Prof. Dr. Anne-Katrin Pröbstel: Stuhl- und Blutproben

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Multiple-Sklerose-Therapie beeinflusst die Darmflora positiv

Ein bestimmtes Medikament gegen MS verändert auch die Zusammensetzung der Darmflora auf positive Weise, berichten Forschende der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel. Zudem spielt umgekehrt die Darmflora eine Rolle dabei, welche Nebenwirkungen bei der Therapie auftreten.

Seit einigen Jahren häufen sich die Hinweise: 

• Was dem Nervensystem bei der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) widerfährt, hängt mit der Mikrobengemeinschaft im Darm zusammen. 
• Das Darmmikrobiom beeinflusst das Immunsystem und weist bei MS-Betroffenen eine Zusammensetzung auf, die sich von Gesunden unterscheidet.

Bisher kaum erforscht ist, wie sich MS-Therapien auf die Darmflora auswirken und welche Rolle deren Zusammensetzung bei Wirkung und Nebenwirkungen der Therapien spielt. 

Ein Forschungsteam der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel hat dies nun bei einer Gruppe von 20 MS-Betroffenen untersucht, deren Erkrankung mit Dimethylfumarat behandelt wird. Von ihren Ergebnissen berichtet das Team um Prof. Dr. Anne-Katrin Pröbstel, Leitende Ärztin in der Neurologie und Forschungsgruppenleiterin, und Prof. Dr. Dr. Adrian Egli, der seit kurzem an der Universität Zürich forscht, im Fachjournal «Gut Microbes».

• Das Medikament, das unter dem Namen Tecfidera auf dem Markt ist, verringert die Zahl der Krankheitsschübe bei MS, indem es in den Stoffwechsel bestimmter Immunzellen eingreift. 

• Allerdings ist die Therapie mit Nebenwirkungen verbunden, darunter Hitzewallungen und Magen-Darm-Beschwerden, in vielen Fällen auch eine Lymphopenie, ein Mangel an Lymphozyten wie B- und T-Zellen im Blut. Dies kann selten zu schweren Komplikationen führen.

Mehr «gute» Bakterien

Für ihre Studie untersuchten die Forschenden Stuhl- und Blutproben der Teilnehmenden vor Beginn und während der ersten zwölf Monate der Therapie. 

Im Fokus stand die Zusammensetzung der Mikrobengemeinschaft im Darm. Ausserdem bestimmten Pröbstel und ihr Team die Anzahl Lymphozyten im Blut, um Patientinnen und Patienten mit Lymphopenie als Nebenwirkung zu identifizieren.

Bereits nach den ersten drei Monaten der Therapie stellte das Forschungsteam eine Verschiebung im Darmmikrobiom fest: «Wir konnten zeigen, dass sich Darmbakterien bei Patientinnen und Patienten unter der Therapie wieder mehr hin zu der Zusammensetzung von Gesunden verändern», fasst Pröbstel die Ergebnisse zusammen. 

• Die Behandlung mit Dimethylfumarat senkte den Anteil an entzündungsfördernden Bakterienarten, die mit MS in Zusammenhang gebracht werden, und förderte «gute» Bakterien.

Ausserdem konnten die Forschenden die Zusammensetzung des Darmmikrobioms mit dem Auftreten von Lymphopenie in Zusammenhang bringen: 

Das Vorhandensein des Bakterienstamms Akkermansia muciniphila in Kombination mit dem Fehlen des Bakterienstamms Prevotella copri entpuppte sich als Risikofaktor für diese Nebenwirkung. 

Womöglich komme P. copri also eine schützende Wirkung zu, vermuten die Studienautorinnen und –autoren.

Wechselspiel zwischen Therapie und Darmflora

«Unsere Daten deuten darauf hin, dass immunmodulatorische Therapien nicht nur auf Immunzellen wirken, sondern auch das Darmmikrobiom positiv beeinflussen», erklärt die Neurologin Pröbstel. 

Der Zusammenhang zwischen Darmbakterien und klinischen Nebenwirkungen der Therapie könnte Möglichkeiten eröffnen, frühzeitig Patientinnen und Patienten mit einem Risiko für eine Lymphopenie zu identifizieren. 

Mikrobiologe Egli ergänzt: «Dieses relativ neue Feld der Mikrobiologie erlaubt es vielleicht in Zukunft bei einer Vielzahl von Medikamenten die Wirkungen und Nebenwirkungen im Kontext der Darmbakterien besser zu verstehen und Therapien zu personalisieren».

«Noch handelt es sich um eine Pilotstudie mit einer relativ kleinen Anzahl an Teilnehmenden», betont Pröbstel. Grösser angelegte Erhebungen müssten die Ergebnisse bestätigen und das Potenzial untersuchen, die Wirksamkeit von MS-Therapien via der Darmflora zu unterstützen sowie Risiken für Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

Das Forschungsteam an den Departementen Neurologie, Biomedizin, Klinische Forschung und dem «Research Center for Clinical Neuroimmunology and Neuroscience» der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel erhielt Finanzierung für die Studie durch die Stiftung Propatient des Universitätsspitals Basel, die Goldschmidt-Jacobson Stiftung, Biogen, die «National Multiple Sclerosis Society» und den Schweizerischen Nationalfonds.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin  

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Prof. Dr. Anne-Katrin Pröbstel, Universität Basel, Departement Biomedizin, Departement Klinische Forschung, Universitätsspital, Klinik für Neurologie, Tel.: +41 61 556 57 98, E-Mail: anne-katrin.proebstel@unibas.ch

Dr. Angelika Jacobs  Universität Basel

 

 

---

Originalpublikation:

Martin Diebold, Maroc Meola et al.
Gut microbiota composition as a candidate risk factor for dimethyl fumarate-induced lymphopenia in multiple sclerosis.
Gut Microbes (2022), doi: 10.1080/19490976.2022.2147055

Klinikdirektor Prof. Heinz Wiendl: Nervenwasser-Analyse: Neurologische und Psychiatrische Verdachtsdiagnosen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neurowissenschaftliche Studie: Über das Nervenwasser lassen sich neurologische Krankheiten genauer diagnostizieren

Eine neue Studie von Neurowissenschaftlerinnen und Neurowissenschaftlern der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster zeigt: 

• Ein Blick in die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umhüllt und schützt, macht genauere Diagnosen möglich. 

Die Studienergebnisse sind jetzt im Fachjournal „BRAIN“ veröffentlicht. 

Dr. Andreas Schulte-Mecklenbeck, Klinikdirektor Prof. Heinz Wiendl, Dr. Catharina Groß und Dr. Gerd Meyer zu Hörste (v.l.) im Labor der Klinik für Neurologie E. Deiters-Keul WWU - E. Deiters-Keul

Ein Flackern vor den Augen, Taubheit in den Beinen oder Unsicherheit beim Gehen: 

Zeigen junge Erwachsene diese Symptome, sind sie verunsichert – zu Recht, denn damit steht eine ganze Reihe gravierender neurologischer Verdachtsdiagnosen im Raum. 

Es könnte sich um Multiple Sklerose handeln, um Neuromyelitis optica oder eine autoimmune Enzephalitis – vielleicht aber auch etwas ganz Harmloses. 

Meist beginnt eine Odyssee von Fachärzten zu Spezialkliniken und wieder zurück – die künftig aber vermeidbar sein dürfte: 

Eine neue Studie von Neurowissenschaftlerinnen und Neurowissenschaftlern der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster zeigt: 

Ein Blick in die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umhüllt und schützt, macht genauere Diagnosen möglich. 

Die Studienergebnisse sind jetzt im Fachjournal „BRAIN“ veröffentlicht.

Die Suche nach oligoklonalen Banden im Nervenwasser dauert Tage, die nach möglichen infektiösen Erregern zieht sich manchmal Wochen hin; Magnetresonanz-Tomographien von Gehirn und Rückenmark werden über Monate beobachtet. 

Eine Alternative besteht in der Analyse des sogenannten Liquors: 

Sie ist seit Langem ein diagnostisches Verfahren in Neurologie und Psychiatrie, denn das Zellmuster in der Flüssigkeit ist bei vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen auf eine spezifische Art verändert. 

Das volle Potenzial dieser Untersuchung bleibt jedoch meist ungenutzt: 

Bei diesem Ansatz müssen die Immunzellen im Liquor eingehend charakterisiert werden – dafür sind komplexe Technik sowie geschultes Personal notwendig. 

Und: Das Verfahren ist teuer. 

Nur wenige akademische Zentren bieten daher entsprechende Analysen an – darunter die münstersche Uniklinik für Neurologie.

• Das dortige Labor ist eine der wenigen Einrichtungen weltweit, die Liquorzellen sammelt und routinemäßig mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie analysiert – und das schon seit einem Jahrzehnt. 

Daher konnte das Forschungsteam für seine Studie auf einen Datensatz von 12.000 Nervenwasser-Analysen zurückgreifen, für die sogar passende Blutproben derselben Patienten vorlagen. Die Arbeitsgruppe analysierte Daten von 777 Patienten mit unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen vom Schlaganfall über die Multiple Sklerose bis zur Demenz. „Dabei haben wir fünf Marker gefunden, die uns ziemlich sicher anzeigen, dass der betreffende Patient an einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems leidet. Die Marker funktionierten in 76 Prozent aller untersuchten Fälle – das ist eine enorm hohe Quote“, berichtet Erstautorin und Laborleiterin Dr. Catharina Groß.

Das bedeutet: 

Bei drei von vier untersuchten Patienten hätte allein die Liquorprobe ausgereicht, um die Nervenentzündung eindeutig zu diagnostizieren. 

So lässt sich vorerst allerdings nur feststellen, dass eine autoimmune Entzündung des Nervensystems vorliegt, nicht aber, welche Krankheit genau sie auslöst. 

Dr. Gerd Meyer zu Hörste, Co-Autor der BRAIN-Publikation, spricht daher von „krankheitsübergreifenden Parametern“. 

Doch der Blick in den Liquor kann noch mehr: 

Er ermöglicht auch die besonders schwierige Differenzierung verschiedener Entzündungserkrankungen im zentralen Nervensystem. 

„Hier fehlten uns bisher spezifische Biomarker – und die haben wir jetzt gefunden“, resümiert Prof. Heinz Wiendl, Direktor der Klinik für Neurologie und Koordinator der Studie.

Ausschließlich anhand der im Liquor gefundenen Zelltypen können die Wissenschaftler feststellen, ob junge Patienten, die entsprechende Symptome zeigen, an einer schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose, einer Neuromyelitis Optica oder an einem Susac-Syndrom leiden. 

„Ein Beispiel: 

Kommen Plasmazellen im Liquor vor und gibt es gleichzeitig eine intrathekale IgG-Synthese, dann hat der Patient mit hoher Wahrscheinlichkeit eine schubförmige MS. 

‚Hoch‘ heißt hier: zwischen 82 und 91 Prozent“, erläutert Dr. Andreas Schulte-Mecklenbeck, der die Studie maßgeblich mit umgesetzt hat.

Dieses Wissen ist für die Therapie von enormer Bedeutung: 

Die meisten neurologischen Erkrankungen schreiten unwiderruflich fort, wenn sie nicht früh und vor allem korrekt behandelt werden. 

Das allerdings setzt eine richtige Diagnose voraus. 

„Die kann dank unserer Erkenntnisse nun deutlich schneller und sicherer erfolgen“, sagt Prof. Wiendl.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin  

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Dr. Catharina Groß
Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie; UKM
catharina.gross@ukmuenster.de

Dr. Kathrin Kottke,  Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Telefon: 0251832199
E-Mail-Adresse: kathrin.kottke@uni-muenster.de

Schlossplatz 2
48149 Münster
Deutschland
Nordrhein-Westfalen 

---

Originalpublikation:

Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Madireddy L, Pawlitzki M, Strippel C, Räuber S, Krämer J, Rolfes L, Ruck T, Beuker C, Schmidt-Pogoda A, Lohmann L, Schneider-Hohendorf T, Hahn T, Schwab N, Minnerup J, Melzer N, Klotz L, Meuth SG, Hörste GMZ, Baranzini SE, Wiendl H. (2021) Classification of neurological diseases using multi-dimensional cerebrospinal fluid analysis. Brain. doi: 10.1093/brain/awab147

Prof. Dr. Frauke Zipp: Die Gabe des mRNA Impstoffes + Technik der MRNA Vakzinierung + die Zielantigene + sehr definierte (Virus) Antigene

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Stellungnahme des KKNMS zur Methode der mRNA Vakzinierung

Neue Technik der mRNA Vakzinierung, die gegenwärtig so erfolgreich als COVID Impfung eingesetzt wird, ist nicht ohne weiteres auf Erkrankungen wie die Multiple Sklerose übertragbar

In einer bemerkenswerten Studie ist es gelungen, die Entstehung von experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis bei Mäusen durch einen entzündungshemmenden Impfstoff zu unterdrücken (Krienke et al., Science 2020). 

• Bei bereits erkrankten Tieren konnte der Krankheitsverlauf durch die Gabe des mRNA Impfstoffes abgemildert bzw. rückgängig gemacht werden. 

Die Ergebnisse von Christina Krienke und Kollegen, unter der Studienleitung von Prof. Sahin, dem Mitbegründer von Biontech, wecken Hoffnungen bei MS-Betroffenen. 

Die Resonanz in den Medien ist hoch, es wird teilweise von der Möglichkeit gesprochen hier eine Impfung gegen die Multiple Sklerose generieren zu können.

Die Technik der mRNA Vakzinierung wird derzeit intensiv diskutiert. 

Zumal sie erstmals erfolgreich als Strategie zur Entwicklung eines Impfstoffes gegen das SARS-COV2 Virus etabliert wurde. 

Mit Datum vom 08.01.2021 sind gegenwärtig zwei Impfstoffe zugelassen, die beide das gleiche Prinzip verwenden. 

Das Kompetenznetzwerk hatte in einer Stellungnahme vom 18.12.2020 hierzu informiert und Empfehlungen für MS Patienten herausgegeben. 

Nun wurde die mRNA Vakzinierung im Tierexperiment und an einem Modell, welches Aspekte der MS nachstellt, verwendet. 

Die Studie ist höchstwertig und wissenschaftlich von größter Bedeutung und dokumentiert erneut auch das Potential der mRNA Vakzinierungsstrategie insgesamt. 

Allerdings: 

Was in Mäusen mit experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis als Impfstrategie funktioniert, ist als Strategie für eine Autoimmunerkrankung beim Menschen nicht so einfach zu übersetzen. 

Hauptproblem beim Menschen – im Gegensatz zum Tiermodell – ist, dass die Zielantigene bei der MS nicht bekannt sind.  

Über Jahrzehnte haben Wissenschaftler bereits versucht, die für Multiple Sklerose relevanten Antigene zu identifizieren, dies gelang jedoch nicht. 

Ganz im Gegenteil: 

In den 90er Jahren haben Antigen-spezifische Therapieansätze bei der Übertragung aus Laborbedingungen auf den Menschen sogar teilweise unerwartet zu einer Verstärkung der Entzündung im Gehirn geführt, indem Immunantworten gegen das ZNS sogar befördert und nicht unterdrückt wurden. 

Die MS gilt heute als komplexe Störung immunregulatorischer Netzwerke. 

• Nach der Gabe einer Selektion von Antigenen zur Therapie einer Autoimmunerkrankung, kann es sogar zu einer fehlgesteuerten Aktivierung von Abwehrzellen kommen. 

• Denn im Verlauf der Erkrankung gibt es offensichtlich sehr viele Antigene sowie HLA Moleküle, welche den T Zellen helfen anhand der zellulären Oberflächenstruktur kranke von gesunden Zellen zu unterscheiden, und diese sind individuell unterschiedlich. 

• Weiterhin beruht das Phänomen der Verstärkung der Entzündung wohl auf speziellen Bindungsstärken der gegen den eigenen Körper gerichteten Immunabwehr. 

Somit ist es nicht verwunderlich, dass bislang kein Antigen-spezifischer Therapieansatz in der Multiplen Sklerose (und auch nicht bei anderen Autoimmunerkrankungen) erfolgreich war. 

• Eine Autoimmunkrankheit wie die Multiple Sklerose ist im Kontext der entwickelten Impfung damit nicht gleichzusetzen mit einer Infektion, die ja eine sehr gerichtete Antwort auf sehr definierte (Virus)Antigene darstellt. 

Die Strategie eine „Impfung gegen MS“ zu entwickeln ist zwar charmant und wissenschaftlich ein hochwertvolles Ziel. 

CAVE-Untersucher: Es fehlt aber beim Menschen nicht die richtige Labortechnik, sondern die Biologie der Entzündungsprozesse bei der MS ist ganz anders zu bewerten als bei einer Infektion.

Quellen
[1] Krienke et al., Science 371, 145–153 (2021)

Autorinnen und Autoren:
Prof. Dr. Frauke Zipp, Klinik für Neurologie, Johannes Gutenberg-Universität, Mainz
Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Ralf Gold, Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Ralf Linker, Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Erlangen
Prof. Dr. Martin Kerschensteiner, Institut für Klinische Neuroimmunologie der LMU München

---

Originalpublikation:

Krienke et al., Science 371, 145–153 (2021)

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin 

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

 

Lena Forster Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose

http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/

ICB, Mendelstraße 7
48149 Münster
Deutschland
Nordrhein-Westfalen

E-Mail-Adresse: info@kkn-ms.de

Telefon: 0251-980 2872
E-Mail-Adresse: lena.forster@kkn-ms.de

 

MS-Patienten: Schädliches Kalzium

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose - Gefährliche Risse

Das Ausmaß der bleibenden Behinderung von MS-Patienten hängt maßgeblich von der Degeneration der langen Nervenzellfortsätze ab. 

• Entscheidend beteiligt sind winzige Risse in der Zellmembran, durch die schädliches Kalzium einströmen kann. 

 
Alleine in Deutschland leben mehr als 200.000 Patienten mit Multipler Sklerose (MS).

Es ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

• Bei dieser Autoimmun-Erkrankung hängt das Ausmaß der bleibenden Behinderung entscheidend davon ab, wie viele der langen Nervenzellfortsätze, der sogenannten Axone, zerstört werden. 

Ein Team um Professor Martin Kerschensteiner, Direktor des Instituts für Klinische Neuroimmunologie der LMU, und TUM-Professor Thomas Misgeld vom Institut für Neuronale Zellbiologie hat nun im Tiermodell der Multiplen Sklerose einen Mechanismus identifiziert, der zum Absterben der Axone führen kann. Verantwortlich ist ein Zustrom von Kalzium durch winzige Risse in der Zellmembran, wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Neuron berichten.

• Bereits in früheren Studien beobachteten die Wissenschaftler, dass Axone in der Nähe von entzündlichen Läsionen häufig anschwellen und anschließend zugrundegehen können.

 „Einige Axone erholen sich aber spontan und schwellen wieder ab“, sagt Kerschensteiner.

„Der Prozess ist also grundsätzlich reversibel und könnte daher möglicherweise therapeutisch beeinflusst werden, wenn wir die Mechanismen besser verstehen.“

Wie die Wissenschaftler nun in einem Tiermodell für Multiple Sklerose mithilfe eines in-vivo Mikroskopie-Ansatzes zeigen konnten, hängt das Schicksal der Axone mit ihrem Kalziumgehalt zusammen: 

• Axone mit einem erhöhten Kalziumspiegel haben ein hohes Risiko, anzuschwellen und geringe Chancen, sich von dem geschwollenen Zustand wieder zu erholen. 

„Dabei beginnen die Veränderungen schon relativ früh“, sagt Misgeld:

Auch zehn Prozent der noch nicht angeschwollenen Axone zeigen bereits einen erhöhten Kalziumspiegel. 

Bei den geschwollenen Axonen hat etwa die Hälfte hohe Kalziumgehalte und entsprechend ein sehr hohes Risiko, abzusterben.

Das überschüssige Kalzium stammt aus dem extrazellulären Raum und dringt durch winzige Risse in der Zellmembran in das Axon ein, wie die Wissenschaftler mithilfe eines an ein Makrokmolekül gekoppelten Fluoreszenzfarbstoffs nachwiesen.

Der Farbstoff ist normalerweise zu groß, um in ein intaktes Axon einzudringen.

Nur wenn die Membran geschädigt ist, wird der Farbstoff aufgenommen und das Axon angefärbt.

„Mithilfe der in-vivo Mikroskopie konnten wir weiterhin beobachten, dass die Axone, die den Farbstoff aufnehmen auch einen erhöhten Kalziumgehalt zeigen“, sagt Kerschensteiner.

„Dass Risse in der Zellmembran auch im entzündeten Nervensystem zum Absterben vom Nervenfasern beitragen können, ist eine neue Erkenntnis, die in der Zukunft auch therapeutisch relevant sein könnte“, fügt Misgeld hinzu. 

• So ist aus Untersuchungen von Rückenmarksverletzungen bekannt, dass Nervenfasern zumindest durch mechanische Verletzungen entstandene Risse wieder heilen können. 

Deshalb hoffen die Wissenschaftler, dass ein besseres Verständnis der Entstehung und Reparatur der Risse ein wichtiger Schritt hin zu neuen therapeutischen Angriffszielen sein könnte.
Neuron 2019

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin 
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Prof. Dr. Martin Kerschensteiner
Institut für Klinische Neuroimmunologie
Tel.: +49 89 2180 71662
E-Mail: Martin.Kerschensteiner@med.uni-muenchen.de
http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Institut-fuer-Klinische-Neuroimmunologie/de/...

Geschwister-Scholl-Platz 1
80539 München
Deutschland
Bayern


Luise Dirscherl
Telefon: 089 / 2180-2706
Fax: 089 / 338297
E-Mail-Adresse: dirscherl@lmu.de

---

Originalpublikation:

Calcium Influx through Plasma-Membrane Nanoruptures
Witte et al.
Neuron 2019

Behandlung von Multiple Sklerose: Isolierende Ummantelung von Nervenzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose: Hilfe zur zellulären Selbsthilfe

Körpereigener Mechanismus der Hirnregeneration entschlüsselt

• Bei Krankheiten wie der Multiplen Sklerose ist die isolierende Ummantelung von Nervenzellen geschädigt. 

Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben jetzt herausgefunden, wie der Körper seinen eigenen Reparaturmechanismus in Gang setzt, um diese Schäden zu begrenzen. 

Die Ergebnisse bilden die Basis für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der Multiplen Sklerose. 

 Sie wurden in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications* veröffentlicht.



 Myelin-Reparaturzellen (Oligodendrozyten) einer Maus in der Kulturschale. Sie stellen Myelin her (grün), das sie für die Reparatur der Nervenzell-Ummantelung verwenden. Zellkerne sind blau angefärbt. Staroßom/Charité


Es ist die häufigste Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems: Geschätzt mehr als 200.000 Menschen sind in Deutschland von Multipler Sklerose betroffen.

• Sie leiden an Seh- und Empfindungsstörungen sowie Einschränkungen der Koordinationsfähigkeit bis hin zu Lähmungen. 

Grund für diese Symptome ist eine gestörte Weiterleitung von Signalen im Gehirn oder Rückenmark:

• Bei Multipler Sklerose greift das körpereigene Immunsystem die sogenannten Myelinscheiden an, die die Nervenzellen ummanteln und elektrisch isolieren. 

Ohne intakte Myelinscheiden ist die Kommunikation zwischen Nervenzellen beeinträchtigt.

Weltweit suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, die Myelinscheiden bei Menschen mit Multipler Sklerose wieder zu reparieren, um deren neurologische Symptome zu lindern. 

Diesem Ziel sind Forschende der Charité nun einen entscheidenden Schritt nähergekommen.

Dazu haben sie die Selbstheilungskräfte des Körpers genauer untersucht. 

Denn: Das zentrale Nervensystem ist unter bestimmten Bedingungen durchaus in der Lage, geschädigte Myelinscheiden auszubessern. Auf spezifische molekulare Signale hin können sich Stammzellen zu Myelin-Reparaturzellen, den sogenannten Oligodendrozyten, umwandeln.

Sie wandern dann aus einer kleinen Nische im Gehirn an den Ort der Schädigung, wo sie die elektrische Isolierung der Nervenzellen wiederherstellen.

Die molekularen Signale, die diesen körpereigenen Regenerationsmechanismus in Gang setzen, waren bisher kaum bekannt.

„Wir haben jetzt herausgefunden, dass der Eiweißstoff Chi3l3 eine zentrale Rolle für die Myelin-Reparatur spielt“, sagt Dr. Sarah-Christin Staroßom vom Institut für Medizinische Immunologie der Charité. Die Erstautorin der Studie forscht im Exzellenzcluster NeuroCure und am Experimental and Clinical Research Center (ECRC). Dr. Staroßom erklärt:

„Das Protein Chi3l3 bewirkt, dass sich neuronale Stammzellen zu Myelin-Reparaturzellen entwickeln, die die elektrische Isolierung der geschädigten Nervenzellen wiederherstellen.“

• Das Forscherteam konnte im Mausmodell zeigen, dass eine Verringerung der Chi3l3-Menge im Gehirn die körpereigene Regeneration von Myelinscheiden erheblich beeinträchtigt. 

Umgekehrt führte eine Infusion des Proteins zu einer vermehrten Bildung von Myelin-Reparaturzellen. 

In der Petrischale konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Reaktion auch bei menschlichen Zellen beobachten.

„Dieses Wissen wollen wir nun nutzen, um eine neue Generation von Medikamenten für die Behandlung der Multiplen Sklerose zu entwickeln“, erklärt Dr. Staroßom.

„Im nächsten Schritt werden wir deshalb weiter erforschen, ob sich die neurologischen Symptome bei Multipler Sklerose mithilfe von Chi3l3 oder verwandten Proteinen lindern lassen.“

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin 
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Dr. Sarah-Christin Staroßom
Institut für Medizinische Immunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 524 339
E-Mail: sarah-christin.starossom@charite.de

http://www.charite.de

Charitéplatz 1
10117 Berlin
Deutschland
Berlin


Manuela Zingl
Telefon: 030 / 450 570 400
Fax: 030 / 450 570 940
E-Mail-Adresse: manuela.zingl@charite.de

---

Originalpublikation:

*Starossom SC et al., Chi3l3 induces oligodendrogenesis and reduces disease severity in an experimental model of autoimmune neuroinflammation. Nat Comm 2019 Jan 15. doi: 10.1038/s41467-018-08140-7
https://www.nature.com/articles/s41467-018-08140-7

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://immunologie.charite.de/

Neuologische Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose: Schäden durch B-Zellen in der Hirnhaut

B-Zellen sind wichtige Helfer des Immunsystems im Kampf gegen Erreger. 

Bei der neurologischen Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) aber können sie Nervengewebe schädigen. 

Fehlen bestimmte Kontrollzellen, sammeln sich zu viele B-Zellen in den Hirnhäuten und verursachen Entzündungen im zentralen Nervensystem. 

Das zeigte ein Team der Technischen Universität München (TUM) anhand eines Tiermodells und von Patientenproben. 
 
Beim Kampf gegen Krankheiten und Erreger müssen zahlreiche unterschiedliche Zelltypen unseres Immunsystems zur richtigen Zeit am richtigen Ort aktiviert oder deaktiviert werden.

In den letzten Jahren sind bestimmte Immunzellen, die Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) immer stärker in den Forschungsfokus gerückt.

Sie sind eine wichtige Kontrollinstanz des Immunsystems und sorgen dafür, dass Immunreaktionen nicht zu stark werden. 



Prof. Thomas Korn, Heisenberg-Professur für experimentelle Neuroimmunologie an der Neurologischen Klinik der Technischen Universität München.

TUM Fotograf:Magdalena Jooss / TUM 

Folgen des Kontrollverlusts

• Bei MS scheinen diese Kontrollen im Nervensystem teilweise zu versagen. 

Thomas Korn, Professor für experimentelle Neuroimmunologie an der Neurologischen Klinik der TUM, konnte das mit seinem Team in einer Studie in „Nature Immunology“ zeigen.  

Bei MS greift der Körper sein eigenes Nervengewebe an und es kommt zu Schäden und Entzündungen. 

Die Folge sind Lähmungen sowie Seh- und Bewegungsstörungen.

„Wir interessierten uns in erster Linie für den kontrollierenden Einfluss der MDSCs auf die so genannten B-Zellen.

Ihre Rolle bei der Entstehung von MS ist bisher noch unklar. Sie scheinen aber einen wichtigen Anteil zu haben – das haben wir uns genauer angesehen“, erklärt Korn das Ziel der Studie. B-Zellen können sich zu Antikörper-produzierenden Zellen entwickeln, aber auch andere Immunzellen aktivieren, indem sie Immunbotenstoffe ausschütten. Er und sein Team nutzten ein Mausmodell, bei dem die entzündliche Erkrankung ausgelöst werden kann und ähnlich wie beim Menschen verläuft.

MDSCs beeinflussen Anzahl der B-Zellen

Sie entfernten die MDSCs aus dem Hirnhautgewebe und beobachteten dann, dass B-Zellen sich dort verstärkt sammelten. Gleichzeitig entstanden dort Entzündungen und Schäden, ausgelöst durch die hohe Zahl an B-Zellen im Nervengewebe.  

Dieses Phänomen zeigte sich nicht, wenn genügend MDSCs vorhanden waren und die Anzahl der B-Zellen kontrollierten.

Er und sein Team wollen künftig klären, wie die B-Zellen das Nervensystem zerstören.

Hier gibt es mehrere Möglichkeiten: Beispielsweise geben B-Zellen in den Hirnhäuten Stoffe ab, die Immunzellen anlocken.

Diese zerstören dort fälschlicherweise das körpereigene Gewebe. Oder B-Zellen aktivieren durch eine spezifische Reaktion andere Immunzellen (T-Zellen), die dann die Entzündung und Gewebezerstörung vorantreiben.

Patientenproben bestätigen Ergebnisse

Dass das Wegfallen der MDSCs auch für den Krankheitsverlauf in Patienten negative Folgen haben könnte, zeigten sie anhand von 25 Proben aus der Rückenmarksflüssigkeit von MS-Erkrankten.

Fanden die Forscherinnen und Forscher dort viele MDSCs, so hatten die Patienten meisten auch einen milderen Verlauf mit weniger Entzündungsschüben. 

Bei Patienten mit stärkeren Symptomen, waren die MDSC-Zahlen dagegen niedriger.

 „Es gibt bereits zugelassene Therapien, wo B-Zellen medikamentös herunterreguliert werden. 

Wir liefern nun eine Erklärung, warum das zumindest bei schlechten Verläufen eine effektive Art der Behandlung sein kann.“, erklärt Korn.

Da es sich nur um eine kleine Zahl von untersuchten Patienten handelte, planen er und sein Team künftig größere Patientenstudien.

Thomas Korn hat seit 2010 die Heisenberg-Professur für experimentelle Neuroimmunologie an der Neurologischen Klinik der Technischen Universität München inne.


Medizin am Abend Berlin DirektdKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin 
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Prof. Thomas Korn
Neurologische Klinik am Klinikum rechts der Isar der TUM
Tel.: +49-89-4140-5617
E-mail: thomas.korn@tum.de

Arcisstr. 21
80333 München
Deutschland
Bayern


Dr. Ulrich Marsch
Telefon: 089 / 289 - 22778
Fax: 089 / 289 - 23388
E-Mail-Adresse: presse@tum.de

---

Originalpublikation:

Benjamin Knier, Michael Hiltensperger, Christopher Sie, Lilian Aly, Gildas Lepennetier, Thomas Engleitner, Garima Garg, Andreas Muschaweckh, Meike Mitsdörffer, Uwe Koedel, Bastian Höchst, Percy Knolle, Matthias Gunzer, Bernhard Hemmer, Roland Rad, Doron Merkler and Thomas Korn: Myeloid-derived suppressor cells control B cell accumulation in the central nervous system during autoimmunity, Nature Immunology, October 29, 2018, DOI: 10.1038/s41590-018-0237-5
https://www.nature.com/articles/s41590-018-0237-5

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berin Beteiligte

http://www.professoren.tum.de/korn-thomas/ - Professorenprofil von Prof. Thomas Korn

https://www.neurokopfzentrum.med.tum.de/neurologie/447.html - Forscherprofil von Prof. Thomas Korn

https://kornlab.med.tum.de/ - Forschungsgruppe von Thomas Korn

CAVE: Augen - Rettungsstelle -KANZEL: Daclizumab-Therapie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose: Mögliche schwere Nebenwirkungen einer Daclizumab-Therapie erkennen

Schwere Enzephalitiden und Meningoenzephalitiden können nach einer Daclizumab-Therapie auftreten und haben zur Marktrücknahme des Medikaments geführt. 

• Da diese Nebenwirkungen auch noch Monate nach Absetzen entstehen können, müssen die Patienten langfristig gut beobachtet werden. 

Erkenntnisse aus sieben untersuchten Fällen aus dem KKNMS-Zentrum Göttingen sollen behandelnden Neurologen helfen, diese gefährlichen Erkrankungen zuverlässig zu erkennen. 

Auch über drei Monate nach Beendigung der Daclizumab-Therapie können schwere Enzephalitiden und Meningoenzephalitiden, d.h. Entzündungen des Gehirns und der Hirnhäute, auftreten. 

Wissenschaftler der Universitätsmedizin Göttingen haben sieben der Fälle untersucht und weisen auf wichtige Symptome hin, die bei diesen Patienten auffällig waren:

„Alle ehemaligen Daclizumab-Patienten sollten auf diese Symptome hin beobachtet werden, um die potentiell tödlich verlaufenden Nebenwirkungen frühzeitig und zuverlässig zu erkennen“, so Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Vorstandsmitglied des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS) und Direktor des Instituts für Neuropathologie der Universitätsmedizin Göttingen.

Aufgrund der Erkenntnisse der uns bekannten Verläufe empfehlen wir behandelnden Neurologen Folgendes:

1) Auf systemische Symptome wie Fieber oder gastrointestinale Symptome achten,
welche zusätzlich zu Symptomen einer Meningo-/Enzephalitis auftreten.

2) Bei den betroffenen Patienten können Wesensänderungen auftreten.

3) Untersuchungen der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, da diese erhöht
sein können.

4) Bei MRT-Kontrollen sollte neben neuen Kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen auf
eine meningeale Kontrastmittelaufnahme, eine Kontrastmittelaufnahme des
Ependyms, der Hirnnerven oder spinaler Nerven geachtet werden.
 

• Auch Veränderungen, wie sie bei einer Vaskulitis gesehen werden, können
• auftreten.

5) Im Liquor finden sich typischerweise eine erhöhte Zellzahl und ein deutlich erhöhtes
Gesamtprotein.

Warum derartige Verläufe nicht in den Zulassungsstudien beschrieben worden sind, ist unklar.

• Möglicherweise wurden einzelne Fälle als schwerwiegende MS-Schübe verkannt. 

Erste Fachpublikationen zum Thema wurden eingereicht und werden demnächst veröffentlicht.

Sollten weitere auf Daclizumab zurückzuführende Nebenwirkungen auftreten, wären wir für Rückmeldungen dankbar.

Federführende Autoren:
Klinisches MS Zentrum der Universitätsmedizin Göttingen:
PD Dr. Imke Metz (Neuropathologie), Prof. Dr. Martin Weber (Neurologie).

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Prof. Dr. Wolfgang Brück und PD Dr. Imke Metz
E-Mail: neuropat@med.uni-goettingen.de

http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/
 

---

Einsteinstraße 1
81675 München
Deutschland
Bayern


Claudia Borsanyi
Telefon: (089) 4140 4628
Fax: (089) 4140 4655
E-Mail-Adresse: claudia.borsanyi@kkn-ms.de


Lisa Hochmair
Telefon: +49 89 4140 7973
Fax: +49 89 4140 4655
E-Mail-Adresse: lisa.hochmair@kkn-ms.de

 

Multiple Sklerose (MS) und Cholesterin

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose: Cholesterin-Kristalle verhindern Reparatur im Zentralnervensystem

• Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, bei der Immunzellen fettreiche Myelinscheiden der Nervenfasern abbauen. 

• Der Wiederaufbau intakter Myelinscheiden ist notwendig, damit sich Patienten von ihren Behinderungen erholen.

Aber das Regenerationsvermögen nimmt mit dem Alter ab. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Die Impfbereitschaft in Deutschland

Prof. Mikael Simons erforscht mit seinem Team den Auf- und Abbau von Myelinhüllen, die Nervenfasern umgeben und bei der Multiplen Sklerose zerstört werden. A. Eckert / TUM

In „Science“ liefert ein Team der Technischen Universität München eine mögliche Erklärung: 

• Fettmoleküle aus der Myelinscheide, die nicht rasch aus Fresszellen abtransportiert werden, können chronische Entzündungen auslösen. 

Dies verhindert den Wiederaufbau der Myelinhüllen. Zudem beschreibt das Team Zellen, die nur dann erscheinen, wenn eine Myelinscheide entsteht. 
 
Für die Funktion des Zentralnervensystems spielt die Myelinscheide eine entscheidende Rolle. 

Es handelt sich um eine spezielle, besonders fettreiche Membran, die Nervenfasern so isoliert, dass elektrische Signale schnell und effizient weitergeleitet werden.

Wird diese Hülle beschädigt, kann es zu Ausfallerscheinungen wie Lähmungen kommen.

Bei MS kommt es im Laufe der Erkrankung an vielen verschiedenen Stellen im Gehirn oder Rückenmark durch körpereigene Immunzellen zu einer Zerstörung der Myelinscheide. Die Regeneration der Myelinscheide ist bei MS grundsätzlich möglich, aber in den meisten Fällen unzureichend.

Einer der Gründe dafür sind vermutlich chronische Entzündungen, die an den beschädigten Stellen entstehen. 

Das Team um Mikael Simons, Professor für Molekulare Neurobiologie an der TUM, hat herausgefunden, dass nach der Zerstörung der Myelinscheide kristallines Cholesterin – ähnlich wie bei der Arteriosklerose – eine anhaltende Entzündung auslöst, die eine Regeneration verhindert.

Gefährliche Kristalle

„Myelin hat einen sehr hohen Anteil an Cholesterin“, erläutert Prof. Simons.

„Wenn Myelin zerstört wird, muss das Cholesterin, das dabei freigesetzt wird, aus dem Gewebe beseitigt werden.“

Diese Aufgabe erledigen Fresszellen, oder auch Mikroglia und Makrophagen genannt.

Sie nehmen die beschädigte Myelinscheide in das Innere der Zelle auf, verdauen diese und befördern die unverdaulichen Reste über Transportmoleküle wieder aus der Zelle heraus.

Häuft sich jedoch in kurzer Zeit zu viel Cholesterin in der Zelle an, kann es passieren, dass Kristalle gebildet werden. Anhand eines Mausmodells konnten Simons und sein Team die verheerenden Folgen des kristallinen Cholesterins zeigen:  

Es aktiviert in den Fresszellen ein sogenanntes Inflammasom, dass unter anderem dafür sorgt, dass Entzündungsmediatoren freigesetzt und mehr Immunzellen angelockt werden. „Ganz ähnliche Probleme treten auch bei Arteriosklerose auf, nur eben nicht im Gehirngewebe, sondern in den Blutgefäßen“, sagt Simons.

Wie gut die Mikroglia und Makrophagen ihre Aufgabe erfüllten, hing nicht zuletzt vom Alter der Versuchstiere ab: Je älter diese waren, desto schlechter funktionierte der Abtransport von Cholesterin und desto stärker waren die chronischen Entzündungen. „Wenn wir die Tiere mit einem Medikament behandelten, das den Abtransport von Cholesterin fördert, gingen die Entzündungen zurück und die Myelinscheiden wurden regeneriert“, sagt Mikael Simons. Als nächstes möchten er und sein Team untersuchen, ob dieser Mechanismus sich für Therapien von MS-Patienten nutzen lässt, um die Regeneration zu fördern.

Neu entdeckte Zellen zeigen Reparatur an

Eine entscheidende Voraussetzung für die Entwicklung von Therapien zur Förderung der Reparatur ist ein besseres Verständnis der Myelinbildung. Eine weitere Studie unter der Leitung von Prof. Simons und Prof. Christine Stadelmann vom Institut für Neuropathologie der Universität Göttingen, die kürzlich in „Science Translational Medicine“ erschienen ist, liefert dazu wichtige neue Erkenntnisse. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entdeckten einen neuen Zelltyp, eine besondere Form der sogenannten Oligodendrozyten. Sie gehören zu den Gliazellen im Gehirn, die für die Myelinisierung verantwortlich sind.

„Wir nehmen an, dass die von uns entdeckten BCAS1-positiven Oligodendrozyten eine Zwischenstufe in der Entwicklung dieser Zellen darstellen. Sie sind nur relativ kurze Zeit nachweisbar – nämlich dann, wenn gerade Myelin gebildet wird“, sagt Mikael Simons.

In menschlichen Gehirnen sind sie beispielsweise besonders stark in Neugeborenen nachweisbar, wenn die Myelinisierung besonders ausgeprägt ist. Bei Erwachsenen verschwinden diese Zellen zum Großteil, können aber neu gebildet werden, wenn die Myelinscheide beschädigt wird und neuaufgebaut werden muss.

„Wir hoffen, dass die BCAS-1 positiven Zellen uns bei der Suche nach neuen Medikamenten zur Regeneration von Myelin helfen können“, sagt Prof. Simons. So könnte man jetzt gezielt nach Substanzen suchen, die die Bildung dieser Zellen anregen. Darüber hinaus könnte man sie nutzen, um noch genauer zu verstehen, wann im Laufe des Lebens eines Menschen an welchen Stellen Myelinscheiden neu gebildet werden.

Die beiden Forschungsprojekte entstanden in enger Zusammenarbeit mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen. Prof. Simons ist zudem Mitglied im Exzellenzcluster SyNergy und am Forschungszentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) angestellt.

Publikationen:

L. Cantuti-Castelvetri, D. Fitzner, M. Bosch-Queralt, M.-T. Weil, M. Su, P. Sen, T. Ruhwedel, M. Mitkovski, G. Trendelenburg, D. Latjohan, W. Moebius, M. Simons: Defective cholesterol clearance limits remyelination in the aged central nervous system, Science (2018). DOI: 10.1126/science.aan4183

M. K. Fard, F. van der Meer, P. Sanchez, L. Cantuti-Castelvetri, S. Mandad, S. Jaekel, E. F. Fornasiero, S. Schmitt, M. Ehrlich, L. Starost, T. Kuhlmann, C. Sergiou, V.Schultz, C. Wrzos, W. Brueck, H. Urlaub, L. Dimou, C. Stadelmann, M. Simons: BCAS1 expression defines a population of early myelinating oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions, Science Translational Medicine (2017). DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7816

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.


Prof. Dr. Mikael Simons
Technische Universität München
Lehrstuhl für Molekulare Neurobiologie
Tel: +49-(0)89 440046495
msimons@gwdg.de

Dr. Ulrich Marsch Technische Universität München

Arcisstr. 21
80333 München
Deutschland
Bayern
E-Mail-Adresse: presse@tum.de

Telefon: 089 / 289 - 22778
Fax: 089 / 289 - 23388
E-Mail-Adresse: presse@tum.de

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.neuroscience.med.tum.de/index.php?id=5 Lehrstuhl-Website

Multiple Sklerose: Die Autophagie: Aspekt der zellulären «Selbstverdauung»

Medizin am Abend Berlin Fazit: Zellulärer Selbstverdauungsprozess löst Autoimmunerkrankung aus

Durch Autophagie bauen Zellen ihre eigenen Bestandteile ab und verwerten diese. 

UZH-Forschende zeigen nun, dass Autophagie in bestimmten Abwehrzellen dazu führt, dass das Immunsystem körpereigene Bestandteile des zentralen Nervensystems angreift. 

Dank den Erkenntnissen suchen die Wissenschaftler nach neuen Ansätzen, um Autoimmunerkrankungen wie die Multiple Sklerose zu behandeln. 
 
Autophagie bezeichnet einen fundamentalen Recyclingprozess von Zellen – sowohl bei Hefepilzen, und Pflanzen wie auch bei Tieren und Menschen. 

Der Vorgang dient Zellen dazu, ihre eigenen Bestandteile abzubauen und so Energiereserven zu mobilisieren, damit sie sich an Hungersituationen anpassen können. 

Zudem spielt die Autophagie eine wichtige Rolle darin, wie die Immunantwort eines Organismus gesteuert wird. Fehler in den Kontrollmechanismen führen dazu, dass das Abwehrsystem körpereigene Bestandteile angreift und zerstört. Resultat solcher fehlgeleiteten Immunreaktionen sind Autoimmunerkrankungen wie die Multiple Sklerose.

• Ohne Autophagie-Protein keine Autoimmunreaktion

Einen weiteren Aspekt der zellulären «Selbstverdauung» haben jetzt Neuroimmunologen unter der Leitung von Jan Lünemann vom Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich nachgewiesen: Autophagie-Eiweisse sind mitverantwortlich dafür, dass in einem Mausmodell der Multiplen Sklerose Autoimmunprozesse ausgelöst werden. Schalteten die Forschenden das Autophagie-Protein ATG5 in bestimmten Immunzellen genetisch aus, fanden sich in den Mäusen deutlich weniger pathologische T-Zellen im zentralen Nervensystem. Resultat: 

Die Tiere entwickelten keine Entzündungen von Gehirn und Rückenmark vergleichbar mit jenen bei der Multiplen Sklerose.

Immunzellen erkennen Nervenzellen als Angriffsziel

Wie die Forschenden nun zeigen, nimmt das Autophagie-Protein ATG5 eine essentielle Funktion ein, wenn während Entzündungsprozessen im zentralen Nervensystem Myelin-Antigene den Immunzellen präsentiert werden.

«Diese Reaktivierung ist vermutlich entscheidend an der Entstehung von Autoimmunität im zentralen Nervensystem beteiligt», sagt Christian Keller, Erstautor der Studie.

Bei der Multiplen Sklerose, eine der häufigsten Autoimmunkrankheiten, richten sich T-Zellen gegen die Myelinhülle der körpereigenen Nervenfasern.

Aktiviert werden die Abwehrzellen sobald sie mit Antigen-präsentierenden Zellen in Kontakt treten.

Für die Antigen-Präsentation sind dendritische Zellen zuständig. 

Kommt es zu Schädigungen der Myelinhülle, verdauen die dendritischen Zellen via Autophagie die Isolationsschicht und präsentieren Teile davon pathologischen T-Zellen, die in den Entzündungsherd eindringen. «Damit befördern sie den Krankheitsverlauf», so Keller.

• Basierend auf den aktuellen Ergebnissen plant das Team, in Gewebeproben von MS-Patientinnen und -patienten zu erforschen, ob die Autophagie in bestimmten Immunzellen besonders aktiv ist. 

«Längerfristig wollen wir abklären, ob sich diese neuen Erkenntnisse zur Immunpathologie nutzen lassen, um neue Therapien gegen die Multiple Sklerose zu entwickeln», fasst Jan Lünemann zusammen.

Literatur:
Christian W. Keller, Christina Sina, Monika B. Kotur, Giulia Ramelli, Sarah Mundt, Isaak Quast, Laure-Anne Ligeon, Patrick Weber, Burkhard Becher, Christian Münz, and Jan D. Lünemann. ATG-dependent phagocytosis in dendritic cells drives myelin-specific CD4+ T cell pathogenicity during CNS inflammation. PNAS. December 11, 2017. DOI: 10.1073/pnas.1713664114

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin 
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Prof. Dr. med. Jan D. Lünemann
Institut für Experimentelle Immunologie
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 37 10
E-Mail: jan.luenemann@uzh.ch

Kurt Bodenmüller Universität Zürich


Seilergraben 49
8001 Zürich
Schweiz
Zürich
 Telefon: +41446344439
Fax: +41446342346
E-Mail-Adresse: kurt.bodenmueller@kommunikation.uzh.ch

Nierentransplantation und Abstoßreaktion

Medizin am Abend Berlin Fazit: Organabstoßung langfristig verhindert

Biologen der Universität Konstanz unterdrücken durch Hemmung von Immunproteasomen eine chronische Abstoßung von Nierentransplantaten 
 
Der Konstanzer Immunologe Prof. Dr. Marcus Groettrup hat mit seiner Arbeitsgruppe einen Weg entwickelt, um bei Ratten nach einer Nierentransplantation die Abstoßungsreaktionen der Empfänger zu verhindern, und im Immunsystem der Organempfänger die Bildung von Antikörpern gegen das transplantierte Organ zu unterdrücken.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Infektionen - Leitlinien 

 
Prof. Dr. Marcus Groettrup und Dr. Jun Li

Die entscheidende Rolle spielt dabei die Hemmung des Immunproteasoms, wodurch die Produktion der Antikörper unterdrückt wird.

Die Ergebnisse der Forschergruppe wurden nun im renommierten Fachjournal „Kidney International“ mit dem Titel: „Immunoproteasome inhibition prevents chronic antibody-mediated allograft rejection in renal transplantation" veröffentlicht.

Im Verlauf von zehn Jahren nach einer Nierentransplantation werden circa die Hälfte der Trans-plantatnieren durch Antikörper wieder abgestoßen.

• Gegen diese chronische Abstoßung gibt es bisher kaum eine wirksame medikamentöse Abwehr. 

Nicht-selektive Proteasomhemmer können zwar die durch Antikörper verursachte Abstoßung von Transplantaten unterdrücken, sind aber aufgrund starker negativer Nebeneffekte nur bedingt einsetzbar. 

Immunproteasomhemmer haben sich hingegen bei vorklinischen Modellen von Autoimmunerkrankungen als effektiv erwiesen und wurden über Wochen hinweg ohne offensichtlich erkennbare Nebenwirkungen verabreicht. 

In einem Rattenmodell haben die Wissenschaftler um Marcus Groettrup gezeigt, dass durch die Hemmung des Immunproteasoms die aktivierten Plasmazellen, die die Antikörper gegen die Transplantatniere produzieren, abgetötet werden.

Die selektive Immunproteasomhemmung durch den Hemmer ONX 0914 reduzierte die Anzahl von B- und Plasmazellen und unterdrückte die Produktion der dem Spender eigenen Antikörper.

Die Transplantationen wurden von einem jungen urologischen Chirurgen vom Cancer Institute Chongqing in China, Dr. Jun Li, durchgeführt, der im Rahmen eines Stipendiums des Chinese Scholarship Council an der Universität Konstanz arbeitet und inter-nationaler Experte für Mikrochirurgie ist.

„Die Ergebnisse sind ein voller Erfolg.

Wir können die Abstoßung komplett bei allen Tieren verhindern und sehen, dass die Antikörper, die gegen das Transplantatorgan gebildet werden, praktisch kaum mehr vorhanden sind.

Die Entzündungsparamter in der transplantierten Niere sind deutlich zurückgegangen und die Nierenfunktion der Empfänger ist exzellent“, resümiert Marcus Groettrup und erläutert, dass diese Ergebnisse darauf schließen lassen, dass Immunproteasomhemmung ein vielversprechender Therapieansatz bei der Behandlung chronischer, durch Antikörper verursachter Abstoßung sein kann.

Groettrups Strukturmodell des Immunproteasoms gilt als grundlegend für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen Autoimmunerkrankungen wie Diabetes, rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose. Bereits Anfang der 2000er-Jahre gelang es Groettrup, das Immunproteasom als Regulator für genau jene Botenstoffe auszumachen, die autoimmune Erkrankungen verursachen. Eine pharmazeutische Entwicklung von Hemmstoffen, die gezielt das Immunproteasom ausschalten, würde eine Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen und Organspendenempfängern erlauben, ohne zugleich das gesamte Immunsystem des Körpers zu schwächen.

Originalveröffentlichung:
Li, J., Basler, M., Alvarez, G., Brunner, T., Kirk, C. J., and Groettrup, M. Immunoproteasome inhibition prevents chronic antibody-mediated allograft rejection in renal transplantation. Kidney Int. in the press

DOI: 10.1016/j.kint.2017.09.023

Faktenübersicht:

• Li, J., Basler, M., Alvarez, G., Brunner, T., Kirk, C. J., and Groettrup, M. Immunopro-teasome inhibition prevents chronic antibody-mediated allograft rejection in renal trans-plantation. Kidney Int. in the press

• Hemmung der Immunoproteasomen Untereinheit LMP7 (β5i) durch den Hemmer ONX 0914 tötet die aktivierten Plasmazellen ab, die die Antikörper gegen die Transplantatniere produzieren.

• Die Infiltration durch T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen wie auch durch Interferon-γ, In-terleukin-17 und Immunglobulin G sowie die Ablagerung von Komplementfaktoren war bei Nierenallotransplantaten derjenigen Empfänger reduziert, die mit ONX 0914 behandelt worden waren. Die chronische Nephropathie wurde verbessert und die Funktion des Nie-renallotransplantats erhalten, was das langfristige Überleben der Empfänger sicherte.

• Gefördert durch: Else Kröner-Fresenius-Stiftung (www.ekfs.de)

• Forschungspartner: Kezar Life Sciences (www.kezarlifesciences.com)
Biotechnologie Institut Thurgau an der Universität Konstanz (www.bitg.ch).

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin 
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Universität Konstanz
Telefon: + 49 7531 88-3603
E-Mail: kum@uni-konstanz.de

Universitätsstraße 10
78464 Konstanz
Deutschland
Baden-Württemberg
E-Mail-Adresse: kum@uni-konstanz.de

Julia Wandt
Telefon: 07531 / 88 - 5340, - 3603 (Sekretariat)
Fax: 07531 / 88 - 3766
E-Mail-Adresse: kum@uni-konstanz.de
 

Therapie des Schwindels ist eine interdisziplinäre Herausforderung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schwindel im Alter: Therapieerfolg dank sorgfältiger Anamnese

Mehr als jeder zehnte Patient sucht innerhalb eines Jahres einen Hausarzt aufgrund von Schwindelgefühlen auf. 

Bei den über 70-Jährigen klagt jeder dritte darüber und sogar jeder zweite Patient der über 80-Jährigen. 

Schwindel beeinträchtigt vor allem ältere Menschen in ihrer Lebensqualität und kann zu sozialem Rückzug führen. 

Auf der 88. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie (DGHNO KHC) diskutieren Experten die Bedeutung der ausführlichen Anamnese bei Schwindelgefühlen, für die im Arbeitsalltag oft zu wenig Zeit bleibt. Denn richtig diagnostiziert, lassen sie sich meist gut therapieren.  

Schwindelgefühle entstehen dann, wenn die an unserem Gleichgewichtssystem beteiligten Sinnesorgane – das Gleichgewichtsorgan des Ohres und die zuständigen Nervenbahnen im Gehirn, die Augen, sowie die Stellungsfühler der Muskulatur, Sehnen und Gelenke – widersprüchliche Informationen an das Gehirn senden. 

„Unsere Balance hängt also stark vom Funktionieren verschiedener Körpersysteme ab“, erklärt Privatdozent Dr. med. Stefan Volkenstein, Oberarzt für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde an der Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie an der Ruhr-Universität Bochum im Vorfeld der 88. Jahrestagung der DGHNO KHC. „Schwindel ist keine eigenständige Krankheit, sondern ein Symptom ganz unterschiedlicher Erkrankungen. Diese beeinträchtigen die Körpersysteme, die für unser Gleichgewicht verantwortlich sind.“

Zu den Ursachen zählen beispielsweise Erkrankungen im Innenohr, dem Sitz des Gleichgewichtsorgans, Störungen des Gleichgewichtszentrums im Gehirn, psychische Leiden, aber beispielsweise auch Abnutzungserscheinungen der Halswirbelsäule im Alter.

Diese wirken sich auf die Gefäße und Nervenbahnen aus, die für das Gleichgewicht eine Rolle spielen. „Die Therapie des Schwindels ist daher eine interdisziplinäre Herausforderung“, erklärt der Experte. „Die Krankheitsbilder fallen hauptsächlich in den Bereich der HNO-Heilkunde, Neurologie und der Inneren sowie Allgemeinmedizin.“ So vielfältig wie die Ursachen, sind auch die Formen und die Dauer der Schwindelgefühle.

• Häufig werden Schwindelgefühle und Gangunsicherheit bei älteren Patienten aber als hinzunehmende Begleiterscheinung des Alters abgetan. 

Eine große Kohorten-Studie in Deutschland hat Schwindel kürzlich als einen der Faktoren identifiziert, der die Lebensqualität älterer Menschen stark beeinträchtigt und sie beispielsweise davon abhält, an sozialen Aktivitäten teilzunehmen.

„Schwindelgefühle müssen auch deshalb unbedingt ernst genommen und richtig diagnostiziert werden“, so der Experte. 

• Zu den häufigsten Ursachen für Schwindel bei älteren Patienten gehören sensorische Defizite, wie beispielsweise ruckelndes Sehen bei der sogenannte bilateralen Vestibulopathie, einer beidseitigen Schädigung des Gleichgewichtsorgans, zudem zentraler Schwindel und gutartiger Lagerungsschwindel. 

• Bei zentralem Schwindel liegt der Ursprung für die Störung des Gleichgewichtssinns im Gehirn – Tumoren des Hirnstamms oder Multiple Sklerose können beispielsweise der Grund sein. 
• Die Ursache des sogenannten gutartigen Lagerungsschwindels liegt an fehlplatzierten Kristallen im Innenohr und tritt bei Veränderungen der Kopflage auf.

„Der Schlüssel zur richtigen Diagnose muss bei allen Patienten mit Schwindelsymptomen eine ausführliche Anamnese des Patienten durch den Arzt, sein“, betont Priv.-Doz. Dr. Volkenstein.

In diesem Gespräch werden Art, Dauer und Auftreten der Symptomatik systematisch erfasst, ebenso bestehende Erkrankungen des Patienten und mögliche Nebenwirkungen von Medikamenten. 

• Der Arzt erhebt dann eine klinische Verdachtsdiagnose, die in vielen Fällen vor allem durch HNO-ärztliche und neurologische Untersuchungsmethoden und bildgebende Verfahren abgesichert wird. 

„Richtig diagnostizierte Schwindelsyndrome haben eine gute Prognose und können häufig mit Medikamenten oder auch einem Schwindeltraining zur Sturzprophylaxe behandelt werden.“

Auf der Konferenz am 23. Mai anlässlich der 88. Jahresversammlung der DGHNO KHC spricht der Experte Priv.-Doz. Dr. Volkenstein über die Bedeutung der interdisziplinären Zusammenarbeit für eine optimale Versorgung älterer Menschen, die unter Schwindel leiden und auch über operative Therapieverfahren.

Diese kommen selten zum Einsatz, stellen aber für betroffene Patienten oft die einzig verbleibende Option dar, wenn alternative Therapieverfahren ausgeschöpft sind.

Die Altersmedizin in der HNO-Heilkunde steht auch im Fokus der dieser Jahresversammlung der Fachgesellschaft neben den Kernthemen Schwindel (bei Patienten aller Altersgruppen) und Hören einschließlich Tinnitus.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

 









Über Google: Medizin am Abend Berlin
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.


Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde,
Kopf- und Hals-Chirurgie e.V. (DGHNO KHC)
Stephanie Priester/ Lisa-Marie Ströhlein
Postfach 30 11 20
70451 Stuttgart
Tel: 0711 8931-605
Fax: 0711 8931-167
E-Mail: priester@medizinkommunikation.org
Medizin - Kommunikation Medizinkommunikation

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.

Ubierstr. 20
40223 Düsseldorf
Deutschland
Nordrhein-Westfalen
E-Mail-Adresse: office@awmf.org

Dennis Makoschey
Geschäftsführer
Telefon: 030 2009 7777
E-Mail-Adresse: makoschey@awmf.org

Gerinnungsfaktoren schädigen das Nervensystem

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Erstmals am Menschen bewiesen

Es könnte der entscheidende Durchbruch sein für die Frage, was die Multiple Sklerose (MS) im Menschen auslöst: 

Erstmals konnten Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg Essen (UDE) in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universitäten Münster und Würzburg einen Zusammenhang zwischen dem Blutgerinnungssystem und dem Entstehen von MS beim Menschen nachweisen. 

Darüber berichtet das renommierte Fachmagazin Annal of Neurology. 
 
Die Multiple Sklerose ist eine entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS).

Betroffen sind vor allem junge Erwachsene; allein für Deutschland geht man von rund 140.000 Patienten aus. MS schreitet in Schüben oft rasch voran. Von der Forschung lässt sich das nur selten behaupten. Ideen, die heute im Reagenzglas funktionieren, erleben im Idealfall die Enkel der aktuellen Patienten mal als Medikament – oder auch nicht. Auf einen Erfolg kommen hunderte Rückschläge. Umso erstaunlicher ist die jüngste Entdeckung von Neuroimmunologen der Universitätskliniken in Essen, Münster und Würzburg.

Erst vor wenigen Monaten beschrieb die Forschergruppe die Rolle des Gerinnungsfaktors XII im Mausmodell der MS. Und bereits jetzt konnten sie zeigen:

„Auch bei erkrankten Menschen sind diese und andere Gerinnungsfaktoren offenbar sehr bedeutend. Mit hoher Wahrscheinlichkeit sind sie die entscheidenden Motoren des schädlichen Entzündungsprozesses, der nach und nach das zentrale Nervensystem der Betroffenen angreift und zerstört“, fasst Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz, Direktor der Neurologischen Klinik der Medizinischen Fakultät der UDE am Universitätsklinikum Essen zusammen.

„Wir haben untersucht, wie sich gesunde Menschen und Patienten mit neuroimmunologischen Krankheiten bei verschiedenen Gerinnungsfaktoren unterscheiden“, so Dr. Kerstin Göbel von der Universitätsklinik für Allgemeine Neurologie in Münster. Im Experiment stellte sich heraus:

Dort, wo Entzündungsprozesse stattfinden, ist nicht nur der Faktor XII erhöht. Auch der Spiegel der beiden Gerinnungsfaktoren Prothrombin und FX ist im Blut von Patienten mit schubförmiger MS höher als bei Gesunden. 

Verläuft die MS jedoch primär progredient oder leiden Patienten an der Erkrankung Neuromyelitis optica, so sind die Gerinnungsfaktoren unauffällig.

• „Unsere Untersuchung legt nahe, dass Gerinnungsfaktoren die Entzündungsprozesse bei neurologischen Krankheiten maßgeblich vorantreiben“, erläutert der Münsteraner Forschungsgruppenleiter Prof. Dr. Dr. Sven Meuth. 

„Und dies macht sie zu idealen Zielen, die mögliche künftige Therapien aufgreifen könnten“, ergänzt Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz. Bereits vor einigen Monaten setzte die Arbeitsgruppe erstmals erfolgreich den Wirkstoff Infestin bei Mäusen ein, um den Gerinnungsfaktor XII zu blockieren.

Mit ihrer jüngsten Veröffentlichung haben sie bewiesen, dass Gerinnungsfaktoren sich auch beim Menschen als Zielstruktur für MS-Therapien eignen könnten.

Wie rasch die Entwicklung von hier an weitergeht, ist jedoch schwer vorauszusagen – aber auch das ist typisch für die MS.

Weitere Informationen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27774643

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin 
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Christine Harrell
Dekanat der Medizinischen Fakultät
der Universität Duisburg-Essen
Tel.: +49 201 723 1615
christine.harrell@uk-essen.de
www.uni-due.de/med/

Oliver Kirch
Universitätsklinikum Essen
Tel.: 0201/723-3564
oliver.kirch@uk-essen.de
www.uk-essen.de