständig ist.

Sie befindet sich im Hirnstamm und leistet einen wesentlichen Beitrag zum Funktionieren des Kleinhirns, indem sie über sogenannte Kletterfasern die Signalübertragung zur anderen Hirnhälfte steuert.

Man weiß, dass CRF sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen in Nervenzellen im Bereich der Olivenkerne verstärkt vorkommt.

Bisher hatte jedoch niemand erforscht, welche Rolle diese Neuronen für das Verhalten und für die Physiologie spielen.

Den Wissenschaftlern am MPI gelang es nun, im Mausmodell das CRF-Niveau gezielt in Zellen der Olivenkerne zu reduzieren. So konnten sie dessen spezifische Rolle dort untersuchen. Erstautorin Gili Ezra-Nevo, eine frühere Doktorandin von MPI-Direktor Alon Chen, zu ihren Ergebnissen:  

„Wir konnten zeigen, dass CRF in diesen Neuronen entscheidend für die motorischen Fähigkeiten der Maus ist, aber nur in einer Stresssituation und nicht für die Fortbewegung im Allgemeinen.“

Abgeschalteter Rezeptor

In der zweiten Studie, die im Journal of Neuroscience veröffentlicht wurde, untersuchten die Forscher den CRF Typ 1-Rezeptor (CRFR1) im Kleinhirn. Auch von diesem wusste man, dass er im Kleinhirn zur Verfügung steht, über seine Funktion war aber nur wenig bekannt.

In einem weiteren Mausmodell schalteten die Wissenschaftler CRFR1 in Körnerzellen, den häufigsten Zellen des Kleinhirns ab und untersuchten die Folgen für das Verhalten sowie auf zellulärer Ebene.

Sie stellten starke Auswirkungen auf das Lernen auf beiden Ebenen fest während motorische Fähigkeiten nicht beeinträchtigt wurden.

Die Abschaltung des CRFR1 in den Körnerzellen veränderte deren elektrophysiologische Eigenschaften und ihre Fähigkeit zur Signalweiterleitung.

Alon Chen, Institutsdirektor und Leiter beider Projekte, fasst zusammen:

“Diese Studien unterstreichen die zentrale Rolle des CRF-Systems für die Funktionsfähigkeit des Kleinhirns.

Patienten mit stressbedingten Erkrankungen zeigen veränderte Verbindungen zwischen den Zellen des Kleinhirns. 

Daher ist es wichtig, zu verstehen, wie Stress die Motorik und das Lernen beeinflussen kann.”


Originalpublikation:
Inferior olive CRF plays a role in motor performance under challenging conditions.
Ezra-Nevo G, Volk N, Ramot A, Kuehne C, Tsoory M, Deussing J, Chen A.
Translational Psychiatry
https://doi.org/10.1038/s41398-018-0145-3

Cerebellar Learning Properties Are Modulated by the CRF Receptor.
Ezra-Nevo G, Prestori F, Locatelli F, Soda T, Ten Brinke MM, Engel M, Boele HJ, Botta L, Leshkowitz D, Ramot A, Tsoory M, Biton IE, Deussing J, D'Angelo E, De Zeeuw CI, Chen A.
The Journal of Neuroscience
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3106-15.2018

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Vor der FeM - Freiheitsentziehende Maßnahmen: Werdenfelser Weg beachten und Neurotransmitter Labor erheben + Elektrolyte

Medizin am Abend Berlin Fazit: Mehr als nur Gedächtnis: 

Botenstoffe kontrollieren die Wanderung von Nervenzellen

Einige Botenstoffe im Gehirn entscheiden nicht nur über unsere Stimmungslage, Gedächtnisleistung oder Bewegungskoordination, sie sind auch an der Bildung des Gehirns während der Embryonalentwicklung beteiligt. 

  • Diese speziellen Neurotransmitter kontrollieren die Wanderung der Nervenzellen und können ihre Geschwindigkeit beeinflussen. 

Zu diesem Forschungsergebnis kommen die Neurobiologen Dr. Ulrike Theisen und Prof. Reinhard Köster sowie der Genetiker Prof. Ralf Schnabel von der Technischen Universität Braunschweig und haben dies nun in der Fachzeitschrift „PLOS Biology“ veröffentlicht. 

Siehe: https://magazin.tu-braunschweig.de/pi-post/mehr-als-nur-gedaechtnis/003_2018_paper_nervenzellenwanderung_bild2
Ulrike Theisen/TU Braunschweig
 
Die Wirkung verschiedener Botenstoffe auf das Gehirn von Erwachsenen, etwa bei der Kommunikation von Nervenzellen, ist gut untersucht.  

Über den Einfluss der so genannten Neurotransmitter im embryonalen Gehirn ist weniger bekannt. 

Einen Beitrag zum besseren Verständnis grundlegender Abläufe bei der individuellen Gehirnentwicklung leisten nun die Ergebnisse von Forscherinnen und Forscher aus der Neurobiologie und der Genetik sowie aus Informatik und Vibroakustik an der TU Braunschweig.

Wanderung von Nervenzellen
Nervenzellen müssen bei der Entwicklung des Klein- und Hinterhirns zu einem bestimmten Zeitpunkt vom Ort ihrer Entstehung zum Ort ihrer Wirkung aktiv migrieren. Auf dieser Wanderung durch das embryonale Gehirn bilden sich die Zellen um und werden zu funktionellen Neuronen. „Zunächst war nicht klar, ob die Neurotransmitter bei der Migration, bei der Differenzierung oder bei der Ausformung der nerven-typischen Zellgestalt eine Rolle spielen könnten“, erklärt Erstautorin Dr. Ulrike Theisen.

Modernes minimalinvasives Mikroskopie-Verfahren
Das fachübergreifende Forschungs-Team näherte sich dieser Frage mit genetischen Methoden und optischen Analyseverfahren. Mithilfe eines minimalinvasiven, modernen Mikroskopie-Verfahrens konnten migrierende Nervenzellen unter verschiedenen Testbedingungen in lebenden Zebrafisch-Embryonen beobachtet werden. Sie eigenen sich besonders als Tiermodell für das menschliche Nervensystem. Da die Fische durchsichtig sind, können die Neuronen während der Migration gut beobachtet werden, ohne den Embryo zu beeinträchtigen.

Genetische Sensoren zeigen Neuronen-Wanderung
  • Mit Hilfe von neuen genetischen Sensoren konnte das Forschungs-Team zunächst eine erhöhte intrazelluläre Calcium-Konzentration der Neuronen sichtbar machen, eine Reaktion der Zellen auf die Neurotransmitter. 
Medizin am Abend ZusatzFachThema: Labor von Selen  

Anschließend identifizierten sie die beteiligten Neurotransmitter, indem die Neuronen bei ihrer Wanderung gefilmt und gefilmt und die Bewegung vermessen wurde.

Neurotransmitter regeln die Geschwindigkeit
Durch die Analyse der Gewebeänderung auf Grund des Embryonenwachstums ermittelten die Forscher zudem die Geschwindigkeit der Neuronen. Sie stellten fest, dass die Botenstoffe nur die Geschwindigkeit, aber nicht die Richtung der Wanderung beeinflussen. Allerdings beeinflussen einige Neurotransmitter nur in bestimmten Bereichen des Klein- und Hinterhirns die Geschwindigkeit.

Sie sind entweder als Beschleuniger oder Bremser aktiv. 

Professor Köster erklärt:

„Wie im Straßenverkehr können wir für das Kleinhirn eine Karte mit einzelnen Geschwindigkeitsabschnitten erstellen, die durch Neurotransmitter gesteuert werden. So werden Nervenzellen in der Nähe ihres Zielortes wie in einer 30er-Zone abgebremst.“

Beitrag zum Verständnis der individuellen Gehirnentwicklung
Die Ergebnisse des Braunschweiger Forschungs-Teams tragen zum Verständnis der grundlegenden Abläufe der individuellen Gehirnentwicklung bei.

„Das ist umso wichtiger, als beim Menschen Störungen in der Nervenzell-Migration zu schweren neurologischen Erkrankungen und psychischen Beeinträchtigungen führen können“, erklärt Prof. Schnabel vom Institut für Genetik der TU Braunschweig. 

Wie diese Signale nun in das Zellinnere auf die Beweglichkeit der Zellen übertragen wird, ist die nächste herausfordernde Frage, der sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler stellen wollen.

Der Zebrafisch wird als Modellorganismus zur Untersuchung der Gehirnentwicklung eingesetzt. Die Embryos sind durchsichtig und erlauben lichtmikroskopische Untersuchungen am lebenden Tier.
Der Zebrafisch wird als Modellorganismus zur Untersuchung der Gehirnentwicklung eingesetzt. Die Embryos sind durchsichtig und erlauben lichtmikroskopische Untersuchungen am lebenden Tier.
Jonas Vogel/TU Braunschweig

Zur Publikation
Theisen U, Hennig C, Ring T, Schnabel R, Köster RW (2018) Neurotransmitter-mediated activity spatially controls neuronal migration in the zebrafish cerebellum. PLoS Biol 16(1): e2002226. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002226

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Rettungsstelle-Anamnese: Alkoholische Getränke - Regelmäßige Alkoholexzesse

Medizin am Abend Berlin Fazit: Vollrausch schädigt junges Hirn: Neurophysiologen warnen vor Alkoholkonsum bei Jugendlichen

Während Schüler und Studenten den Rausch der letzten Partynacht ausschlafen, kann der Alkohol in ihrem Gehirn unbemerkt langfristige Schäden anrichten. 

Jugendliche und junge Erwachsene, die sich regelmäßig in den Vollrausch trinken, zeigen Entwicklungsrückstände in verschiedenen Hirnregionen. 

In Tests, die Aufmerksamkeit oder Impulskontrolle erfordern, schneiden sie schlechter ab als ihre Altersgenossen, die wenig bis gar keinen Alkohol zu sich nehmen. 

Zu diesem Ergebnis kommt eine Übersichtsarbeit, die kürzlich in der Fachzeitschrift Frontiers in Psychology erschien. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Cannabis als Medizin  

Die Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN) legt deshalb vor allem jungen Menschen ans Herz, alkoholische Getränke nur in Maßen zu genießen.

  • In einer Befragung der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) gaben 13,5 Prozent der 12- bis 17-Jährigen an, sich im letzten Monat mindestens einmal in den Rausch getrunken zu haben. 
  • Bei den 18- bis 25-Jährigen waren es 40 Prozent der Männer und jede fünfte Frau. 

„Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen reift das Gehirn noch, vor allem in den Regionen, die die sozialen Kompetenzen steuern“, erklärt Professor Dr. med. Otto Witte, 1. Sekretär der DGKN. 

„Wer in dieser wichtigen Entwicklungsphase regelmäßig viel Alkohol trinkt, kann sein Gehirn nachhaltig schädigen.

Mithilfe der funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) haben Forscher die Gehirne von trinkenden und abstinenten Jugendlichen miteinander verglichen. In einem aktuellen Review haben Forscher mehrere dieser Studien ausgewertet. Als starker Trinker galt dabei, wer bei einem Anlass mindestens vier alkoholische Getränke innerhalb von zwei Stunden konsumierte
Mithilfe verschiedener Tests wurden außerdem Impulskontrolle, Arbeitsgedächtnis, Gedächtnis, Lernfähigkeit und der Abhängigkeitsgrad der Teilnehmer untersucht. 
Das Gesamtvolumen der Großhirnrinde und des Kleinhirns war bei den trinkenden Jugendlichen geringer:

Sie hatten weniger weiße Substanz als die Nichttrinker; ihre Hirnzellen waren also weniger stark miteinander vernetzt.

Trinkende Jugendliche reagierten öfter impulsiv und zeigten eine kürzere Aufmerksamkeitsspanne als Altersgenossen, die nur wenig Alkohol tranken.

Sie schnitten außerdem schlechter ab, wenn es darum ging, neue Vokabeln zu lernen.

Mädchen und junge Frauen, die regelmäßig tranken, taten sich schwerer beim räumlichen Denken.

In einigen Studien zeigten die Forscher den Teilnehmern Bilder von Alkohol.  

Bei den Trinkern entdeckten sie eine starke Reaktion im Belohnungssystem des Gehirns, wie man sie auch bei Alkoholabhängigen findet.

Viele Eltern haben Angst, dass Jugendliche durch Alkohol zu risikobereitem Verhalten neigen, sich verletzen und im Krankenhaus landen.

Doch während Trunkenheitssymptome wie Sprach- oder Koordinationsprobleme am nächsten Morgen verschwunden sind, bleiben die nachhaltigen Hirnschäden oft unbemerkt. 

„Regelmäßige Alkoholexzesse sind für Menschen in jedem Alter gefährlich“, betont Witte, der die Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Jena leitet.

„Mit Blick auf ihre Zukunft sollten vor allem junge Erwachsene alkoholische Getränke nur in geringen Dosen konsumieren.“

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Methadon zur Tumor- und Schmerzbehandlung  


Quelle:
Anita Cservenka and Ty Brumback: The burden of binge and heavy drinking on the brain: effects on adolescent and young adult neural structure and function, Frontiers in Psychology, 30 June 2017

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Die Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN) ist die medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaft für Ärzte und Wissenschaftler in Deutschland, die auf dem Gebiet der klinischen und experimentellen Neurophysiologie tätig sind. Anliegen der DGKN ist es, die Forschung auf diesem Gebiet zu fördern sowie eine qualitätsgesicherte Aus-, Weiter- und Fortbildung zu garantieren. Zu diesem Zweck richtet die DGKN wissenschaftliche Tagungen, Symposien und Fortbildungsveranstaltungen aus. Sie erarbeitet Richtlinien und Empfehlungen für die Anwendung von Methoden wie EEG, EMG oder Ultraschall. Darüber hinaus setzt sich die DGKN für den wissenschaftlichen Nachwuchs ein, indem sie etwa Stipendien und Preise vor allem für junge Forscher vergibt. Die Methoden der klinischen Neurophysiologie kommen Patienten bei der Diagnose und Therapie neurologischer Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer, Migräne, Epilepsie, Schlaganfall oder Multiple Sklerose zugute.

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Multisensorische Konsequenzen: Verschiedenartige Sinnesreize Vorhersagemechanismen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Vorhersage entlastet das Gehirn

Sinneswahrnehmungen kosten unser Hirn weniger Energie, wenn wir die Vorkommnisse, die wir wahrnehmen, selbst hervorrufen. 

Das zeigt eine Studie von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Forschungscampus Mittelhessen, die ihre Ergebnisse im Wissenschaftsmagazin „PLOS ONE“ veröffentlicht haben. 

Die Autorinnen und Autoren vermuten, dass es für verschiedenartige Sinnesreize Vorhersagemechanismen gibt, die im Kleinhirn lokalisiert sind. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzThema: KRANKENKASSEN  

Die Hirnaktivität lässt sich farbig darstellen, wenn man das Hirn mittels Magnetresonanz-Tomografie durchleuchtet. Die Hirnaktivität lässt sich farbig darstellen, wenn man das Hirn mittels Magnetresonanz-Tomografie durchleuchtet. (Abb.: Benjamin Straube)
 
Wer eine Handlung ausführt, erwartet bestimmte Wirkungen, die sich durch Sinnesempfindungen wahrnehmen lassen: 

Beim Anklopfen sehen wir die Bewegung der Hand, spüren den Druck gegen die Fingerknöchel und hören gleichzeitig das Klopfgeräusch. „Um erfolgreich mit der Umwelt zu interagieren, ist es unverzichtbar, die eigenen Handlungen und die durch sie hervorgerufenen Sinneseindrücke wahrzunehmen“, erläutert der Marburger Heisenberg-Professor Dr. Benjamin Straube, der Erstautor des wissenschaftlichen Aufsatzes.

Die Folgen der eigenen Handlungen sind in hohem Maße vorhersehbar; ihre Verarbeitung erfordert daher weniger Energie als die von anderen Ereignissen, die ohne unser Zutun stattfinden.

„Bisher wurden Vorhersage-Mechanismen auf neuronaler Ebene nur für einzelne Sinneseindrücke untersucht, etwa für sichtbare, hörbare oder tastbare Reize“, ergänzt Koautor Professor Dr. Tilo Kircher von der Philipps-Universität Marburg.

Da die Welt außerhalb wissenschaftlicher Laboratorien in der Regel mehrere Sinne gleichzeitig stimuliert (wenn man beispielsweise in die Hände klatscht und das Ergebnis sieht, fühlt und hört), stellt sich die Frage, ob und wie wir multisensorische Konsequenzen vorhersagen.

„In der aktuellen Studie untersuchen wir erstmals die neuronalen Prozesse, die mit der Wahrnehmung verschiedenartiger Sinneseindrücke einhergehen, die durch eigene Handlungen hervorgerufen werden“, erklärt Mitverfasserin Professorin Dr. Katja Fiehler von der Justus-Liebig-Universität Gießen.

Die beteiligten Forscherinnen und Forscher führten ausgeklügelte Experimente durch und setzten dabei Bildgebungsverfahren ein, mit denen sich nachweisen lässt, wie viel Sauerstoff die roten Blutkörperchen im Hirn enthalten – ein Maßstab für die Hirntätigkeit. 

Während ein Magnetresonanz-Tomograf Aufnahmen vom Hirn der 21 Probandinnen und Probanden anfertigte, empfingen diese hörbare oder sichtbare Reize oder eine Kombination aus beidem, nämlich Punkte auf einem Bildschirm und Töne über Kopfhörer.

Im aktiven Zustand lösten die Teilnehmerinnen und Teilnehmer die Reize selbst durch Knopfdruck aus und mussten erkennen, ob die Signale verzögert erschienen. Im passiven Zustand mussten sie erkennen, ob es sich um einzelne oder kombinierte Sinnesreize handelt, ohne dass sie diese selbst auslösten.

Die unterschiedlichen Aufgabenstellungen wirkten sich auf die Hirntätigkeit aus: 
  • Lösten die Beteiligten die Signale selbst aus, so sank die Sauerstoffkonzentration des Blutes in Hirnregionen, die Zentren zur Verarbeitung visueller und akustischer Reize umfassen. 
  • „Offenbar muss das Gehirn weniger arbeiten, wenn wir das Auftreten eines Tons oder Punkts auf dem Bildschirm vorhersagen können“, konstatiert Straube. 
  •  „Diese Vorhersage-Mechanismen sind wahrscheinlich im linken Kleinhirn lokalisiert.“

Dr. Benjamin Straube hat eine Heisenberg-Professur für Translationale Neurobildgebung an der Philipps-Universität Marburg inne; Professor Dr. Tilo Kircher leitet die Marburger Universitäts-Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie. Dr. Katja Fiehler ist Heisenberg-Professorin für Allgemeine Psychologie mit dem Schwerpunkt

„Wahrnehmung und Handlung“ an der Justus-Liebig-Universität Gießen. Neben den Arbeitsgruppen aus Marburg und Gießen sind weitere Wissenschaftler aus Halle und Toronto in Canada an der Studie beteiligt, die unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft durch ihren mittelhessischen Sonderforschungsbereich „Kardinale Mechanismen der Wahrnehmung“ (SFB 135) finanziell gefördert wurde.

Der Forschungscampus Mittelhessen ist eine gemeinsame Einrichtung der Justus-Liebig-Universität Gießen, der Philipps-Universität Marburg und der Technischen Hochschule Mittelhessen zur Stärkung der regionalen Verbundbildung insbesondere in der Forschung und der Nachwuchsförderung.

Originalveröffentlichung: Benjamin Straube & al.: Predicting the multisensory consequences of one’s own action: BOLD suppression in auditory and visual cortices,
PLOS ONE 2017, DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0169131

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Professor Dr. Benjamin Straube,
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Justus-Liebig-Universität Gießen
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Johannes Scholten Philipps-Universität Marburg
 

MRT - Kontrastmittel-Ablagerungen - besser makrozyklische Präparate

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Multiple Sklerose: Weniger Kontrastmittel-Ablagerungen im Gehirn

Charité-Wissenschaftler vergleichen lineare und makrozyklische Präparate 
 
  • Gadolinium ist ein Metall aus der Gruppe der Seltenen Erden, bei MRT-Untersuchungen sorgt es dafür, dass Organe und Gewebe besser sichtbar werden. 

Wissenschaftler an der Klinik für Radiologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des NeuroCure Clinical Research Centers sowie des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin haben gemeinsam untersucht, inwiefern die wiederholte Verabreichung gadoliniumhaltiger MRT-Kontrastmittel zu einer Ablagerung des Metalls im Gehirn von Patienten mit Multipler Sklerose führt. Wie die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Multiple Sclerosis Journal* berichten, bergen sogenannte makrozyklische Präparate weniger Risiken einer Ablagerung.

  • Aus wissenschaftlichen Studien der vergangenen Jahre wissen wir, dass sich gadoliniumhaltige Kontrastmittel, die regelmäßig bei MRT-Untersuchungen eingesetzt werden, dauerhaft in bestimmten Regionen des Gehirns ablagern können. 
Bislang gibt es keine Hinweise darauf, dass dadurch gesundheitliche Beeinträchtigungen verursacht werden. 
Dennoch haben die Erkenntnisse über Gadolinium-Ablagerungen in den Kerngebieten des Groß- und Kleinhirns zu Verunsicherungen bei Patienten und Ärzten geführt.

Hiervon sind besonders Patienten mit Multipler Sklerose (MS) betroffen.

Die Erkrankung manifestiert sich häufig bereits im jungen Erwachsenenalter.

Bei vielen Patienten werden im Laufe des Lebens eine relativ hohe Anzahl kontrastmittelgestützter MRT-Untersuchungen durchgeführt. Trotz der besonderen Relevanz von Gadolinium-Ablagerungen für MS-Patienten gab es bislang kaum Studien zu diesem Thema.

Ein Forscherteam um Privatdozent Dr. Michael Scheel und Prof. Dr. Friedemann Paul am Exzellenzcluster NeuroCure der Charité – Universitätsmedizin Berlin hat nun den Einsatz von zwei unterschiedlichen Arten häufig genutzter MRT-Kontrastmittel untersucht.  

Übereinstimmend zu Ergebnissen vorangegangener Untersuchungen konnte nun auch für MS-Patienten gezeigt werden, dass die wiederholte Anwendung eines bestimmten, linearen Kontrastmittel-Typs zur Ablagerung in einem Kerngebiet des Kleinhirns führt. 

  • „Bei Patienten, die einen anderen MRT-Kontrastmitteltyp, sogenannte makrozyklische Kontrastmittel, erhalten haben, konnten wir keine Hinweise für eine Ablagerung im Gehirn feststellen“, erklärt Privatdozent Dr. Scheel. 
  • „In Anbetracht der aktuellen Datenlage haben Kontrastmittel eines bestimmten Typs mit einer linearen Molekülstruktur ein deutlich höheres Ablagerungsrisiko. 

Kontrastmittel mit einer ringförmigen, makrozyklischen Struktur scheinen diesen Effekt nicht oder deutlich weniger zu zeigen“, so die Wissenschaftler.

Sie empfehlen für die Zukunft, dass Neurologen und Radiologen, die MS-Patienten betreuen, die aktuellen Studienergebnisse im Zuge von kontrastmittelgestützten MRT-Untersuchungen berücksichtigen. An der Charité kommen bereits seit mehreren Jahren ausschließlich makrozyklische Präparate zur Anwendung.

*Ludwig Schlemm, Claudia Chien, Judith Bellmann-Strobl, Jan Dörr, Jens Wuerfel, Alexander U Brandt, Friedemann Paul and Michael Scheel. Gadopentetate but not gadobutrol accumulates in the dentate nucleus of multiple sclerosis patients. Mult Scler September 27, 2016. doi: 10.1177/1352458516670738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27679460

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360° TOP-Thema: Rettungsstelle: Neurologische Erkrankung mit schwerwiegenderen Symptome SYNE1-Ataxie

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Seltene neurologische Erkrankung zeigt ihr wahres Gesicht

Tübinger Wissenschaftler zeigen: Es gibt wesentlich mehr Betroffene, schwerwiegendere Symptome und mehr genetische Veränderungen 

Stoffwechselaktivität des Gehirns (links: PET) und Struktur des  Gehirns (rechts: MRT) sowie die Überlagerung  beider Bilder (Mitte) bei einem Patienten mit SYNE1-Erkrankung.
Stoffwechselaktivität des Gehirns (links: PET) und Struktur des Gehirns (rechts: MRT) sowie die Überlagerung beider Bilder (Mitte) bei einem Patienten mit SYNE1-Erkrankung.
Abbildung: © Dr. Mona Mustafa, Klinik für Nuklearmedizin, LMU München
Stoffwechselaktivität des Gehirns (links: PET, Positronen-Emissions-Tomographie) und Struktur des Gehirns (rechts: MRT, Magnetresonanztomographie) sowie die Überlagerung beider Bilder (Mitte) bei einem Patienten mit SYNE1-Erkrankung. Im Kleinhirn sind bereits viele Nervenzellen abgestorben (rechte Abbildung; weißer Pfeil). Die Stoffwechselaktivität ist nicht nur im Kleinhirn stark reduziert (weiße Pfeile), sondern auch im Hirnstamm (rote Pfeile, Hirnstamm leuchtet nicht mehr gelb). Das zeigt, dass die SYNE1-Ataxie viele verschiedene Gehirnbereiche betrifft.
 
Fast wie betrunken, nur ohne Kopfschmerzen“ – eine im Osten Kanadas entdeckte Bewegungsstörung gilt bislang als nicht sonderlich schwerwiegend, äußerst selten und wahrscheinlich sogar auf diesen Landstrich beschränkt. Dr. Matthis Synofzik vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) der Universität Tübingen und des Universitätsklinikums Tübingen und vom Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Tübingen und seine Kollegen haben jetzt gezeigt, dass dies eine Fehleinschätzung ist. Die Krankheit ist kein kanadisches Phänomen, sondern kommt weltweit vor, auch in Deutschland.

  • Sie ist häufiger als bislang angenommen und kann mit vielen verschiedenen Symptomen verbunden sein, von einer verkrümmten Wirbelsäule über Lähmungen und fortschreitendem Muskelschwund bis zur geistigen Behinderung.

Koordinationsstörungen, sogenannte Ataxien, bringen das Leben ins Wanken. 

Allerdings erkranken von hunderttausend Personen nicht mehr als zwanzig. Vor fast zehn Jahren wurde in Quebec eine neue Ataxie entdeckt, bei der ein riesengroßes Eiweiß seinen Dienst versagt. Dieser Protein-Koloss sitzt in der Hülle des Zellkerns und verankert dort einen Teil des Zellskeletts. Seine exakte Funktion ist allerdings noch unklar. Der Koloss und sein dazugehöriges Gen heißen SYNE1. Wegen dieser enormen Größe, bietet das Gen reichlich Platz für genetische Veränderungen, allerdings rufen nur solche Mutationen die Ataxie hervor, die das Protein derart verkleinern, dass keine brauchbare Version mehr entsteht.

  • Schwanken, verwaschenes Sprechen und Doppelsehen gelten bisher als die typischen Symptome dieser SYNE1-Ataxie. 

Die meisten kanadischen Patienten brauchen nicht einmal einen Rollator, sondern kommen mit einem Gehstock zurecht.

Die Krankheit gilt auch als Leiden, das nicht schnell voranschreitet und die Lebenserwartung nicht verkürzt.

„Wir wollten wissen, ob das die ganze Wahrheit ist oder ob noch mehr hinter dieser Erkrankung steckt“, sagt Matthis Synofzik. „Deutlich mehr Betroffene, schwerwiegendere Symptome und wesentlich mehr Mutationen“. Synofzik leitet seit zwei Jahren die Forschungsgruppe Systemneurodegeneration am HIH.

Der Neurologe hat mit sieben europäischen Zentren zusammengearbeitet und zunächst 434 Patienten aus 36 Ländern untersucht. In einer zweiten Studie haben er und seine Kollegen nochmals 116 weitere Patienten untersucht, um die Ergebnisse zu bestätigen. Bei seltenen Erkrankungen kommt man nur durch derart enge internationale Kooperationen zu neuen Erkenntnissen.
  • Alle Kranken leiden unter einer unklaren, rezessiv vererbten Bewegungsstörung. In der Welt der Genetik bedeutet dies, dass die Eltern äußerlich gesund sind, weil sie neben einer defekten Kopie des Gens noch eine gesunde Kopie haben. Ein Teil ihrer Kinder hat allerdings nur die beiden defekten Kopien geerbt und ist deshalb krank.

Der Tübinger Neurologe und seine Kollegen konnten zeigen, dass rund fünf bis sechs Prozent der Patienten mit unklarer rezessiver Ataxie Mutationen im SYNE1-Gen haben, die das Protein ruinieren. Aber nur einer von fünf Patienten mit einer solchen Mutation hat die milden, aus Kanada bekannten Symptome. Vier von fünf Patienten haben sehr viel mehr und vor allem sehr viel schwerere Krankheitszeichen. „Das Spektrum reicht von Veränderungen an der Wirbelsäule, über Missbildungen an den Füßen, Muskelschwund, Lähmungen bis hin zu Störungen bei der Atmung und geistiger Behinderung. Wir haben es bei der SYNE1-Ataxie also nicht mit einer milden Bewegungsstörung zu tun, die vom Kleinhirn ausgeht, sondern mit einer komplexen Erkrankung, bei der offensichtlich auch das Skelett und die motorischen Nervenzellen im Rückenmark betroffen sind“, erklärt Synofzik. 

  • Gerade die Beteiligung der motorischen Nervenzellen scheint ein häufiges Symptom bei der SYNE1-Ataxie zu sein. Dadurch hat die Erkrankung eine gewisse Ähnlichkeiten mit der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Bei dieser neurologischen Erkrankung versagt die Muskulatur, so dass die Betroffenen in ihrem Körper regelrecht eingemauert werden.

Die Forscher räumen auch mit der Einschätzung auf, dass die Lebenserwartung der Kranken nicht reduziert ist. 

Drei der insgesamt 30, in beiden Studien identifizierten Patienten hatten Schwierigkeiten mit der Atmung. Einer dieser Patienten starb mit 36 Jahren an den Komplikationen. „Die Krankheit wird neu bewertet werden müssen“, sagt Synofzik.“Wir stehen erst am Anfang, wissen aber jetzt, dass die ursprünglich beschriebene Symptomatik nur auf einen Teil der Patienten zutrifft. Die SYNE1-Ataxie ist häufiger, komplexer und schwerwiegender als bisher angenommen“.

Synofzik und seine Kollegen haben bei der Sequenzierung der defekten Genkopien insgesamt 46 neue Mutationen gefunden. Die Wissenschaftler plädieren deshalb dafür, bei einem Verdacht auf diese Erkrankung immer das gesamte riesengroße Gen durchzumustern, auch wenn das mühsam ist. „Es gibt offensichtlich viele verschiedene Mutationen, die das Gen außer Gefecht setzen“, sagt der Neurologe „Wir können den einzelnen Symptome keine bestimmten Mutationen zuordnen und werden das vielleicht auch nie können. Aber wir haben jetzt einen Eindruck von der genetischen Komplexität der Erkrankung“. Die Wissenschaftler konnten auch zeigen, dass die Kranken kein SYNE1-Protein mehr in ihren Muskeln haben. Sie arbeiten jetzt daran, daraus einen diagnostischen Test für die klinische Routine zu machen.

Originalpublikationen:
Matthis Synofzik et al.
SYNE1 ataxia is a common recessive ataxia with major non-cerebellar features: a large scale multi-centre study
Brain, DOI:10.1093/brain/aww079

Inès Mademan et al.
Multisystemic SYNE1 ataxia: confirming the high frequency and extending the mutational phenotypic spectrum
Brain: DOI:10.1093/brain/aww115

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Antje Karbe Eberhard Karls Universität Tübingen


Degenerative Hirnerkrankungen : Purkinje - Zellen + synaptischen Proteinen

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Mechanismus bei degenerativen Hirnerkrankungen entdeckt

Wenn ein bestimmtes Protein im Kleinhirn fehlt, führt dies dort zur Degeneration der wichtigsten Zellen und zu unheilbaren Hirnerkrankungen. Zellbiologen der Universität Bern haben nun einen Mechanismus entdeckt, der neue Wege zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten im Kleinhirn eröffnet. 

Links: Eine gesunde Purkinje-Zelle mit weitverästelten Zellfortsätzen. Rechts: Eine von Ataxie betroffene Purkinje-Zelle mit den degenerierten und reduzierten Zellfortsätzen.
Links: Eine gesunde Purkinje-Zelle mit weitverästelten Zellfortsätzen. Rechts: Eine von Ataxie betroffene Purkinje-Zelle mit den degenerierten und reduzierten Zellfortsätzen.  Institut für Zellbiologie, Universität Bern 
  • Wenn Nervenzellen im Kleinhirn beschädigt sind - etwa nach einem Unfall oder Schlaganfall - fällt unsere Muskelkoordination aus. Es kommt zu Gleichgewichts-, Sprach- und Gehstörungen. Dies kann vorübergehend sein oder auch unheilbar und langsam fortschreiten. 
Eine solche fortschreitende neurodegenerative Erkrankung ist die sogenannte spinozerebelläre Ataxie.

Sie führt zu Bewegungsstörungen und nach weiteren Symptomen schliesslich zum Tod. Die Krankheit kann spontan entstehen oder von den Eltern vererbt werden und tritt mit einer Häufigkeit von einem Erkrankten pro 100'000 Menschen auf. Die Ursachen sind weitgehend unbekannt und können zu diversen Ausprägungen der Ataxie führen.
Bei allen Ataxien gehen aber jeweils die wichtigsten und grössten Nervenzellen des Kleinhirns zugrunde: 
die sogenannten Purkinje-Zellen. Nun hat ein Team um Prof. Smita Saxena vom Institut für Zellbiologie der Universität Bern einen zellulären Mechanismus entdeckt, der zur Degeneration dieser Purkinje-Zellen beiträgt und damit einen vielversprechenden Ansatz zur Entwicklung einer Therapie bietet. Die Studie wurde im Fachjournal «Neuron» publiziert.

Verbindung wieder hergestellt

Die Forschenden untersuchten im Mausmodell die Mechanismen, die zur unheilbaren spinozerebellären Ataxie Typ 1 (SCA1) führen. Dafür analysierten sie die Veränderungen in Purkinje-Zellen während des Auftretens der Ataxie.

Es stellte sich heraus, dass die Verknüpfungen zwischen den Zellen, die Synapsen, nicht richtig funktionierten: 
  • Das Protein Homer-3, das bei der Verbindung der Purkinje-Zellen eine zentrale Funktion einnimmt, war vermindert vorhanden. 
Die Forschenden entdeckten auch den Grund dafür: ein wichtiger Signalweg, der für die Regulierung von sogenannt synaptischen Proteinen wie Homer-3 verantwortlich ist, war gestört.

Nachdem nun feststand, dass das Protein Homer-3 schon früh im Krankheitsverlauf vermindert hergestellt wird, wollten Smita Saxena und die Erstautorin Céline Ruegsegger vom Institut für Zellbiologie als Nächstes die kausalen Folgen auf die Krankheitsentwicklung erforschen.

 Mit Hilfe einer Gentherapie erhöhten sie den Gehalt von Homer-3 in Purkinje-Zellen, wodurch die Symptome abgeschwächt und der Krankheitsverlauf verzögert wurden: es kam zu wieder funktionierenden Purkinje-Zellen, womit sich die Ataxie langsamer entwickelte und sich die Bewegungskoordination sowie das Gleichgewicht verbesserten.

Diese Erkenntnis könnte laut Smita Saxena auch für andere neurodegenerative Krankheiten wie Autismus oder geistige Behinderungen von Bedeutung sein, da diese ebenfalls mit Störungen dieses spezifischen Signalwegs im Zusammenhang stehen. 

«Dies ist ein wichtiger Schritt im Verständnis der Prozesse, welche in neurodegenerativen Krankheiten ablaufen, und liefert einen neuen Ansatz zur Entwicklung von potenziellen Therapien», sagt Saxena.

Angaben zur Publikation:
Céline Ruegsegger, David M. Stucki, Silvio Steiner, Nico Angliker, Julika Radecke, Eva Keller, Benoît Zuber, Markus A. Rüegg and Smita Saxena: Impaired mTORC1-dependent expression of Homer-3 influences SCA1 pathophysiology. Neuron, 2016 (in press)

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360° TOP-Thema: Arteriosklerotische Engstellen in den beiden kleineren Hirnarterien

Medizin am Abend Fazit:  

Schlaganfall durch Verschluss der Wirbelsäulenarterien: Stent oder Medikation?

Arteriosklerotische Engstellen in den beiden kleineren Hirnarterien rechts und links der Wirbelsäule sind bisweilen Auslöser von Schlaganfällen in hinteren Gehirnregionen. Solche Vertebralisstenosen können zwar von Neuroradiologen durch das Setzen von Stents behandelt und die Arterien damit für den Blutfluss ins Gehirn offengehalten werden. Allerdings musste jüngst eine niederländische Studie vorzeitig abgebrochen werden, weil sich bald zeigte, dass diese interventionelle Therapie keine Vorteile gegenüber einer optimalen konservativen Therapie mit Medikamenten besitzt. Die Arbeit sorgt für Diskussionsstoff: 

Bei näherer Betrachtung zeigen sich aber deutliche Mängel im Studiendesign. 
 
Zahlreiche Fragen bleiben offen, die in weiteren Studien geklärt werden müssen, erklären die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG), die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR).

Trotz des negativen Ausgangs ist diese Form der endovaskulären Therapie nicht abgeschrieben. Experten diskutieren, warum sie eine Behandlungsoption bleibt.

Das Blut gelangt nicht allein über die beiden großkalibrigen Halsschlagadern ins Gehirn. Zwei kleinere Arterien (A. vertebralis), die beiderseits der Wirbelsäule verlaufen, versorgen wichtige hintere Abschnitte des Gehirns wie das Kleinhirn, den Hirnstamm, das Zwischenhirn und das zentrale Sehzentrum. 

Ist eine Arteria vertebralis verengt oder blockiert, kann dies einen Schlaganfall auslösen. Seit einigen Jahren ist es möglich, diese Engstellen durch einen Stent zu beseitigen, der entweder von der Leiste aus oder über eine Arterie des Arms bis in die Wirbelarterie vorgeschoben wird.

Die verbesserte Durchblutung und die Abdeckung der Arteriosklerose durch den Stent sollen die Patienten vor einem erneuten Schlaganfall schützen.

Deutlich höheres Risiko durch Stents im Vergleich zur medikamentösen Therapie:

Diese Behandlung ist für die Betroffenen nicht ohne Risiken, wie die jetzt in der Fachzeitschrift Lancet Neurology veröffentlichte Studie Vertebral Artery Stenting Trial (VAST) zeigt:

Bei drei der insgesamt etwa 50 mit einem Stent versorgten Patienten kam es innerhalb von 30 Tagen zu einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder einer tödlichen Gefäßerkrankung (Komplikationsrate: 5 Prozent). Bei zwei dieser drei Patienten handelte es sich allerdings um intrakranielle Stenosen, also Gefäßverengung in unmittelbarer Nähe des Gehirns, bei denen bereits aus anderen Studien ein erhöhtes Behandlungsrisiko bekannt ist.

In der Vergleichsgruppe gab es lediglich ein einziges Ereignis (1 Prozent). Die Vergleichsgruppe erhielt keine Gefäßstütze, aber eine optimale medikamentöse Therapie.

Das niederländische Forscherteam hatte Patienten mit einem leichten Schlaganfall oder der Vorstufe TIA (Transitorische ischämische Attacke) untersucht. Die Beschwerden gingen bei allen Patienten auf eine Verengung in einer Wirbelarterie zurück.

„Ein gewisses Risiko durch die Katheterbehandlung war bekannt“, sagt Professor Dr. med. Joachim Röther, Chefarzt der Neurologischen Abteilung der Asklepios Klinik Altona in Hamburg und Pressesprecher der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG): „Dieses Risiko sollte jedoch durch einen späteren Schutz vor weiteren Schlaganfällen wieder wettgemacht werden.“ Doch hierfür liefert die Studie keine Anzeichen. In den ersten drei Jahren nach der Stent-Behandlung erlitten sieben Patienten (12 Prozent) erneut einen Schlaganfall. In der Kontrollgruppe waren es nur vier Patienten (7 Prozent).

Studienlage zur Schlaganfalltherapie mit Stents:

Zweifel an dem Nutzen der Stent-Behandlung kamen bereits vor vier Jahren auf, als es in einer US-Amerikanischen Studie (SAMMPRIS) nach dem Stenting von intrakraniellen Stenosen zu vermehrten Schlaganfällen kam und eine Vorbeugung künftiger Schlaganfälle nicht erkennbar war.

„In SAMMPRIS war die Behandlung nicht auf die Beseitigung von Stenosen in der Arteria vertebralis beschränkt.

Die meisten Stents wurden in intrakraniellen Ästen der Halsschlagader platziert“, erläutert Professor Hans-Christoph Diener, Direktor der Klinik für Neurologie am Uniklinikum Essen und Pressesprecher der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Außerdem sei ein Stent verwendet worden, der aus heutiger Sicht veraltet ist.

Die aktuelle Studie VAST konnte wegen eines anderen Studiendesigns und der Anwendung moderner Stents durchgeführt werden. Als es dann aber zu einem Todesfall nach einer Stent-Behandlung kam, musste sie doch vorzeitig abgebrochen werden.

Die Reaktion der niederländischen Kollegen sei verständlich, so Professor Diener. Das vorzeitige Ende der Studie habe jedoch dazu geführt, dass die Frage nach einem Nutzen der Therapie nicht abschließend geklärt werden konnte.

Die Indikation für einen Stent liegt danach nur noch bei Patienten mit distalen hochgradigen Stenosen der Arteria vertebralis vor, bei denen trotz optimaler medikamentöser Therapie TIAs auftreten, weil der Blutfluss zum Gehirn eingeschränkt ist, so Professor Diener.

Dies ist der Fall, wenn von Geburt an die zweite Arteria vertebralis nicht richtig angelegt oder bereits verschlossen ist.

TIAs treten bei einer hochgradigen Einengung der verbliebenen Arterie und Blutdruckabfall auf.

Zahlreiche mögliche Gründe für das schlechte Ergebnis – weitere Studien notwendig:

Die Gründe für diese ungünstigen Ergebnisse vermutet Professor Dr. med. Christoph Groden, Leiter der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikums Mannheim, in der Auswahl der Patienten:

„Eine Katheterbehandlung ist nur bei Patienten mit einem hohen Schlaganfallrisiko sinnvoll, bei hochgradigen Stenosen und insbesondere wenn die andere Arteria vertebralis auch betroffen ist“, erläutert der Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR).

„Eine Behandlung sollte dann erwogen werde, wenn der Stenosegrad über 70 Prozent liegt, ähnlich wie bei Stenosen der vorderen Halsschlagader. 

In der Studie war aber nur eine 50-prozentige Stenose gefordert. Außerdem sollte man zwischen einer Stenose im Anfangsabschnitt der Wirbelarterie außerhalb des Gehirns und einer intrakraniellen Stenose – die direkt am Gehirn liegt – unterscheiden.

Diese intrakraniellen Stenosen haben beim Stenting ein erhöhtes Komplikationsrisiko. Solche Stenosen wurden aber in die Studie auch mit eingeschlossen und waren für zwei der drei Komplikationen verantwortlich. Die Hälfte der Patienten hatte nur eine TIA, aber keinen Schlaganfall erlitten. Ein Nachteil war aus Sicht von Professor Groden auch die lange Wartezeit.

Nur 28 Prozent der Patienten wurden innerhalb von 14 Tagen nach einem zerebrovaskulären Ereignis mit Stents behandelt.

Alle drei Experten hoffen auf weitere Studien, in denen moderne Stents eingesetzt werden. Im Bereich dieser endovaskulären Therapien habe es in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gegeben, wie in jüngerer Zeit das Beispiel der Thrombektomie verdeutlicht hat. Daher müssen einige neuere Methoden einer gründlichen Neubewertung unterzogen werden.

Literatur:
A. Compter, H. B. van der Worp, W. J. Schonewille, J. A. Vos, J. Boiten, P. J. Nederkoorn, M. Uyttenboogaart, R. T. Lo, A. Algra, L. J. Kappelle; VAST investigators. Lancet Neurology 2015; 14(6): 606-14. doi 10.1016/S1474-4422(15)00017-4. Abstract

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Prof. Dr. med. Joachim Röther
Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG)
Chefarzt Neurologische Abteilung, Asklepios Klinik Altona, Paul-Ehrlich-Straße 1, 22763 Hamburg
Tel.: +49 (0)40-181881-1401, E-Mail: j.roether@asklepios.com

Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener
Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN)
Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen
Tel.: +49 (0)201-7232460, E-Mail: h.diener@uni-essen.de

Prof. Dr. med. Christoph Groden
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR)
Direktor der Abteilung für Neuroradiologie Universitätsklinikum Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim
Tel.: +49 (0)621 383-2443, E-Mail: christoph.groden@umm.de

Medizin Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften


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