Neue Gefäßkapillaren: Die Endothelzellen - die Blutgefäße des weiblichen Zyklus, der Wundheilung und Tumorwachstum

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Ruhig Blut: Was Blutgefäße in Schach hält

Blutgefäße sind in ihrem Inneren von einer hauchdünnen Zellschicht ausgekleidet: 

• Das Endothel stellt eine entscheidende Barriere zwischen Blut und umliegenden Gewebe dar. 

• Der einlagige Zellverband fördert den Austausch von Sauerstoff und Nährstoffen, verhindert aber gleichzeitig den unkontrollierten Austritt von Blutbestandteilen. 

• Nur bei erhöhtem Stoffwechselbedarf des Gewebes, etwa bei Wachstum, Wundheilung oder auch wenn ein Tumor entsteht, geben Endothelzellen diesen stabilen Zellverband auf, um sich zu teilen und neue Blutgefäße zu bilden. 

Die Signale, die dieses Aktivwerden auslösen, sind gut untersucht. 

Gebremstes Blutgefäßwachstum durch S-2-Hydroxyglutarat Michael Potente BIH

Wenig dagegen wusste man bisher, wie Endothelzellen ihren stabilen Ruhezustand aufrechterhalten. Genau dies haben nun Wissenschaftler am Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité zusammen mit einem internationalen Forscherteam herausgefunden und in der Zeitschrift Nature Cell Biology veröffentlicht.

Michael Potente ist Kardiologe und Blutgefäßforscher. 

Erst vor wenigen Monaten kam er vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung an das BIH, wo er nun in seine neuen Labore im gerade eröffneten Käthe-Beutler-Haus in Berlin-Buch einzieht. Dort forscht er am BIH & MDC Center for Vascular Biomedicine. „Auch in diesen bewegten Zeiten haben wir mit Nachdruck an unserem großen Projekt gearbeitet, Blutgefäße besser zu verstehen“, erklärt der Professor für Vaskuläre Biomedizin. 

„Denn Blutgefäße gibt es überall im Körper, und so spielen sie auch bei vielen Krankheiten eine tragende Rolle.“

Ruhesignale gesucht

Normalerweise befinden sich Blutgefäße im erwachsenen Körper in einem stabilen Ruhezustand. 

• Neue Gefäßkapillaren sprießen nur selten aus, etwa im Rahmen des weiblichen Zyklus, der Wundheilung oder aber bei krankhaften Prozessen wie dem Tumorwachstum. 

Die Signale, die die Endothelzellen dann anregen, sich zu teilen, sind zum Großteil bekannt. „Wir wollten jetzt verstehen, was Endothelzellen umgekehrt im Ruhezustand hält – ein Zustand, der auch als Quieszenz bezeichnet wird“, sagt Michael Potente.

Die Wissenschaftler*innen aus seinem Team wussten schon ziemlich genau, wo sie suchen mussten: „Es gibt Faktoren, die die Zelle daran hindern, sich zu vermehren. Ein solcher Faktor ist FOXO1, der das Ablesen von Erbinformation in Zellen steuert: Wenn wir FOXO1 in Endothelzellen ausschalten, führt das zu übermäßigem Gefäßwachstum. 

Umgekehrt können wir durch gezielte Anschaltung dieses Faktors Blutgefäßbildung stoppen. 

Wir wollten nun herausfinden, wie genau FOXO1 das macht“, erklärt Jorge Andrade, einer der drei Erstautoren der Veröffentlichung.

S-2-Hydroxyglutarat als „Endothel-Beruhiger“?

Dazu überführten die Wissenschaftler*innen eine dauerhaft aktive Form von FOXO1 in Endothelzellen. Das führte dazu, dass Endothelzellen aufhörten, sich zu teilen und in einem Zustand der Inaktivität verharrten. Um herauszufinden wie FOXO1 das schafft, untersuchten die Forscher*innen den Stoffwechsel (Metabolismus) der Zellen. Hierzu isolierten sie sämtliche Stoffwechselprodukte aus den Zellen, die auch als Metabolite bezeichnet werden. „Dabei haben wir gesehen, das vor allem die Konzentration von 2-Hydoxyglutarat durch FOXO1 anstieg, einem Metaboliten, der in der Krebsmedizin bereits große Bekanntheit erlangt hat“, berichtet Ana Costa, ebenfalls Erstautorin des Papiers. Die Forscher*innen fanden allerdings heraus, dass es sich um eine besondere Form des 2-Hydroxyglutarat handelt: das S-2-Hydroxyglutarat. „Diese Variante unterscheidet sich in Struktur und Funktion von dem in manchen Krebszellen gebildeten Metaboliten“, so Costa.

Um die Rolle von S-2-Hydroxyglutarat als möglichem „Endothel-Beruhiger“ zu bestätigen, führten die Wissenschaftler*innen weitere Experimente in Endothelzellen durch: Sie gaben die Substanz in verschiedenen Konzentrationen und für verschiedene Zeiten zu normalen Endothelzellen. „Dabei haben wir beobachtet, dass allein S-2-Hydroxyglutarat in der Lage ist, Endothelzellen in der Quieszenz zu halten“, erläutert Chenyue Shi, die dritte Erstautorin der Arbeit. 

Weitere Untersuchungen zeigten, dass das S-2-Hydroxyglutarat seine Wirkung entfaltet, indem es das Ablesen wachstumssteuernder Gene kontrolliert. 

Auch in Mausmodellen verhinderte das Stoffwechselprodukt das Auswachsen neuer Gefäße, hatte aber auf bereits vorhandene Blutgefäße keine negativen Auswirkungen. 

Entfernten die Wissenschaftler*innen 2-Hydroxyglutarat wieder, erlangten Endothelzellen ihre Fähigkeit, neue Blutgefäße zu bilden, wieder zurück.

Gezielte Beeinflussung von Blutgefäßen

„Gerade vor dem Hintergrund, dass ein „Zuviel“ oder ein „Zuwenig“ von neuen Blutgefäßen bei vielen Krankheiten eine Rolle spielt, ist es für uns enorm wichtig, die grundlegenden Mechanismen dahinter besser zu verstehen“, fasst Michael Potente die Ergebnisse zusammen. 

„Unser langfristiges Ziel ist es, das Wachstum und die Funktion von Blutgefäßen gezielt und möglichst ohne Nebenwirkungen therapeutisch beeinflussen zu können. Diesem Ziel sind wir mit der vorliegenden Arbeit ein Stück nähergekommen.“

Jorge Andrade, Chenyue Shi, Ana S. H. Costa,……,Michael Potente: „Control of endothelial quiescence by FOXO-regulated metabolites“ Nature Cell Biology 2021 DOI 10.1038/s41556-021-00637-6

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Über das Berlin Institute of Health (BIH)
Die Mission des Berlin Institute of Health (BIH) ist die medizinische Translation: Erkenntnisse aus der biomedizinischen Forschung werden in neue Ansätze zur personalisierten Vorhersage, Prävention, Diagnostik und Therapie übertragen, umgekehrt führen Beobachtungen im klinischen Alltag zu neuen Forschungsideen. Ziel ist es, einen relevanten medizinischen Nutzen für Patient*innen und Bürger*innen zu erreichen. Dazu etabliert das BIH als Translationsforschungsbereich in der Charité ein umfassendes translationales Ökosystem, setzt auf ein organübergreifendes Verständnis von Gesundheit und Krankheit und fördert einen translationalen Kulturwandel in der biomedizinischen Forschung. Das BIH wurde 2013 gegründet und wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und zu zehn Prozent vom Land Berlin gefördert. Die Gründungsinstitutionen Charité – Universitätsmedizin Berlin und Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) waren bis 2020 eigenständige Gliedkörperschaften im BIH. Seit 2021 ist das BIH als so genannte dritte Säule in die Charité integriert, das MDC ist Privilegierter Partner des BIH.

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Originalpublikation:

Jorge Andrade, Chenyue Shi, Ana S. H. Costa,……,Michael Potente: „Control of endothelial quiescence by FOXO-regulated metabolites“ Nature Cell Biology 2021 DOI 10.1038/s41556-021-00637-6

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Nährstofftransport in Blutgefäßen: Vaskulären Netzwerk

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Sich dehnen für die grauen Zellen

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation zeigen wie der Nährstofftransport in Blutgefäßen gesteuert werden kann 
 
Das Zellgewebe von Tieren und Pflanzen wird von einem komplexen vaskulären Netzwerk, den Blutgefäßen durchzogen.

Dieses versorgt die Zellen in dem Gewebe mit Nährstoffen.

• Tiere können einzelne Kapillaren durch Muskeln weiten, um die Nährstoffversorgung in dem vaskulären Netzwerk anders zu verteilen. 

Wie müssen die Kapillaren geweitet werden, um mehr Nährstoffe in einen bestimmten Bereich des Zellgewebes zu transportieren?

Hängt die Änderung der Nährstoffverfügbarkeit für eine Zelle stark von der Position der Zelle im Gewebe ab?

Haben vaskuläre Netzwerke einen speziellen Aufbau, der ihnen erlaubt, die Nährstoffzufuhr präzise zu steuern, wenn nur bestimmte Bereiche des Zellgewebes mehr Nährstoffe benötigen?

Diesen Fragen gingen Felix Meigel und Karen Alim von der Arbeitsgruppe "Biologische Physik und Morphogenese" am Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation (MPIDS) nach.
In einer neuen Arbeit, gerade im Magazin Physical Review Letters veröffentlicht, haben die beiden Grundlagenforscher beschrieben, wie viele Nährstoffe in der Mikrovaskulatur entlang einzelner Kapillaren an das Gewebe abgegeben werden. Ihr Ergebnis: der Aufbau und die Struktur eines Netzwerkes sind zweitrangig, wenn der Transport der Nährstoffe entlang der Kapillaren durch den Blutfluss dominiert wird.

Netzwerke zeigen komplexe Dynamiken

Blut transportiert Sauerstoff, Hormone und Nährstoffe durch vaskuläre Systeme zu den Zellen in einem Gewebe.

Die stärkste Nährstoffabgabe erfolgt dabei in Kapillaren, die ein kompliziertes Netzwerk bilden. 

• Falls eine Zelle einen höheren Nährstoffbedarf hat, sendet die Zelle Signalstoffe aus, die kleine Muskeln an den Kapillaren weiten oder verengen. 

So kann der Blutfluss und somit auch die Versorgung mit Nährstoffen lokal verändert werden. In Netzwerken jedoch können kleine lokale Änderungen sehr große Auswirkungen hervorrufen. Um genau vorherzusagen, wie sich der Blutfluss nach einer Kapillarerweiterung ändert, ist es notwendig, die Selbstorganisation der gesamten Netzwerktopologie zu kennen. Dabei tauchen Fragen auf wie: Ist die Kapillarerweiterung ein Problem für Zellen in einem Gewebe? Wie kann garantiert werden, dass zuverlässig mehr Nährstoffe zu den Zellen gelangen, die mehr Nährstoffe benötigen?

Mit einer Kombination aus theoretischen Modellen und Computersimulationen an experimentell vermessenen Adernetzwerken untersuchten Felix Meigel und Karen Alim, wie sich die Nährstoffversorgung ändert, wenn eine einzelne Kapillare geweitet wird. Dabei fanden die Forscher heraus, dass nicht nur der Transport zu einer Ader entscheidend ist, sondern auch inwieweit die Kapillare die Nährstoffe aufnehmen kann.

• Verändert sich die Blutflussgeschwindigkeit oder der Durchmesser einer Kapillare, ändert sich auch die Menge der Nährstoffe, die in der Kapillare absorbiert und an das umliegende Gewebe abgegeben wird. 

Dabei gibt es drei Absorptionsmöglichkeiten, zum Beispiel, je nachdem wie schnell das Blut fließt:

• Entweder absorbiert die Kapillare fast alle durchströmenden Nährstoffe oder es dominiert der Transport per Blutfluss durch die Kapillare oder es findet nur ein langsamer, diffuser Transport in der Kapillare statt.

Robuste Verstärkung

In mehr als 99% der Kapillaren dominiert in der Mikrovaskulatur der Transport mit dem Blutfluss, der sogenannte advektive Transport. 

Für diese Kapillaren puffert die Absorptionsdynamik die Änderungen der Transportdynamik durch das Weiten der Kapillare ab. Die Nährstoffversorgung wird somit robust verstärkt, unabhängig von der genauen Positionierung der Kapillare im komplexen vaskulären Netzwerk. Darüber hinaus gilt als Daumenregel, dass die Kapillaren, die auf die geweitete Kapillare folgen, ebenfalls eine höhere Nährstoffversorgung erhalten.

„In meiner Arbeitsgruppe arbeiten wir an der Frage, wie sich biologische Transportnetzwerke an veränderte Umwelteinflüsse anpassen.

Die Mikrovaskulatur ist ein Paradebeispiel für ein sich anpassendes Transportnetzwerk.

Wir wollen verstehen, wie Transport und Versorgung von Gewebe in einem Netzwerk zusammenhängen, das sich selbst verändern kann.“, sagt Forschungsgruppenleiterin Karen Alim.

„Wenn wir neuronale Aktivitäten diagnostisch vermessen, nutzen wir dafür die sogenannte (funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI). Dabei messen wir aber nicht die neuronale Aktivität selbst, sondern eine Veränderung des Blutflusses. Aber wie man die tatsächliche neuronale Aktivität mit einer beobachteten Veränderung der Durchblutung in Verbindung bringt, ist eine offene Frage. Mit unserem Formalismus geben wir eine Handreichung dafür, wie aus dem Blutfluss auf die Zellversorgung in einem Gewebe geschlossen werden kann. Damit können wir verstehen, wie sich die Zellversorgung ändert, wenn sich der Blutfluss ändert. Dies ist von grundlegender Bedeutung, um letztlich die Frage zu beantworten, wie eine erhöhte neuronale Aktivität mit einer Veränderung der Durchblutung verbunden ist.“, sagt Felix Meigel.

Mit der vorliegenden Arbeit gewinnen die Grundlagenforscher ein besseres Verständnis dafür, wie sich unser Gehirn selbst zu jeder Zeit selbst organisiert. Die Erkenntnisse, die die MPIDS-Wissenschaftler hier gewonnen haben, helfen aber auch in ganz anderen Bereich weiter. „In Zukunft können wir beispielsweise Medikation besser verstehen oder auch wie künstliche Gewebe funktional designt werden sollte. Aber auch für die Verbesserung chemischer Reaktoren, die oft aus porösen Medien bestehen, ist unser Formalismus hilfreich.“, sagt Gruppenleiterin Alim.

Felix J. Meigel, Peter Cha, Michael P. Brenner, and Karen Alim, "Robust increase in supply by vessel dilation in globally coupled microvasculature", Physical Review Letters 123 (2019) 228103, DOI: https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.123.228103

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Mangelernährung oder Malnutrition: Fehlende Energie und Nährstoffe

Medizin am Abend  Berlin - MaAB-Fazit: Wie entsteht Mangelernährung im Alter?

Ernährungswissenschaftlerin Prof. Volkert über Risikogruppen und Ursachen 
 

• Immer mehr alte Menschen leiden an Mangelernährung. 

Welche Faktoren an der Entstehung beteiligt sind und wie sie sich gegenseitig beeinflussen, untersucht Prof. Dr. Dorothee Volkert mit ihrem Team vom Institut für Biomedizin des Alterns (IBA) der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU).

Zusammen mit 33 Wissenschaftlern aus elf Ländern hat sie ein Modell entwickelt, in dem mögliche Ursachen erstmals strukturiert und gewichtet dargestellt werden.

Das Modell wurde vor Kurzen im wissenschaftlichen Fachmagazin „Gerontology & Geriatric Medicine“ veröffentlicht*.

Frau Professor Volkert, was ist Mangelernährung und wie wirkt sie sich aus?

Grundsätzlich spricht man von Mangelernährung oder Malnutrition, wenn dem Körper Energie und Nährstoffe fehlen, die er für einen reibungslosen Stoffwechsel braucht.

Die Folgen einer Mangelernährung sind vielfältig und hängen vom Ausmaß und von den fehlenden Nährstoffen ab. 

• Bei einer generellen Mangelernährung, bei der anhaltend sämtliche Nährstoffe fehlen, reichen die Folgen von Gewichtsverlust über eine Schwächung des Immunsystems bis hin zu funktionellen Beeinträchtigungen der Muskulatur und aller Organe. 

• Der Körper greift auf alle Reserven zurück.

Kann Mangelernährung jeden treffen und wie entsteht sie?

Mangelernährung kann grundsätzlich in jedem Alter auftreten, und ist insbesondere im Krankheitsfall anzutreffen, bei älteren Menschen – per Definition ab 65 Jahren – ist das Risiko für Mangelernährung durch diverse Altersversänderungen deutlich höher.

Wer zum Beispiel Probleme beim Gehen oder mit dem Treppensteigen hat, kauft seltener ein und findet auch das Kochen anstrengender.

Wer alleine lebt, lässt öfter mal eine Mahlzeit ausfallen. 

• Und wer an einer Depression oder einer anderen schweren Erkrankung leidet, hat oft kaum noch Appetit.

Die Ursachen von Mangelernährung im Alter sind vielfältig, die Fachliteratur führt mehr als 120 Faktoren aus verschiedenen Lebensbereichen auf. Welche dieser sogenannten Determinanten die wichtigsten sind und wie sich die unterschiedlichen Faktoren gegenseitig beeinflussen, ist jedoch nicht geklärt. Derzeit gibt es in der wissenschaftlichen Community kein einheitliches Verständnis über die Bedeutung einzelner Faktoren und deren Zusammenspiel. Und: Die wissenschaftlichen Untersuchungsmethoden sind so unterschiedlich, dass sich die Studienergebnisse kaum vergleichen lassen und kein theoretisches Rahmenmodell zur Entstehung von Mangelernährung im Alter existiert.

Wie ist Ihr Determinanten-Modell für die Entstehung von Mangelernährung im Alter aufgebaut?

Unser neu entwickeltes Modell „Determinations of Malnutrition in Aged Persons“ – kurz DoMAP – veranschaulicht mögliche Determinanten und ihre Beziehung zu Mangelernährung und will zu einem gemeinsamen Verständnis der Vielzahl von Faktoren und unterschiedlichen Entstehungsmechanismen beitragen. Es besteht aus drei ineinander liegenden Dreiecksebenen. Die Mangelernährung steht im Zentrum und ist umgeben von den drei zentralen Entstehungsmechanismen der ersten Ebene:

geringe Zufuhr, erhöhter Bedarf und reduzierte Bioverfügbarkeit. 

Die angrenzende zweite Ebene beinhaltet Faktoren, die direkt einen dieser Mechanismen verursachen – zum Beispiel Appetitlosigkeit als Ursache für geringe Zufuhr oder Durchfall als Ursache für reduzierte Bioverfügbarkeit.

Die dritte Ebene beinhaltet Faktoren, die eher indirekt wirken und den Faktoren in Ebene zwei zu Grunde liegen – zum Beispiel eine Depression als Ursache für Appetitlosigkeit oder ein Schlaganfall als Ursache für Kau- und Schluckbeschwerden, die wiederum eine geringe Zufuhr bewirken.

Wie haben Sie das Modell entwickelt?

Im Rahmen der europäischen Wissensplattform „Mangelernährung im Alter“ (MaNuEL)” haben wir in einem mehrstufigen Konsensprozess insgesamt 33 Expertinnen und Experten verschiedener Fachrichtungen eingebunden. Zunächst haben wir den aktuellen Wissensstand zusammengetragen und diskutiert und darauf basierend einen ersten Entwurf des DoMAP-Modells erarbeitet. Beim Abschlusstreffen aller MaNuEL-Partner wurde dieser Entwurf zur Diskussion gestellt und anschließend in mehreren schriftlichen Runden kommentiert und entsprechend angepasst.

Welche Auswirkungen hat das DoMAP-Modell in der Praxis?

Das DoMAP-Modell soll zu einem gemeinsamen Verständnis der Vielzahl von Faktoren beitragen, die zu einer Mangelernährung führen können.

Im klinischen Alltag kann es als direkte Handreichung für Ärztinnen und Ärzte sowie Pflegepersonal dienen, um rechtzeitig Personen mit erhöhtem Risiko für Mangelernährung zu identifizieren und ihnen zu helfen.

Darüber hinaus hat das Determinantenmodell großes Potenzial für zukünftige Forschung.

Damit die Studien in Zukunft vergleichbare Ergebnisse liefern, arbeiten wir im nächsten Schritt gerade an einem Vorschlag zur standardisierten, einheitlichen Erfassung sowohl von Mangelernährung als auch der Determinanten, die wir in unser Modell aufgenommen haben.

* doi: 10.1177/2333721419858438
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2333721419858438


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Originalpublikation:

doi: 10.1177/2333721419858438

CAVE: Viren in den Leberzellen: Hepatozyten / Leberendothelzellen LSECs

Medizin am Abend Berlin Fazit: Hepatitis: Störung in der Blutversorgung als Ursache für Leberversagen

• Eine Infektion mit Hepatitis-Viren kann im schlechtesten Fall zum Leberversagen führen. 

Ein Team der Technischen Universität München (TUM) fand nun den Grund: 

• Immunzellen greifen Zellen des Blutgefäßsystems an und stören so die Blut- und Nährstoffversorgung des Organs. 

Erst das ruft die massiven Schäden hervor, die zum Leberversagen führen. 

Sie identifizierten im Tiermodell einen Wirkstoff, der diese tödlichen Prozesse verhinderte. 


 Percy Knolle, Professor für Molekulare Immunologie an der TUM, untersucht die Ursachen des Leberversagens. Andreas Heddergott / Technische Universität München


Eine Infektion der Leber mit Hepatitis Viren, wie dem Hepatitis B Virus, kann sehr unterschiedlich ablaufen:

• Die Leberentzündung (Hepatitis) kann problemlos ausheilen, chronisch werden, so dass eine lebenslange Einnahme von Medikamenten notwendig ist, oder sie kann fulminant verlaufen. 

Die immun-vermittelten Schäden in der Leber sind dann so stark, dass es zum Leberversagen kommt und als letzte mögliche therapeutische Maßnahme nur noch eine Lebertransplantation bleibt.

Das Ziel der Viren sind die Leberzellen, sogenannte Hepatozyten. 

Das Immunsystem versucht die Infektion dadurch in den Griff zu bekommen, indem sie mit Hilfe von bestimmten Immunzellen, den T-Killerzellen, die infizierten Leberzellen angreift und abtötet. 

Bisher wurde angenommen, dass dieser Prozess für die starken Organschäden bei einer akuten Hepatitis verantwortlich ist. 

Dr. Dirk Wohlleber, Forschungsgruppenleiter an der TUM und Percy Knolle, Professor für Molekulare Immunologie, haben mit ihren Kolleginnen und Kollegen von der Universität Würzburg und der Universität Bonn, nun eine ganz andere Erklärung für das Problem gefunden: 

Nicht der Tod der Leberzellen, sondern Defekte im Blutgefäßsystem sind die Gründe für das Versagen des Organs.

Störung der Blutversorgung durch Immunzellen

• In der Leber gibt es wichtige Zellen, die sinusoidale Leberendothelzellen, kurz LSECs. 

Sie sind die Verbindung der Leberzellen zum Blutgefäßsystem und regeln den Austausch von Nähstoffen und Sauerstoff mit dem Blut. 

Sie haben zudem die Fähigkeiten kleine Teile von Viren auf ihrer Außenseite zu präsentieren, ähnlich wie Zellen des Immunsystems.

Die Forscherinnen und Forscher beobachteten, dass die T-Killerzellen diese Virenstücke spezifisch erkannten.

Sie hielten LSECs für infizierte Leberzellen und töteten sie. 

• Dafür nutzten sie Proteine, die sich in die Zellmembran der Zielzelle einbauen und eine Pore bilden. Diese sogenannten Perforine durchlöchern die Membran und zerstören die Zelle.

„Wir haben beobachtete, dass das Abtöten der LSECs durch die Immunzellen massive Auswirkungen auf das Lebergewebe hat.

Der Blutfluss in der Leber ist massiv gestört und das führt dazu, dass sehr viele - auch nicht-infizierte - Leberzellen sterben. 

• Die Auswirkung dieser Immunantwort ist sehr viel dramatischer als der Angriff auf die eigentlich infizierten Leberzellen.“, erklärt Wohlleber. 

Möglich war diese Erkenntnis nur, weil die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ein neues Mausmodell entwickelten, dass ausschließlich diesen fulminanten Verlauf der Virushepatitis nachbildet.

Perforin-Inhibitoren als therapeutisches Werkzeug

„Erst jetzt, wo wir den eigentlichen zerstörerischen Mechanismus bei einer akuten Hepatitis kennen, können wir auch bei der Hepatitis-Therapie in neue Richtungen denken und diesen Prozess gezielt angreifen.“, so Knolle.

Sie konnten in ihrem Mausmodell zeigen, dass ein neuer Wirkstoff eine fulminante Hepatitis verhindert.

Es handelt sich dabei um einen Perforin-Inhibitor, der die Porenbildung durch Killer-T-Zellen verhindert und damit auch den Angriff auf LSECs hemmte. 

Die Mäuse konnten durch den Einsatz des Wirkstoffs vor einer fulminanten Hepatitis bewahrt werden, weil die LSECs und damit die Blutversorgung der Leberzellen intakt blieben.

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Prof. Percy A. Knolle, MD
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Originalpublikation:

M. Welz, S. Eickhoff, Z. Abdullah, J. Trebicka, K.H. Gartlan , J.A. Spicer, A.J. Demetris, H. Akhlaghi, M. Anton, K. Manske, D. Zehn, B. Nieswandt, C. Kurts, J.A. Trapani, P. Knolle, D. Wohlleber & W. Kastenmüller: Perforin inhibition protects from lethal endothelial damage during fulminant viral hepatitis, Nature Communications, 15. November 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-07213-x (Open Access)
https://www.nature.com/articles/s41467-018-07213-x

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.professoren.tum.de/knolle-percy-a/ - http://www.professoren.tum.de/knolle-percy-a/
http://www.imi-muenchen.de/ - Institute of Molecular Immunology and Experimental Oncology at TUM

 

Stoffwechselnetzwerk Deiner Muskel: Die innere Uhr des Schichtdienstes

Medizin am Abend Berin Fazit: Woher Muskeln wissen, wie spät es ist

Wie bereiten sich Muskelzellen auf einen anstrengenden Arbeitstag vor? 

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), Mitglieder im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), haben diese Frage untersucht und die Ergebnisse in ‚PLOS Biology‘ publiziert. 

Die Arbeit deckt ein ganzes Stoffwechselnetzwerk auf, das wider Erwarten nicht durch das Gehirn, sondern über die ‚innere Uhr‘ der Muskelzellen gesteuert wird. 


Die ‚innere Uhr‘ von Muskelzellen (hier eine Muskelfaser im Querschnitt) steuert ein ganzes Stoffwechselnetzwerk. © Helmholtz Zentrum München
 
Quasi alle Zellen des menschlichen Körpers besitzen eine eigene innere Uhr. Sie steuert sämtliche Vorgänge, die nicht gleichzeitig stattfinden oder nicht mit immer gleicher Intensität ablaufen sollen.

„Das betrifft beispielsweise die Verwertung von Nährstoffen wie Fett und Proteinen“, erklärt Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut. Sie ist Gruppenleiterin am Institut für Diabetes und Adipositas des Helmholtz Zentrums München (IDO) sowie am Genzentrum der LMU.

• „Gerät die innere Uhr des Körpers aber aus dem Takt, so kann das schwere Folgen für den Stoffwechsel haben. 
• So ist beispielsweise bekannt, dass Menschen, die viel im Schichtdienst arbeiten, besonders anfällig für Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes sind.“

In der aktuellen Arbeit konzentrierte sich das Team um Uhlenhaut nun erstmals auf den 24-Stunden-Stoffwechsel-Rhythmus der Muskeln. „

Wir hatten speziell zwei Proteine im Blick, die als sogenannte Master Regulatoren der inneren Uhr fungieren“, sagt Dr. Kenneth Dyar, Wissenschaftler am IDO und Erstautor der aktuellen Studie. „Diese beiden Moleküle binden an die DNA und stoßen alle nachfolgenden Prozesse an.“ In Muskelzellen von Mäusen konnten die Wissenschaftler die Aktivität dieser beiden Proteine im Tagesverlauf sehr genau ermitteln. „Dabei haben wir angefangen bei der Bindung an das Erbgut über die zu- oder abnehmende Genaktivität bis hin zu den entsprechenden Gen- und Stoffwechselprodukten alles gemessen“, erklärt Kenneth Dyar den umfassenden Ansatz. Aufbauend auf früheren Studien untersuchten die Wissenschaftler den Auf- und Abbau von Fetten und Proteinen – ein Ansatz der auch für Sportler interessant sein dürfte.

Stoffwechselnetzwerk aufgedeckt

In Zusammenarbeit mit italienischen und österreichischen Kollegen (vom Venezianischen Institut für Molekulare Medizin sowie den Universitäten von Padua, Triest und Graz) arbeiteten die Wissenschaftler bestimmte Vorgänge heraus, die nachts von den Regulatoren der inneren Uhr angeschaltet werden:

„Darunter fällt beispielsweise das Speichern von Fett, der Zuckerstoffwechsel oder die Sensitivität gegenüber dem Hormon Insulin“, erklärt Henriette Uhlenhaut.

• Gleichzeitig würden gegenläufige Prozesse wie die Fettsäureoxidation oder der Proteinabbau heruntergefahren, so die Autoren. 

• Diese Muster seien vor allem in den Stunden vor dem Aufwachen besonders ausgeprägt und bereiten die Muskeln auf den kommenden Tag vor.

Im letzten Schritt untersuchten die Wissenschaftler Eingriffsmöglichkeiten in diese Vorgänge.

Dazu beobachteten sie Mäuse, bei denen einer der Master Regulatoren fehlte.

Ohne ihre innere Uhr bildeten die Tiere deutlich weniger Fettmasse und die Produktion von Muskelproteinen wurde erhöht.

„Zusammengenommen deckt unsere Arbeit auf mehreren Ebenen ein ganzes Stoffwechselnetzwerk auf“, erklärt Studienleiterin Uhlenhaut.

„Biologisch spannend dabei ist auch, dass der Taktgeber dafür nicht wie zu vermuten zentral im Gehirn sitzt, sondern die innere Uhr der Muskelzellen selbst ist.“ 

Langfristig wollen die Autoren die Mechanismen auch im Menschen untersuchen und eine Möglichkeit finden, darin einzugreifen.

So wäre es demnach denkbar, eine Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes zu bekämpfen, oder die Energieverbrennung anzukurbeln, um krankhaftes Übergewicht zu reduzieren.

Weitere Informationen

Hintergrund:
Konkret verglichen die Autoren die genomweite Bindung der beiden Transkriptionsfaktoren BMAL1 und REV-ERBα. Die Autoren Michaël Hubert und Katrin Fischer sind Teilnehmer am Doktoranden-Ausbildungsprogramms Helmholtz Graduate School Environmental Health, kurz HELENA.

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Allergien und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. http://www.helmholtz-muenchen.de

Das Institut für Diabetes und Adipositas (IDO) erforscht die Erkrankungsmechanismen des Metabolischen Syndroms mit systembiologischen und translationalen Ansätzen. Mittels zellulärer Systeme, genetisch modifizierter Mausmodelle und klinischer Interventionsstudien sollen neue Signalwege und Zielstrukturen entdeckt werden. Ziel ist die interdisziplinäre Entwicklung innovativer Therapieansätze zur personalisierten Prävention und Behandlung von Adipositas, Diabetes und deren Begleiterkrankungen. Das IDO ist Teil des Helmholtz Diabetes Center (HDC). http://www.helmholtz-muenchen.de/ido

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V. ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner. http://www.dzd-ev.de

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Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
Institut für Diabetes und Adipositas
Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg - Tel. +49 89 3187 2052
E-Mail: henriette.uhlenhaut@helmholtz-muenchen.de

Sonja Opitz
Telefon: 08931872986
Fax: 08931873324
E-Mail-Adresse: sonja.opitz@helmholtz-muenchen.de

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Originalpublikation:

Dyar, K. et al. (2018): Transcriptional programming of lipid and amino acid metabolism by the skeletal muscle circadian clock. PLOS Biology, DOI: 10.1371/journal.pbio.2005886

CAVE: Mangelernährung - Malnutrition: Mangelernährung im Alter“ (MaNuEL)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Ehe schützt vor Mangelernährung im Alter

Immer mehr alte Menschen leiden an Mangelernährung. 

• Besonders betroffen sind Unverheiratete und getrennt oder geschieden Lebende – während verheiratete und verwitwete Männer und Frauen besser für sich sorgen. 

• Auch wer Probleme beim Gehen oder Treppensteigen hat oder vor Kurzem im Krankenhaus war, leidet häufiger an Mangelernährung als seine Altersgenossen. 

Das ist das Ergebnis einer Metaanalyse von Prof. Dr. Dorothee Volkert und ihrem Team vom Institut für Biomedizin des Alterns (IBA) der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU). 
 
Mangelernährung kann in jedem Alter auftreten, doch ältere Menschen ab 65 Jahren sind besonders davon betroffen.

„Wir sprechen von Mangelernährung oder Malnutrition, wenn Menschen viel zu wenig Nahrung aufnehmen und dem Körper deshalb Energie und Nährstoffe fehlen“, erläutert Prof. Dr. Dorothee Volkert den Begriff, für den es derzeit keine verbindliche wissenschaftliche Definition gibt.

„Die Folgen der Mangelernährung sind vielfältig. 

• Sie reichen von Gewichtsverlust über eine Schwächung des Immunsystems bis hin zu funktionellen Beeinträchtigungen der Muskulatur und aller Organe. 
• Der Körper greift auf alle Reserven zurück.“

MaNuEL vernetzt Forscher

Den Ursachen der Mangelernährung im Alter ist die Ernährungswissenschaftlerin der FAU zusammen mit Forschern aus sieben Ländern auf der Spur. Im Verbundvorhaben „Mangelernährung im Alter“ (MaNuEL) arbeiten 22 Forschungsgruppen aus Österreich, Frankreich, Deutschland, Irland, Spanien, den Niederlanden und Neuseeland zusammen Das Projekt startete im März 2016 mit einer Laufzeit von zwei Jahren und wird mit rund 1,9 Millionen Euro finanziert vom Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL), nationalen Förderorganisationen in Österreich, Irland und den Niederlanden sowie Sachleistungen der beteiligten Forschungsgruppen.

Die Forscher tauschten im Rahmen von MaNuEL ihr Know-how auf dem Gebiet der Mangelernährung bei älteren Menschen aus und wollen nun in einem nächsten Schritt auf Grundlage der gemeinsamen Datenbasis Empfehlungen zum Screening und zur Prävention von Mangelernährung bei älteren Menschen aussprechen. Eine der beiden Koordinatorinnen des Projekts ist Prof. Dr. Dorothee Volkert vom Institut für Biomedizin des Alterns (IBA) an der FAU.

Erste Metaanlayse zur Entstehung von Mangelernährung

Am IBA ist das Arbeitspaket „Determinanten von Mangelernährung“ angesiedelt. „Bisher wussten wir leider nicht, welche Faktoren entscheidend für eine Mangelernährung sind“, so Volkert. Die Ernährungswissenschaftlerin ging deshalb mit ihrem Team der Frage nach, welche von insgesamt 23 Variablen – von Kaubeschwerden und Schluckstörungen über kognitive Beeinträchtigungen bis hin zu Einsamkeit und Depression oder den Umzug in ein Pflegeheim – eine entscheidende Rolle bei der Mangelernährung spielen. „Sechs vorhandene Datensätze aus Studien mit alten Menschen über 65 Jahren wurden von den beteiligten Forschungspartnern anhand eines gemeinsamen Schemas neu ausgewertet. Die Ergebnisse haben wir in einer Metaanalyse zusammengeführt“, erläutert Prof. Dr. Volkert.

Das Gesamtergebnis:

„Erstaunlich wenig Faktoren haben einen Einfluss auf die Entstehung von Mangelernährung bei älteren Menschen gezeigt. 

• Nur das Alter, der Familienstand, Einschränkungen beim Gehen und Treppensteigen sowie Krankenhausaufenthalte spielen eine signifikante Rolle“, fasst die Koordinatorin die Ergebnisse der Metaanalyse zusammen.  

Keine Rolle spielte dagegen Appetitlosigkeit, die oft als wesentliche Ursache von Mangelernährung gilt.

Das Durchschnittsalter der 4.844 Teilnehmerinnen und Teilnehmer der sechs zugrundeliegenden Studien lag zwischen 72 und 85 Jahren.

Alle Befragten leben in Privathaushalten in Deutschland, Irland, den Niederlanden und Neuseeland. Zwischen 4,6 und 17,2 Prozent der Teilnehmer in den eingeschlossenen Studien entwickelten im Verlauf der Studien eine Mangelernährung.

„Je älter die Menschen sind, desto wahrscheinlicher ist Mangelernährung“, so Prof. Dr. Dorothee Volkert. „Jedes neue Lebensjahr erhöht das Risiko ein kleines bisschen.“

Weitere Studien nötig

Um weiteren Faktoren auf die Spur zu kommen, empfiehlt die Wissenschaftlerin Folgestudien mit einer einheitlichen Vorgehensweise. „Wir brauchen eine gemeinsame Definition von Mangelernährung und müssen unser Studiendesign vereinheitlichen. Nur so kommen wir zu vergleichbaren Ergebnissen und können Empfehlungen für präventive Maßnahmen geben.“

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Prof. Dr. Dorothee Volkert
Institut für Biomedizin des Alterns
Tel.: 0911/5302-96168
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Dr. Susanne Langer
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Originalpublikation:

Die aktuellen Erkenntnisse wurden im „Journal of the American Geriatrics Society“ veröffentlicht: link einfügen DOI: 10.1111/jgs.15553

Blut-Hirn-Schranke: Die Funktion und Homöostase (Selbstregulierung) des Gehirns

Medizin am Abend Berlin Fazit: Bisher unbekannte Funktion von Blutgefäßen im Gehirn entdeckt

Neue „Science“-Veröffentlichung zur neurovaskulare Kommunikation im Gehirn  

• Die Funktion und Homöostase (Selbstregulierung) des Gehirns hängt von der Kommunikation innerhalb des komplexen Zellnetzwerks ab, das dieses Organ ausmacht. 

• Dementsprechend muss die Entwicklung der verschiedenen Zellengruppen im Gehirn räumlich und zeitlich koordiniert werden. 

Die Gruppe um Prof. Dr. Amparo Acker-Palmer vom Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften und dem Institut für Zellbiologie und Neurowissenschaften der Goethe-Universität berichtet in der neuesten Ausgabe der Fachzeitschrift „Science“ über eine bisher unbekannte Funktion von Blutgefäßen bei der Orchestrierung der korrekten Entwicklung von neuronalen Zellnetzwerken im Gehirn. 




Blutgefaesse (in Rot) in enger Kommunikation mit sich vermehrenden Nervenzellen in der Maeuse-Grosshirnrinde eines zehn Tage alten Embryos.  (Photo: Cecilia Llao-Cid).

• Dass das Blutgefäßsystem im Gehirn notwendig ist, um Neuronen und Gliazellen (Zellen im Nervengewebe, die sich strukturell und funktionell von den Nervenzellen unterscheiden) mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen, um den Stoffwechsel der neuronalen Netzwerke zu unterstützen, ist bekannt. 

„Wir wissen seit einigen Jahren, dass das Gefäß- und Nervensystem einen sehr ähnlichen Bausatz verwenden, um sich zu entwickeln und zu funktionieren.

Daher sind wir davon ausgegangen, dass solch ein gemeinsamer Bausatz auch dafür verwendet werden könnte, dass sich beide Systeme synchron entwickeln und miteinander kommunizieren, um so eine korrekte Hirnfunktion zu gewährleisteten“, erklärt Acker-Palmer.

Um die Kommunikation zwischen Blutgefäßen und neuronalen Zellen zu untersuchen, hat die Gruppe um Acker-Palmer verschiedene Aspekte der neurovaskulären Entwicklung in den Blick genommen. Die Gefäßentwicklung in der Mäusenetzhaut nutzten die Wissenschaftler dafür als bewährtes Modell, um für das Gefäßwachstum wichtige Moleküle zu untersuchen. Dabei haben sie entdeckt, dass ein Molekül, Reelin, das die neuronale Migration beeinflusst, unabhängig davon auch in der Lage ist, mit einem sehr ähnlichen Signalmechanismus das Wachstum von Gefäßen zu beeinflussen, indem es den ApoER2-Rezeptor und das Dab1-Protein in Endothelzellen aktiviert.

Eine sehr wichtige Struktur im Gehirn ist die Großhirnrinde, die eine Schlüsselrolle bei sämtlichen Grundfunktionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, Sprache und Bewusstsein spielt. 

Neuronale Zellen in der Großhirnrinde sind in Schichten organisiert, die sich während der embryonalen Entwicklung bilden. 

„Wir haben uns dafür entschieden, ausschließlich die Signalkaskade von Reelin aus den Endothelzellen zu eliminieren und dann zu schauen, wie das die Organisation von Neuronen und Gliazellen in der Großhirnrinde beeinflusst“, erklärt Acker-Palmer.

Auf diese Weise kamen die Wissenschaftler auf die erstaunliche Erkenntnis, dass Endothelzellen die Neuronen zu ihrer korrekten Position in der Großhirnrinde anleiten. 

• Als Wirkmechanismus konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Endothelzellen Laminin sekretieren, das in der extrazellulären Matrix um die Gefäße angesammelt wird, um die Fasern der Gliazellen richtig zu verankern, die für die korrekte neuronale Migration und korrekte Entwicklung der Großhirnrinde notwendig sind.

• Im reifen Gehirn umwickeln Gliazellen auch die Kapillargefäße und verhindern, dass schädliche Substanzen aus dem Blutstrom in das Gehirn eindringen können. 

Diese sogenannte „Blut-Hirn-Schranke“ ist eine wesentliche Struktur, die im Gehirn entwickelt wird, um die Homöostase (Selbstregulierung) aufrechtzuhalten. 

Bedeutsam ist, dass Acker-Palmer und ihr Team darüber hinaus gezeigt haben, dass die gleichen Signalkaskaden, die Endothelzellen in der Großhirnrinde benutzen, um neuronale Migration zu orchestrieren, auch dafür benutzt werden, die Kommunikation an der Blut-Hirn-Schranke herzustellen.

„Einige neuropsychiatrische und neurodegenerative Störungen sind mit einer abnormalen neurovaskulären Kommunikation in Verbindung gebracht worden. 

Von daher ist es wesentlich, die Signalwege und Mechanismen in dieser Kommunikation zu verstehen, um neue Ansätze für die Behandlung von Demenz und psychische Erkrankungen zu finden“, so die Frankfurter Professorin.

Publikation: Endothelial Dab1 signaling orchestrates neuro-glia-vessel communication in the central nervous system
DOI: 10.1126/science.aao2861
Segarra et al., Science 361, eaao2861 (2018).

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. 1914 mit privaten Mitteln überwiegend jüdischer Stifter gegründet, hat sie seitdem Pionierleistungen erbracht auf den Feldern der Sozial-, Gesellschafts- und Wirtschaftswissenschaften, Medizin, Quantenphysik, Hirnforschung und Arbeitsrecht. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungsuniversität ein hohes Maß an Selbstverantwortung. Heute ist sie eine der drittmittelstärksten und drei größten Universitäten Deutschlands mit drei Exzellenzclustern in Medizin, Lebenswissenschaften sowie Geistes- und Sozialwissenschaften. Zusammen mit der Technischen Universität Darmstadt und der Universität Mainz ist sie Partner der länderübergreifenden strategischen Universitätsallianz Rhein-Main(siehe auch www.uni-frankfurt.de/59086401/rhein-main-allianz). Internet: www.uni-frankfurt.de


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Prof. Amparo Acker-Palmer, Institute of Cellular Biology and Neuroscience, Buchmann Institute of Molecular Life Sciences, Campus Riedberg, Tel.: (069) 798-42563, Acker-Palmer@bio.uni-frankfurt.de

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Originalpublikation:

Endothelial Dab1 signaling orchestrates neuro-glia-vessel communication in the central nervous system
DOI: 10.1126/science.aao2861
Segarra et al., Science 361, eaao2861 (2018)

Parasitischer Lebensstil: Wer stiehlt Wasser und Nährstoffe.....?

Medizin am Abend Berlin Fazit: Begründerin lebenslanger Beziehungen ist ein schlauer Parasit - Misteln leben energiesparend

Um die Mistel ranken sich zahlreiche Mythen. 

Der Legende nach bleiben Pärchen, die sich unter ihr küssen ein Leben lang zusammen. 

Im Comic Asterix dient sie als Hauptzutat des magischen Zaubertranks. 

Wie so oft spielen allerdings im wirklichen Leben Romantik und Magie keine Rolle. 

Stattdessen ist die Laubholz-Mistel ein immergrüner Parasit, der seinem Wirt Wasser und Nährstoffe stiehlt. 
 



Immergrüner Mistel auf einem Wirtsbaum Etienne Meyer, MPI-MP, Potsdam

Ein Team von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Molekulare Pflanzenphysiologie und vom John-Innes-Center in Norwich hat nun festgestellt, dass ihr parasitischer Lebensstil sogar zu einem evolutionären Verlust lebenswichtiger Zellkomponenten, die zur Energieproduktion benötigt werden, geführt hat. 
 
Pflanzliche Parasiten werden durch ihren Wirt mit Wasser und Nährstoffen versorgt, also allen lebenswichtigen Stoffen, um fit und gesund zu sein.

Dr. Etienne Meyer und seine Kollegen vom MPI MP sind fasziniert von diesem Lebensstil. „Parasiten sind clever“, bestätigt er.

„Sie bekommen das meiste von dem was sie zum Leben benötigen von ihrem Wirt und es scheint so, als dass sie in diesem Zuge auf einige Zellfunktionen, die andere Organismen zum Überleben benötigen, verzichten können.“

Für die Laubholz-Mistel (Viscum album) fanden die ForscherInnen nun einen Funktionsverlust in der Energieproduktionskette der Pflanze. 

Normalerweise produzieren Pflanzen Energie in Form des chemischen Moleküls ATP in den Mitochondrien. „Diese Organellen werden die Kraftwerke der Zelle genannt, da in ihnen die Atmung stattfindet, der Hauptprozess in der Pflanze, um ATP zu produzieren“, erklärt Etienne Meyer. „In unserer Studie haben wir nachweisen können, dass die Mitochondrien der Mistel umgestaltet sind. Es fehlt hier das sogenannte Enzym „Complex I“, welches essentiell für die aerobe Atmung in Tieren und Pflanzen ist.“ Stattdessen scheint die Mistel alternative Wege zu nutzen, um Energie zu produzieren. Dies schließt die sogenannte Glykolyse ein, welche in anderen Teilen der Zelle abläuft, aber deutlich weniger effizient ist.

Das Forschungsteam war überrascht festzustellen, dass der komplette Complex I der Atmungskette in der Mistel verloren gegangen ist. Frühere Studien hatten bereits nahegelegt, dass die Mistel die Gene zur Produktion von Complex I nicht besitzt. Es war allerdings unklar, ob Complex I tatsächlich vollkommen fehlt. Es gab die Theorie, dass diese Gene aus den Mitochondrien in das Kerngenom transfiert worden sein könnten.

Bisher hatte man angenommen, dass dieser Teil des pflanzlichen Stoffwechsels essentiell für alle Vielzeller ist. Die WissenschaftlerInnen waren erstaunt zum ersten Mal einen mehrzelligen Eukaryonten zu identifizieren, der den Großteil seiner Atemkapazität verloren hat. Bislang wurde solch eine Transformation nur bei Einzellern beobachtet, die entweder als Parasiten oder in symbiotischen Beziehungen leben.

Was ist der Grund für solch eine massive strukturelle Änderung in den pflanzlichen Organellen, die sogar zur einer Reduktion der Effektivität eines etablierten Energieproduktionssystems führt?

Eventuell hat es etwas mit der Anpassung an den parasitischen Lebensstil zu tun.

• Die Bereitstellung von Nährstoffen durch den Wirt erlaubt es der Pflanze nicht nur selber weniger Energie zu produzieren, sondern ermöglicht ihr darüber hinaus sogar eine Energieeinsparung, da der Komplexaufbau der Atmungskette in den Mitochondrien entfallen kann.

Neben der Beantwortung dieser Frage möchten Etienne Meyer und seine Kooperationspartner auch die Mitochondrien anderer Parasiten untersuchen, um herauszufinden, ob die Reduktion der Atemkapazität nur in der Mistel stattgefunden hat oder ob dies ganz allgemein eine Konsequenz des Parasitismus ist.

Darüber hinaus könnte dieses Wissen zukünftig im Kampf gegen Parasiten helfen, die Nutzpflanzen befallen, wie zum Beispiel das parasitäre Hexenkraut (Striga asiatica L.), welches den Maisertrag beeinträchtigt.

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Dr. Etienne Meyer
Max-Planck-Institut für Molekulare Pflanzenphysiologie
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EMeyer@mpimp-golm.mpg.de

Dr. Ulrike Glaubitz
Max-Planck-Institut für Molekulare Pflanzenphysiologie
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Glaubitz@mpimp-golm.mpg.de
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 Am Mühlenberg 1
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Originalveröffentlichung
Andrew E. Maclean, Alexander P. Hertle, Joanna Ligas, Ralph Bock, Janneke Balk, Etienne H. Meyer,
Absence of Complex I Is Associated with Diminished Respiratory Chain Function in European Mistletoe
Current Biology, 3.5.2018, https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.03.036

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Reaktionsmuster: Neurodegeneratie Krankheiten: Stressgranula - Autophagie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Das große Aufräumen nach dem Stress

Wenn Zellen unter Stress geraten, aktivieren sie bestimmte Reaktionsmuster. 

Würzburger Wissenschaftler haben neue Details dieser Reaktion identifiziert. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Arzneimittelumsatz

Diese können helfen, neurodegenerative Krankheiten besser zu verstehen. 
 
 Farbige Mikroskopie-Aufnahmen, die Zellen mit normalen (grüne Punkte) und abnormalen (gelbe Punkte) Stressgranula zeigen. Foto: AG Buchberger
 

Giftstoffe, eine Unterversorgung mit Nährstoffen, eine Infektion mit Viren, Hitze: 

Auslöser, die Zellen in Stress versetzen, gibt es viele. 

In solchen Fällen starten die betroffenen Zellen ein Programm, mit dem sie sich vor stressbedingten Schäden zu schützen versuchen. 

In der Regel fahren sie die Neubildung zelleigener Proteine herunter und sparen auf diese Weise Ressourcen ein, die sie später brauchen können, um Zellschäden zu reparieren, oder um unter den Stressbedingungen eine Zeit lang zu überleben.

Sichtbare Kennzeichen einer solchen Stressreaktion sind sogenannte Stressgranula:

Diese kleinen, aus zahlreichen Proteinen und Boten-RNAs bestehenden Körnchen bilden sich im Zellinnern, wenn die Proteinproduktion gestoppt wird. Ist der Stress vorbei, und die Zelle nimmt ihre reguläre Arbeit wieder auf, baut die Zelle diese Stressgranula wieder ab. Funktioniert dieser Abbauprozess allerdings nicht nach Plan, kann dies fatale Folgen haben.

Wie jüngste Studien zeigen, stehen Stressgranula gleich bei zwei unheilbaren neurodegenerativen Erkrankungen zumindest als Mitverursacher unter Verdacht:

• Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), die zu Muskelschwund und im Endstadium zu einer tödlichen Lähmung führt, und bei der Frontotemporalen Demenz (FTD), der zweithäufigsten Demenzform bei unter 65-jährigen.

Publikation in Molecular Cell

Neue Details um die Auflösung von Stressgranula haben jetzt Wissenschaftler vom Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) entschlüsselt. Leiter der Studie war der Biochemiker Professor Alexander Buchberger; Erstautor ist Ankit Turakhiya, Mitglied des Graduiertenkollegs GRK2243 „Ubiquitylierung verstehen:

Von molekularen Mechanismen zu Krankheiten“. Mit daran beteiligt waren unter anderen Professor Andreas Schlosser vom Rudolf-Virchow-Zentrum der JMU und Professor Kay Hofmann (Universität zu Köln). Die Ergebnisse ihrer Arbeit stellen die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell vor.

„Wir konnten zeigen, dass das Protein ZFAND1 notwendig für die normale Auflösung der Stressgranula ist. Fehlt ZFAND1, können einige Granula nicht mehr aufgelöst werden und verändern stattdessen ihre Struktur. 

Diese abnormen Stressgranula müssen dann aufwändig durch die zelluläre Müllabfuhr, die Autophagie, entsorgt werden“, fasst Alexander Buchberger das zentrale Ergebnis der neuen Studie zusammen. ZFAND1 wirkt allerdings nicht direkt auf den Abbauprozess ein.

• Stattdessen rekrutiert es einen speziellen Enzymkomplex, der für den Abbau fehlerhafter Proteine benötigt wird, das sogenannte Proteasom, und bringt ihn mit den Stressgranula in Kontakt.

Eine unerwartete Entdeckung

Dass das Proteasom eine unverzichtbare Rolle bei der Auflösung der Stressgranula spielt, war so nicht erwartet worden, erklärt Buchberger. 

Bisher sei die Wissenschaft davon ausgegangen, dass fehlerhafte Proteine an Stressgranula zusammen mit diesen im Rahmen der Autophagie entsorgt würden. Diese Annahme konnten die Biochemiker mit ihrer Studie jetzt korrigieren.

Was sich für den Laien nach reiner Grundlagenforschung mit wenig Bezug zur Praxis anhört, ist tatsächlich für die medizinische Forschung von hoher Bedeutung. 

„Die Anhäufung abnormer Stressgranula wird als eine mögliche Entstehungsursache für neurodegenerative Erkrankungen angesehen“, erklärt Buchberger. 

Dementsprechend sei die Aufklärung der Wirkmechanismen bei der Bildung und Auflösung von Stressgranula wichtig, um die Grundlagen dieser Krankheiten besser zu verstehen und mögliche Angriffspunkte für eine Therapie zu finden.

In einem nächsten Schritt wollen Buchberger und sein Team deshalb die Zusammensetzung von Stressgranula genauer analysieren und die schadhaften Proteine identifizieren, die durch das Proteasom entfernt werden müssen. Ihr übergeordnetes Ziel ist es, die Regulationsprozesse rund um die Bildung und Auflösung von Stressgranula detaillierter aufzuklären.

“ZFAND1 Recruits p97 and the 26S Proteasome to Promote the Clearance of Arsenite-Induced Stress Granules"; Ankit Turakhiya, Susanne R. Meyer, Gabriella Marincola, Stefanie Böhm, Jens T. Vanselow, Andreas Schlosser, Kay Hofmann, and Alexander Buchberger, doi: 10.1016/j.molcel.2018.04.021

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Prof. Dr. Alexander Buchberger
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Armutsbedingte schlechte CAVE: Ernährung verursacht körperliche und geistige Entwicklungsprobleme bei Kindern

Medizin am Abend Berlin Fazit: Kinderernährung: Forscher warnen vor Teufelskreis der Armut in Deutschland

Armutsbedingte schlechte Ernährung verursacht körperliche und geistige Entwicklungsprobleme bei Kindern 

Stellungnahme der SNFS an der Uni Hohenheim 
 

• 2,77 Euro – mit dieser Summe pro Tag sollen Hartz IV-Empfänger ihre Kinder gesund und vollwertig ernähren. 

Das ist schlicht nicht möglich, mahnen Ernährungswissenschaftler der Fachgesellschaft Society of Nutrition and Food Science (SNFS) mit Sitz an der Universität Hohenheim in Stuttgart. 

• In ihrer aktuellen Stellungnahme warnen sie davor, nur die Kalorien im Blick zu haben. 

Entscheidend sei vielmehr die ausreichende Versorgung mit allen Nährstoffen. Denn Fehlernährung im Kindesalter könne zu körperlichen und geistigen Entwicklungsstörungen führen – und diese Kinder hätten dann ein höheres Risiko auch als Erwachsene in Armut zu leben. Die Wissenschaftler appellieren an die Politik, diesem Problem mit einem höheren Tagessatz und anderen Maßnahmen zu begegnen.

Kinder brauchen für Wachstum und Entwicklung eine abwechslungsreiche Ernährung. Sie muss genügend Obst und Gemüse, Milchprodukte, Fleisch und Eier enthalten, ergänzt durch Sättigungsbeilagen wie Kartoffeln, Reis und Nudeln. Nur damit kann man sicherstellen, dass die Kinder genügend Energie und Eiweiß, besonders aber Vitamine, Minerale und Spurenelemente zu sich nehmen.

Doch für viele Kinder, auch in Deutschland, ist ein solcher Speiseplan weit von der Realität entfernt.

Das Problem: Das Geld reicht nicht für eine gesunde Ernährung. „2,77 Euro für Kinder bis zum 6. Lebensjahr und 3,93 Euro für 6- bis 14-jährige für die tägliche Ernährung im Hartz IV-Satz liegen deutlich unter dem, was man für eine gesunde Ernährung rechnen muss“, erklärt Ernährungswissenschaftler Prof. Dr. Jan Frank, Präsident der Society of Nutrition and Food Science (SNFS). Betroffen seien vor allem Kinder alleinerziehender Mütter mit Hartz IV-Bezug, also derzeit 2,1 Millionen Kinder unter 15 Jahren.

Eine besondere Risikogruppe stellen außerdem Kinder aus Flüchtlingsfamilien dar, betonen die Forscher angesichts der aktuellen Debatte in der Politik. „Diese Kinder sind oft schon seit längerer Zeit schlecht ernährt, weshalb das Augenmerk ganz besonders auch auf sie gelegt werden sollte“, mahnt Prof. Dr. Frank an.

Zu viel Kalorien – zu wenig Nährstoffe

Die Folgen für die Kinder sind fatal: „Es drohen Entwicklungsstörungen, die nicht nur das körperliche Wachstum, sondern auch die geistige Entwicklung betreffen“, warnt Prof. Dr. Hans Konrad Biesalski, Ernährungsmediziner an der Universität Hohenheim. „Denn wenn gespart werden muss, dann werden vor allem solche Lebensmittel gekauft, die preisgünstig sind, aber auch satt machen.“

Die Sättigungsbeilage wird zur Hauptmahlzeit, fettes Schweinefleisch und billiges Fast Food ergänzen das Menü. „Es gibt zahlreiche Untersuchungen dazu, dass die Qualität eines Lebensmittels, also die Menge an enthaltenen Mikronährstoffen, mit sinkendem Preis abnimmt, während der Energiegehalt zunimmt“, erklärt Prof. Dr. Biesalski. Das Kind werde damit zwar satt, nehme aber zu viel Kalorien und zu wenig Mikronährstoffe auf. „Es kommt zu dem, was wir als ‚double burden‘ bezeichnen: Übergewicht bei unzureichender Versorgung mit Mikronährstoffen.“

Entwicklungsstörungen führen in Teufelskreis der Armut

Übergewicht ist bei Kindern aus armen Verhältnissen in Deutschland dreimal häufiger anzutreffen als bei Kindern aus Familien mit gutem Einkommen. „Zudem zeigt eine Studie aus Brandenburg, dass Kinder aus armen Familien kleiner sind“, berichtet Prof. Dr. Biesalski. Ein Hinweis auf eine Wachstumsstörung, wie sie vor allem bei einer Ernährung mit zu wenig Mikronährstoffen zu beobachten ist.

• Internationale Studien zeigen außerdem, dass Kinder aus Ländern mit hohen Einkommen, die dort in Armut leben, häufiger Entwicklungsstörungen des Gehirns haben. „Besonders betroffen sind Hirnteile, die mit der Entwicklung und dem Gebrauch von Sprache zu tun haben“, erläutert Prof. Dr. Biesalski. 
• Die Einschulungsuntersuchungen des Landes Brandenburg passten in dieses Bild, erklärt der Ernährungsmediziner: 
• „Entwicklungsstörungen der Sprache treten dort bei Kindern aus armen Familien 15-mal häufiger auf als bei Kindern in finanziell gesicherten Verhältnissen.“

Eine Verbesserung der Ernährungssituation würde die Chancen dieser Kinder in Schule und Beruf deutlich verbessern, schlussfolgern die Wissenschaftler. „Ansonsten sind die Kinder im fatalen Kreislauf der Armut gefangen“, so Prof. Dr. Frank.

Rund vier Euro nötig für gesunde Ernährung von Kindern

Um diesen zu durchbrechen, sei jedoch eine Erhöhung des Hartz IV-Regelsatzes unumgänglich, appellieren die Forscher. Denn auch Initiativen wie "IN FORM", eine Initiative zweier Bundesministerien für gesunde Ernährung und mehr Bewegung, gäben zwar gute Ernährungstipps, die jedoch mit 2,77 Euro täglich nicht umsetzbar seien. „Rund 4 Euro am Tag sind nötig um eine gesunde Ernährung für Kinder unter 6 Jahren zu gewährleisten“, betont Prof. Dr. Frank.

Bei den Politikern mahnt er daher dringenden Handlungsbedarf an:

„Die immer wieder geforderten Verbesserungen bei der Ernährung gerade für Kinder in Armut sind dort bisher nicht auf offene Ohren gestoßen.“ Auch Möglichkeiten wie kostenloses Essen in KITAs und Ganztagsschulen könnten einen Beitrag zur Lösung des Problems bringen, meint Prof. Dr. Biesalski. „Damit lernen die Kinder auch gesunde Ernährung kennen – und das Gesundheitssystem spart Kosten für die Behandlung kranker und übergewichtiger Kinder.“

Wissenschaftliche Stellungnahme der SNFS zu Kinderarmut: http://snfs.org/comments/snfs-stellungnahme-kinder.html

SAVE THE DATE:
4. Hidden Hunger-Kongress an der Universität Hohenheim vom 27.2. bis 1.3.2019

Drei internationale Kongresse zum Thema des verborgenen Hungers in den letzten Jahren an der Universität Hohenheim haben die Fragen der Armut und der damit einhergehenden Ernährungsprobleme gerade bei Kindern dargestellt. Nicht nur die Folgen für die körperliche, sondern auch für die kognitive Entwicklung standen dabei im Mittelpunkt. Diese Kongresse zeigten, dass Armut oft die Ursache für unzureichende Ernährung ist und wie wichtig dies gerade für die kindliche Entwicklung ist. Der 4. Hidden Hunger-Kongress im kommenden Jahr (27.2. bis 1.3.2019) wird dieses Thema erneut aufgreifen.
Mehr Infos: https://hiddenhunger.uni-hohenheim.de

Hintergrund: Society of Nutrition and Food Science (SNFS)

Die Society of Nutrition and Food Science e.V. (SNFS) ist ein im Jahr 2013 gegründeter Zusammenschluss unabhängiger Experten im Bereich Ernährungs- und Lebensmittelwissenschaften mit Sitz an der Universität Hohenheim. Ziel der gemeinnützigen Organisation ist es, Forschung und Lehre in diesem Themenfeld voranzutreiben, neutral und wissenschaftlich fundiert Stellung zu kontroversen Themen und aktuellen Publikationen zu nehmen sowie dem Verbraucher fachlich korrektes Wissen zu Ernährungsthemen zur Verfügung zu stellen. Homepage: http://www.snfs.org/

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Prof. Dr. Jan Frank, Universität Hohenheim, Fachgebiet Biofunktionalität und Sicherheit der Lebensmittel
T 0711 459 24459, E jan.frank@snfs.org

Prof. Dr. Hans Konrad Biesalski, Universität Hohenheim, Fachgebiet Biologische Chemie und Ernährungswissenschaft
T 0711 459 24112, E biesal@uni-hohenheim.de

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Text: Elsner 
Diplom-Journalistin, Studien-Assessorin Johanna Lembens-Schiel
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Zelluläre und angiogene Tumor-Dormanz: Tumorzellen ruhen nur vorübergehend

Medizin am Abend Berlin Fazit: Trügerischer Schlaf – auf der Spur ruhender Tumorzellen

Wissenschaft untersucht Dormanz-Mechanismen / Beobachtung des Wachstumsstillstands oder Aufwecken – zwei unterschiedliche Strategien in der Diskussion / Neueste Erkenntnisse auf der 102. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (24.-26.5.2018) 

Frau Prof. Dr. rer. nat. Susanne Sebens, Institut für Experimentelle Tumorforschung, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Foto: ©S. Sebens 2017. 

• Patienten mit bösartigen Tumorerkrankungen können Phasen durchlaufen, in denen Tumorzellen im Körper vorhanden sind, aber keine sichtbare Neubildung von Tumoren feststellbar ist. 

Diesen Zustand bezeichnet die Wissenschaft mit dem englischen Begriff Dormancy oder dem vom Lateinischen abgeleiteten Dormanz. 


„Manche Tumoren ruhen über lange Zeit“, erklärt Prof. Dr. rer. nat. Susanne Sebens, Direktorin am Institut für Experimentelle Tumorforschung in Kiel.

„Nach einer ersten erfolgreichen Therapie kann es Jahre oder Jahrzehnte dauern, bis es zu einem Rezidiv oder zur Bildung von Metastasen kommt.

Tumorzellen aus dem Ursprungstumor können dort verbleiben oder in andere Organe oder Körperregionen wandern.

Mit der Zeit verändern sie ihre biologischen Eigenschaften so weit, dass sie bösartiger werden, anfangen sich unbegrenzt zu teilen und zu einem sichtbaren Tumor auswachsen. 

Bei Brust- und Prostatakrebs sind zwischen 20 und 45 Prozent der Patienten von einem solchen Krankheitsverlauf betroffen.“


Die Forschung untersucht aktuell die Rahmenbedingungen von Dormanz und die Gründe, warum plötzlich wieder Tumorzellen gebildet werden, die sich vermehrt teilen bzw. Metastasen bilden.

Zelluläre und angiogene Dormanz


Zelluläre und angiogene Dormanz sind zwei der bekannten Mechanismen, die dafür sorgen, dass Tumorzellen vorübergehend ruhen. 

• „Bei der zellulären Dormanz gehen einzelne Zellen in Wachstumsarrest und teilen sich nicht länger. 

„Hervorgerufen werden kann dieses reversible Ruhestadium zum Beispiel durch Faktoren wie Interferon-gamma, die von der Mikroumgebung freigesetzt werden“, erläutert die Biologin.

• Bei der angiogenen Dormanz ist eine unzureichende Anzahl an Blutgefäßen vorhanden, um den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff für seinen Wachstumsprozess zu versorgen. 

„In der angiogenen Dormanz werden keine neuen Gefäße für die Versorgung ausgebildet, wodurch der Tumor in einer symptomlosen und klinisch nicht relevanten Größe verharrt“, sagt Prof. Sebens. 

 „Das Verhältnis zwischen gefäßbildenden und hemmenden Botenstoffen kann sich aber ändern, was dann zum Auswachsen des Tumors führt.“

Entzündliche Veränderungen spielen zentrale Rolle

Welche Faktoren den Wechsel vom Ruhestadium zu unbegrenztem, aggressivem Wachstum bedingen, muss weiter erforscht werden.

Die Wissenschaft geht davon aus, dass entzündliche Veränderungen im Gewebe eine zentrale Rolle dabei spielen. 

Prof. Sebens: 

„Die Mikroumgebung des Tumors, also unter anderem das Vorhandensein spezieller Proteine oder spezifischer Zelltypen wie Fibroblasten, entscheidet auf vielfältige Weise darüber, wie sich Tumore entwickeln und ob ruhende Tumorzellen wieder ‚aufgeweckt‘ werden.“

Ruhende Tumorzellen können somit einerseits als Krebs ohne Erkrankung bezeichnet werden, stellen aber andererseits auch eine Gefahr für Rezidive oder Metastasenbildung dar.

Daher ist man sich noch nicht sicher, ob es therapeutisch vorteilhafter ist, ruhende Tumorzellen lediglich zu beobachten oder diesen Prozess zu unterbrechen.

„Tumor-Dormanz ist dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen nicht auf Chemotherapien ansprechen“, so die Kieler Biologin.

„Wenn der Prozess unterbrochen wird, also beispielsweise durch bestimmte Botenstoffe wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) oder Interleukin-6 das Zellwachstum angeregt wird, können möglicherweise Chemotherapien besser wirksam sein.

Noch fehlen aber klinische Daten, um hier Entscheidungen zum Wohl des Patienten zu treffen.“

Neueste Forschungsergebnisse und innovative Ansätze zum Thema Dormanz ist eine der Themen der 102. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie vom 24. bis 26. Mai 2018 in Berlin.

Im Fokus des Kongresses stehen drei Themenschwerpunkte: Tumorevolution und -heterogenität, seltene Erkrankungen sowie digitale Medizin.

Weitere Informationen unter www.pathologie-kongress.com. 

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Dipl.-Pol. Jörg Maas Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V.

http://www.pathologie-dgp.de
 

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