Heterotaxie: Herzdefekte

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Heterotaxie: 

Wenn das Herz nicht am richtigen Fleck sitzt

• Manchmal passieren bei der Embryonalentwicklung Fehler und die eigentlich asymmetrische Anordnung der Organe im menschlichen Körper gerät durcheinander. 

Solche Heterotaxiepatienten leiden oft an schweren Herzfehlern. 

Nun haben Forschende der Universität Ulm die molekularen Ursachen dieser Herzdefekte untersucht. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Hygienefachpersonal 

Insgesamt scheinen die "Zellkraftwerke" Mitochondrien eine entscheidende Rolle zu spielen. 


Prof. Melanie Philipp und PD Dr. Martin Burkhalter nutzen für ihre Forschung unter anderem Zebrafische Foto: Eberhardt/Uni Ulm


Im menschlichen Körper haben alle Organe ihren vorbestimmten Platz. Gerät diese asymmetrische Anordnung während der Embryonalentwicklung durcheinander („Heterotaxie“), drohen schwere Fehlbildungen wie Herzdefekte. 

Forschende der Universität Ulm haben nun mit internationalen Kollegen die genetischen und molekularen Ursachen von Herzdefekten bei solchen Heterotaxiepatienten untersucht.

In der Fachzeitschrift „The Journal of Clinical Investigation“ nehmen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler insbesondere die Zellkraftwerke („Mitochondrien“) in den Blick.

• Dafür, dass das Herz und andere Organe nicht nur sprichwörtlich am rechten Fleck sitzen, sorgen Zilien. 

• Mittlerweile gilt es als wissenschaftlich gesichert, dass diese antennenartigen Gebilde auf der Oberfläche bestimmter Zellen sehr früh in der Entwicklung die spätere asymmetrische Anordnung der menschlichen Organe regulieren.

Doch bei einem geringen Anteil der Bevölkerung (1: 15 000) läuft bei der Embryonalentwicklung etwas schief.

• Im optimalen Fall sind alle Organe spiegelbildlich verortet, wodurch keine gesundheitlichen Probleme entstehen. 

• Allerdings kann die Anordnung der Organe auch komplett durcheinander geraten und Betroffene entwickeln eine sogenannte Heterotaxie: 

Solche Patienten leiden oft an schweren Herzfehlern, die in vielen Fällen unmittelbar nach der Geburt operiert werden müssen.

Nun haben Forschende um Professorin Melanie Philipp und PD Dr. Martin Burkhalter Hinweise gefunden, dass die „Zellkraftwerke“ Mitochondrien einen entscheidenden Einfluss auf die Bildung von Zilien haben. Somit scheinen sie bei der Entstehung heterotaxieassoziierter Herzfehler eine Rolle zu spielen.

Bei Mitochondrien handelt es sich um Organellen, die Zellen unter anderem mit Energie versorgen.

• Konkret konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass Heterotaxiepatienten eine erheblich geringere Anzahl an Mitochondrien in ihren Blutzellen aufweisen. 

Darüber hinaus haben sie bei den Betroffenen häufiger eine schwere Genmutation nachgewiesen, die zu einer beeinträchtigten Mitochondrienfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden führt.

Auch im Zebrafischmodell bestätigte sich der Einfluss der Zellkraftwerke bei der Entwicklung von Asymmetrie- und Herzdefekten: „Zebrafischembryonen, in denen Mitochondrien gehemmt oder verstärkt aktiv sind, weisen signifikant häufiger Fehlbildungen des Herzens auf als Kontrollgruppen“, erklärt Melanie Philipp, die viele Jahre am Ulmer Institut für Biochemie und molekulare Biologie geforscht hat, und nun an die Universität Tübingen gewechselt ist.

Aber wie wirken Zilien und Mitochondrien bei der Entwicklung von Asymmetriedefekten zusammen? Mittels Elektronenmikroskopie hat die internationale Forschergruppe tatsächlich eine physische Verbindung in Form einer Mikrotubuli-Brücke zwischen den Zellkraftwerken und Zilien nachgewiesen.

Darüber hinaus konnten sie in Fibroblasten der Haut von Heterotaxiepatienten und Zebrafischembryonen zeigen, dass die Zilienlänge invers mit der Mitochondrienfunktion korreliert: 

Zellen, die eine geringere Mitochondrienfunktion haben, weisen demnach längere Zilien auf.

Ihre Funktionsfähigkeit ist jedoch im Vergleich zu normal langen Zilien deutlich eingeschränkt.
Und auch Zebrafisch-Embryonen, bei denen genetische Veränderungen von Heterotaxiepatienten nachgestellt werden, bilden sowohl Asymmetrie- als auch Ziliendefekte aus. Aus der Summe dieser Ergebnisse ziehen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einen klaren Schluss: „Während der Embryonalentwicklung und lange bevor sich ein Herz gebildet hat, haben Mitochondrien einen entscheidenden Einfluss auf Zilien und die spätere Herzentwicklung.“

Diese Erkenntnisse könnten die Diagnostik von heterotaxieassoziierten Herzfehlern vereinfachen und womöglich eines Tages zu neuen Therapien von sogenannten Ziliopathien beitragen – etwa durch die Manipulation von Mitochondrien.

Aber nicht nur Patienten mit defekten Zilien dürften von diesen Erkenntnissen profitieren:

„Menschen, die erblich bedingt nur schlecht funktionierende Mitochondrien haben, können Erkrankungen entwickeln, die bisher dysfunktionalen Zilien zugeordnet wurden“, so Martin Burkhalter.

Das neu gewonnene Wissen erleichtert daher nicht nur das Erkennen von ‚mitochondrialen’ Erkrankungen, sondern gibt diesen Patienten auch eine mögliche Erklärung für einzelne Symptome ihrer Erkrankung.

Die Forschenden von den Universitäten Ulm, Indiana (Indianapolis, USA), Lissabon (Universidade Nova de Lisboa), vom Netzwerk Angeborene Herzfehler (gefördert durch das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung Berlin, DZHK) sowie von den Universitätskliniken Hamburg-Eppendorf und Münster sind von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und durch das Boehringer Ingelheim Ulm University Biocenter (BIU) gefördert worden. Weiterhin unterstützten die „National Institutes of Health“(NHS) und die University of Indiana das Forschungsprojekt.

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Prof. Dr. Melanie Philipp
Universität Tübingen (zuvor: Universität Ulm)
Department für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Pharmakogenomik
Abteilung für Pharmakogenomik
melanie.philipp@uni-tuebingen.de
07071/29 73082


Helmholtzstraße 16
89081 Ulm
Deutschland
Baden-Württemberg


Annika Bingmann
Telefon: 0731-50 22121
E-Mail-Adresse: annika.bingmann@uni-ulm.de

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Originalpublikation:

Martin D. Burkhalter, Arthi Sridhar, Pedro Sampaio, Raquel Jacinto, Martina S. Burczyk, Cornelia Donow, Max Angenendt, Competence Network for Congenital Heart Defects Investigators, Maja Hempel, Paul Walther, Petra Pennekamp, Heymut Omran, Susana S. Lopes, Stephanie M. Ware, and Melanie Philipp. Imbalanced mitochondrial function provokes heterotaxy via aberrant ciliogenesis. The Journal of Clinical Investigation 2019.
https://doi.org/10.1172/JCI98890

Folgen von Schwangerschaftsdiabetes - Glukoseresistenz, Adipositas, Diabetes, Herz-Kreislauf

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Das Hühnerei – innovatives Modell zur Untersuchung der Folgen von Schwangerschaftsdiabetes

Studien des Instituts für Biologie der Humboldt-Universität zu Berlin (HU) und der Charité-Universitätsmedizin Berlin liefern einen richtungsweisenden Beitrag zum besseren Verständnis pränataler Risikofaktoren einer erhöhten Adipositas- und Diabetesdisposition.  

• Bei Schwangerschaftsdiabetes führt ein erhöhter Glukosespiegel im Blut zu einer Überernährung des Ungeborenen im Mutterleib. 

• Dauerhaft erhöht sich dadurch das Risiko für Adipositas sowie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Laufe des Lebens. 

• Auch wenn dieser Zusammenhang allgemein anerkannt ist, sind die konkreten Faktoren, die zu einer ‘Fehlprogrammierung‘ der zentralen Regulation von Stoffwechsel, Nahrungsaufnahme und Körpergewicht im Gehirn führen, weitgehend unbekannt. 

Bislang fehlten geeignete Tiermodelle, die die Untersuchung einzelner Faktoren auf die Entwicklung des Fetus und damit die ‘Fehlprogrammierung‘ von Regelsystemen unabhängig, von dem Muttertier, ermöglichen.

Genau hier setzten die Forschungen von PD Dr. Barbara Tzschentke vom Institut für Biologie der HU und Professor Dr. Andreas Plagemann, Wissenschaftler an der Klinik für Geburtsmedizin der Charité-Universitätsmedizin Berlin an. In einem interdisziplinären Forschungsprojekt verfolgten sie das Ziel, ein neues Experimentalmodell zu entwickeln, mit dessen Hilfe der Zusammenhang zwischen einem erhöhten Blutglukosespiegel während der Schwangerschaft und langfristigen Änderungen in den Hirnregionen des Fetus nachgewiesen werden kann.

Dafür injizierte das Team Glukose in Hühnereier, um eine vergleichbare Situation, wie sie beim Schwangerschaftsdiabetes auftritt, zu simulieren.

„Das Hühnerei als ein in sich geschlossenes Entwicklungssystem gibt uns die Möglichkeit, isoliert vom mütterlichen Organismus Mechanismen einer dauerhaften ‘Fehlprogrammierung‘ des zentralen Reglers im Gehirn zu untersuchen.

Ebenso für andere Disziplinen, wie beispielsweise die Psychologie oder die Agrarwissenschaften, bietet das Vogelei ein exzellentes Modell für Untersuchungen pränataler Einflüsse auf die weitere Entwicklung der Nachkommen, auch über Generationen hinweg“, erläutert Tzschentke.

Bereits kurzzeitige Erhöhungen der Blutglukose im letzten Abschnitt der Embryonalentwicklung kurz vor dem Schlüpfen zeigte bei drei Wochen alten Hühnern eine Verringerung der zellulären Glukosesensitivität des zentralen Reglers in Gehirn.

Weiterführende molekulare Analysen ergaben, dass in diesem Zusammenhang auch die Genexpression wichtiger Transportproteine, die das Gehirn und die Zellen mit Glukose versorgen, vermindert ist. 

• Die somit erworbene Glukoseresistenz kann das Risiko, im späteren Leben an Adipositas, Diabetes und Folgeerkrankungen zu leiden, deutlich erhöhen.

 „Damit ist es uns gelungen, ein neues Modell zur Untersuchung der Folgen eines für einen Schwangerschaftsdiabetes typischen erhöhten Glukosespiegels im Blut zu generieren und erfolgreich zu testen“, erklärt Plagemann.

Gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) hat das Forschungsprojekt von 2009 bis 2015 die Übertragung der Schwangerschaftsdiabetes auf das ungeborene Kind untersucht.

Weitere Informationen
Rancourt RC, Schellong K, Ott R, Bogatyrev S, Tzschentke B, Plagemann A: Acquired alterations of hypothalamic gene expression of insulin and leptin receptors and glucose transporters in prenatally high-glucose exposed three-week old chickens do not coincide with aberrant promoter DNA methylation. PLoS One 10 (2015) e0119213.

Tzschentke B, Bogatyrev S, Schellong K, Rancourt RC, Plagemann A: Temporary prenatal hyperglycemia leads to postnatal neuronal ‘glucose-resistance’ in the chicken hypothalamus. Brain Res. 1618 (2015) 231-240.

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Dr. Barbara Tzschentke
Humboldt-Universität zu Berlin
Institut für Biologie
Tel.: 030 2093-70768
barbara.tzschentke@rz.hu-berlin.de 
Hans-Christoph Keller Humboldt-Universität zu Berlin

 

Einweißkomplex: Wegweiser zum Muskel - Neuromoskuläre Einheit

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schlüsselfaktor für die Entwicklung des peripheren Nervensystems entdeckt 

Ein Eiweißkomplex, über dessen Funktion bislang wenig bekannt war, leitet wachsende Nervenfasern zielgerichtet zu ihrem Bestimmungsort.

Diese Entdeckung machten jetzt Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin gemeinsam mit Forschern aus Japan.

Sie konnten zeigen, dass der sogenannte ASC-1 Komplex für die Steuerung zahlreicher Nervenwachstumsfaktoren verantwortlich ist. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift American Journal of Human Genetics* veröffentlicht.



 Li: Norm. Aussprossung von Nerven a. d. Rückenmark (grün), die mit ihren Muskeln (rot) eine Verbindung (gelb) eingehen. Re: Nach Inaktiv. von ASC-1 sind weniger Nerven vorhanden.

• Die willkürliche Bewegung von Menschen und Tieren erfordert das hochpräzise Zusammenspiel von Nerven, Muskeln und Knochen. 

Doch wie entsteht diese „Neuromuskuläre Einheit“ während der frühen Embryonalentwicklung und welche Gene spielen hierbei eine Rolle?

„Diese Fragen stellten wir uns insbesondere bei einigen Patienten, die bereits mit Knochenbrüchen auf die Welt kamen und sich schon als Neugeborene weder richtig bewegen noch selbständig atmen konnten“, erklärt Dr. Ellen Knierim vom NeuroCure Clinical Research Center der Charité und Erstautorin der Studie. „Bei dem Versuch, die Ursachen der Krankheit aufzuklären haben uns moderne Techniken wie die Gensequenzierung und Bioinformatik geholfen“, fügt sie hinzu.

• Auf diese Weise identifizierten die Wissenschaftler im Erbgut der Patienten Mutationen in dem Eiweißkomplex ASC-1. 

• Sie fanden heraus, dass ASC-1 zahlreiche Faktoren steuert, die den peripheren motorischen Nerv bei seinem Wachstum aus dem Rückenmark heraus genau zur der für ihn bestimmten Muskelgruppe leitet. 

Parallel dazu untersuchten die Forscher um Prof. Hiromi Hirata von der Aoyama Gakuin Universität in Japan die Funktion des ASC-1 Komplexes bei Zebrafischen. Dessen künstliche Ausschaltung führte zur Lähmung der Fische. Hirata konnte in den fast durchsichtigen Fischlarven nachweisen, dass die aus dem Rückenmark auswachsenden Nerven ihre Muskeln nicht fanden.

„Als sogenannter „Transkriptionsfaktor“ steuert der ASC-1 Komplex das exakte An- und Ausschalten von Nervenwachstumsfaktoren“, erläutert Prof. Markus Schuelke, Leiter der Arbeitsgruppe an der Charité. ,

„Diese Faktoren halten den Nerven bei seinem Wachstum wie auf einer Fahrbahn zwischen den Leitplanken, damit er seinen Bestimmungsort sicher finden kann“, fügt er hinzu.

In weiteren Untersuchungen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass der ASC-1 Komplex mit einem bestimmten Protein (CSRP1) kooperiert. Aus der Forschung an Zebrafischen war dieses Molekül schon länger bekannt.

Dort spielt es nach Verletzungen des Rückenmarks eine wichtige Rolle bei der Heilung. 

Im Gegensatz zum Menschen kann der Zebrafisch sein Rückenmark selbst nach vollständiger Durchtrennung wieder regenerieren. Bei diesem Prozess scheint das CSRP1-Protein eine wichtige Rolle zu spielen.

Prof. Schuelke betont: „Unsere Ergebnisse liefern ein gutes Bespiel dafür, wie man durch die Aufklärung seltener genetischer Krankheiten Erkenntnisse über allgemeine Mechanismen gewinnen kann, die auch bei anderen Krankheiten, wie beispielsweise der Querschnittlähmung, eine wichtige Rolle spielen und künftig für die Entwicklung regenerativer Therapien genutzt werden können.“

Originalpublikation: Knierim E., Hirata H., Wolf N.I., Morales-Gonzalez S, Schottmann G., Tanaka Y, Rudnik-Schöneborn S., Orgeur M., Zerres K., Vogt S., van Riesen A., Gill E., Seifert F., Zwirner A., Kirschner J., Goebel HH., Hübner C., Stricker S., Meierhofer D, Stenzel W., Schuelke M. Mutations in Subunits of the Activating Signal Cointegrator 1 Complex Are Associated with Prenatal Spinal Muscular Atrophy and Congenital Bone Fractures. The American Journal of Human Genetics. Available online 25 February 2016, ISSN 0002-9297, http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.01.006.

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Prof. Dr. med. Markus Schuelke
Klinik für Pädiatrie m. S. Neurologie
Campus Virchow Klinikum
t: +49 30 450 566 468 / -112
Email: markus.schuelke@charite.de
Dr. Julia Biederlack Charité – Universitätsmedizin Berlin

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://Klinik für Pädiatrie m. S. Neurologie
http://kinderkliniken.charite.de/eltern_kleine_patienten/kliniken/klinik_fuer_pa...

http://Exzellenzcluster Neurocure
http://www.ncrc.de/

       

Entwicklung des Lymphsystems

Medizin am Abend Fazit:  Entscheidendes Protein identifiziert

LMU-Forscher liefern neue Einblicke in die Regulation der Entstehung von Lymphgefäßen. 
 
Das Lymphsystem ist wesentlich für die Immunabwehr. Die Lymphgefäße durchziehen den ganzen Körper und transportieren die Lymphflüssigkeit, die die Lymphozyten enthält. Wenn Lymphgefäße und –klappen nicht richtig funktionieren, führt das zu schwerwiegenden Erkrankungen.

Ein Team um Dr. Johanna Liebl und Professor Stefan Zahler vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie von Professor Angelika Vollmar am Department Pharmazie der LMU konnte nun einen bislang nicht bekannten molekularen Mechanismus aufklären.  

Sie zeigen, dass die Proteinkinase Cdk5 für die Bildung von Lymphgefäßen essentiell ist.

Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift Nature Communications.

Die molekularen Mechanismen bei der Entwicklung von Lymphgefäßen sind weitgehend unbekannt. Bislang wurden nur einige Faktoren identifiziert, darunter der Transkriptionsfaktor Foxc2.

Transkriptionsfaktoren sind dafür verantwortlich, dass die genetischen Informationen, die im Erbmolekül DNA gespeichert sind, in Proteine übertragen und umgesetzt werden. 

Der Transkriptionsfaktor Foxc2 ist in der Embryonalentwicklung entscheidend für die Bildung verschiedener Organe und auch ein zentraler Faktor für die Bildung lymphatischer Klappen.

Foxc2-Mutationen lösen das Lymphödem-Distichiasis-Syndrom aus, eine seltene genetisch bedingte Anomalie mit schwerwiegenden Lymphödemen. Zudem wird Foxc2 mit der Metastasierung von Tumoren in Verbindung gebracht. „Bislang wusste man aber nicht, wie Foxc2 reguliert wird“, sagt Johanna Liebl.

Kritische Interaktion

Viele Transkriptionsfaktoren werden durch Phosphorylierung, das Anhängen einer Phosphatgruppe, aktiviert, was durch Proteinkinasen ausgelöst wird. Die Proteinkinase Cdk5 ist bislang vor allem im Zusammenhang mit der Entwicklung des Zentralnervensystems erforscht. Die LMU-Wissenschaftler haben die Funktion von Cdk5 nun erstmals im Endothel, also der innersten Zellschicht in Blut- und Lymphgefäßen, analysiert. Um seine Wirkung nachzuvollziehen, haben sie Cdk5 im Mausmodell im Endothel genetisch ausgeschaltet.

„Ein genetischer Knockout von CdK5 im Maus-Endothel führt zu starken Lymphödemen und letztlich schon während der Embryonalentwicklung zum Tod“, sagt Liebl.

Ohne Cdk5 gab es schwere Defekte in der Ausreifung der neugebildeten Lymphgefäße und bei der Entwicklung der lymphatischen Klappen: 

Die primären Lymphgefäße, die sogenannten Lymphsäcke, wurden durch die fehlende Klappenbildung nicht vom Blutgefäßsystem abgetrennt. 

Dadurch sammelte sich Blut in den Lymphgefäßen an und es entstanden Lymphödeme.

„Unsere Arbeit zeigt erstmals, dass die Interaktion von Cdk5 und Foxc2 kritisch für die Regulierung der Entwicklung lymphatischer Gefäße ist.

Cdk5 phosphoryliert Foxc2 und induziert dadurch dessen Aktivität als Transkriptionsfaktor“, sagt Liebl. Die Ergebnisse der LMU-Forscher geben nicht nur Einblick in die molekularen Mechanismen bei der Entwicklung der Lymphgefäße. „Da es sich bei Cdk5 um einen guten Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Arzneistoffe handelt, hoffen wir, dass unser Ergebnis neue Ansatzpunkte zur Therapie von Erkrankungen liefert, die mit Lymphgefäßen assoziiert sind“, sagt Liebl.

Medizin am Abend DirektKontakt:

Dr. Johanna Liebl
Department Pharmazie der LMU
Zentrum für Pharmaforschung
Tel: 089-2180-77175
E-Mail: johanna.liebl@cup.uni-muenchen.de Luise Dirscherl
Ludwig-Maximilians-Universität München


http://www.nature.com/ncomms/2015/150601/ncomms8274/full/ncomms8274.html