Chronische Entzündungen: Berauschende Wirkung von Cannabis: Endocannabinoide

Medizin am Abend Berlin Fazit: Teufelskreis führt zu Verlust von Gehirnzellen im Alter

Der so genannte CB1-Rezeptor ist für die berauschende Wirkung von Cannabis verantwortlich. 

Zusätzlich dient er aber wohl auch als eine Art „Sensor“, mit dem Neuronen die Aktivität bestimmter Immunzellen im Gehirn messen und kontrollieren. 

In diese Richtung deutet zumindest eine aktuelle Studie der Universität Bonn. 

• Fällt der Sensor aus, können chronische Entzündungen die Folge sein – vermutlich der Auftakt zu einem gefährlichen Teufelskreis. 

Die Publikation ist online in der Zeitschrift „Frontiers in Molecular Neuroscience“ erschienen. 


Dr. Andras Bilkei-Gorzo und seine Kollegen haben einen Weg aufgeklärt, über den Endocannabinoide entzündliche Reaktionen im Gehirn dämpfen.
© Foto: Kerstin Nicolai/Uni Bonn
 
Bei der Hirn-Alterung spielt die Aktivität der so genannten Mikrogliazellen eine wichtige Rolle.

Diese sind Teil der Immunabwehr im Gehirn: 

• Sie spüren zum Beispiel Bakterien auf und verdauen sie, eliminieren aber auch erkrankte oder defekte Nervenzellen. 
• Über Botenstoffe informieren sie zudem andere Abwehrzellen und setzen so eine konzertierte Aktion in Gang, um das Denkorgan zu schützen: eine Entzündung.

Dieser Schutzmechanismus hat unerwünschte Begleiterscheinungen; so kann er auch Schäden in gesundem Hirngewebe anrichten.

Entzündungen werden daher in der Regel streng kontrolliert. 

„Man weiß, dass dabei die so genannten Endocannabinoide eine wichtige Rolle spielen“, erklärt Dr. Andras Bilkei-Gorzo vom Institut für Molekulare Psychiatrie der Universität Bonn.  


„Das sind vom Körper gebildete Botenstoffe, die quasi als Brems-Signal wirken: Sie unterbinden die entzündliche Aktivität der Gliazellen.“

Endocannabinoide entfalten ihre Wirkung, indem sie an spezielle Rezeptoren binden. Davon gibt es zwei verschiedene Sorten, CB1 und CB2 genannt. „Mikrogliazellen haben jedoch so gut wie keine CB1-Rezeptoren“, betont Bilkei-Gorzo. „Sie sind daher auf dem CB1-Ohr taub. Und dennoch reagieren sie auf die entsprechenden Brems-Signale – warum, war bislang rätselhaft.“

Neuronen als „Mittelsmänner“

Die Bonner Wissenschaftler konnten nun Licht ins Dunkel bringen. Demnach sprechen die Brems-Signale nicht direkt zu den Gliazellen, sondern über Mittelsmänner – eine bestimmte Gruppe von Neuronen. Denn diese verfügt über eine große Zahl von CB1-Rezeptoren. „Wir haben Labormäuse untersucht, in denen der Rezeptor bei diesen Neuronen ausgeschaltet war“, erklärt Bilkei-Gorzo. „In den Tieren war die entzündliche Aktivität der Mikrogliazellen dauerhaft erhöht.“

In Kontrollmäusen mit funktionsfähigem CB1-Rezeptor waren die hirneigenen Abwehrtruppen dagegen im Normalfall inaktiv. Das änderte sich erst, wenn es Anzeichen für eine Infektion gab. „Wir nehmen aufgrund unserer Ergebnisse an, dass die Neuronen die Aktivität der Mikrogliazellen kontrollieren“, sagt Bilkei-Gorzo. „Ob das in Menschen ebenfalls so ist, können wir allerdings noch nicht sagen.“

In Mäusen könnte das Ganze folgendermaßen ablaufen: Sobald Mikrogliazellen einen bakteriellen Angriff oder einen Defekt entdecken, schalten sie in den Entzündungs-Modus. Sie beginnen dann auch damit, selbst Endocannabinoide zu produzieren. Diese aktivieren den CB1-Rezeptor der Neuronen in ihrer Nachbarschaft. Dadurch informieren sie die Nervenzellen darüber, dass gerade im Gehirn eine Abwehrschlacht tobt. Die Neuronen können dann gegebenenfalls die Immunreaktion zügeln. Dazu produzieren sie Proteine, die an ihre Oberfläche wandern und dort Kontakt zu den Mikrogliazellen aufnehmen. Als Folge fahren diese ihre Entzündungsreaktion wieder herunter. Ähnliche Regulations-Mechanismen scheint es auch bei einer anderen Sorte von Gliazellen zu geben, den Astro-Gliazellen, wie die Wissenschaftler zeigen konnten.

Im Alter, aber auch bei Demenzerkrankungen wie Alzheimer, bildet das Hirn immer weniger Endocannabinoide. 

Dadurch komme es möglicherweise zu einer Art Teufelskreis, vermutet Bilkei-Gorzo:

• „Da die neuronalen CB1-Rezeptoren nicht mehr genügend aktiviert werden, sind die Gliazellen fast ständig im Entzündungsmodus. 

• Als Folge sterben weitere Neuronen ab, so dass die Immunreaktion nun noch weniger gebremst wird.“

Eventuell lässt sich dieser Teufelskreis mit Medikamenten durchbrechen.

So hofft man unter anderem, mit Hilfe von Cannabis das Fortschreiten einer Demenz verlangsamen zu können. 

• Denn dessen Inhaltsstoff, das Tetrahydrocannabinol (THC), ist ein starker Aktivator des CB1-Rezeptors – und zwar auch in Dosen, die so gering sind, dass sie keinen Rausch verursachen. 

Im vergangenen Jahr konnten die Bonner Forscher bereits zusammen mit Kollegen aus Israel zeigen, dass Cannabis bei Mäusen die Alterungsprozesse im Gehirn umkehren kann.





Dr. Andras Bilkei-Gorzo und seine Kollegen haben einen Weg aufgeklärt, über den Endocannabinoide entzündliche Reaktionen im Gehirn dämpfen.
© Foto: Kerstin Nicolai/Uni Bonn

Publikation: Frank Ativie, Joanna A. Komorowska, Eva Beins, Önder Albayram, Till Zimmer, Andreas Zimmer, Dario Tejera, Michael Heneka und Andras Bilkei-Gorzo: Cannabinoid 1 Receptor Signaling on Hippocampal GABAergic Neurons Influences Microglial Activity; Frontiers in Molecular Neuroscience

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Originalpublikation:

https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00295

 

Grippeviren - mit Langzeitfolgen: Mikrogliazellen: Dein Denkvermögen leidet...

Medizin am Abend Berlin Fazit: Medizin am Abend Berlin Fazit: Grippe mit Langzeitfolgen

TU Braunschweig: Manche Grippeviren beeinträchtigen das Gehirn von Mäusen noch Monate nach der Infektion.

Wer schon einmal eine Grippe hatte, weiß, wie sehr das Denkvermögen im akuten Stadium leidet. 

Doch das Gehirn könnte auch lange nach einer Infektion noch beeinträchtigt sein. 

Darauf deutet eine Studie mit Mäusen der Technischen Universität (TU) Braunschweig hin, die heute im Fachmagazin Journal of Neuroscience veröffentlicht wird. Beteiligt waren auch das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig und die Tierärztliche Hochschule Hannover. 

Grippe mit Langzeitfolgen
Gefräßige Mikrogliazellen (in rot): Wenn die Immunzellen des Gehirns überreagieren, verschlingen sie auch Teile von Nervenzellen.TU Braunschweig/Martin Korte 

„Es ist bekannt, dass das Gehirn auf Infekte reagiert, aber bisher hat noch niemand untersucht, was danach passiert“, sagt der TU-Braunschweig-Forscher Prof. Martin Korte. 

• Dabei wisse man schon seit vielen Jahren, dass sich gerade ältere Menschen oft nur schwer von einer Grippe erholten und noch längere Zeit danach desorientiert sein können. 

• Virusinfektionen stehen zudem im Verdacht, verschiedene neurologische Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit und Depressionen auslösen oder fördern zu können.

Um mehr über mögliche Langzeitfolgen für das Gehirn herauszufinden, haben die TU-Forscherinnen Dr. Kristin Michaelsen-Preusse und Dr. Shirin Hosseini das Lern- und Erinnerungsvermögen sowie die Gehirnstrukturen von Mäusen untersucht, die zuvor mit verschiedenen Influenza-A-Virentypen infiziert worden waren: mit dem H1N1-Erreger, ähnlich dem Verursacher der Spanischen Grippe vor 100 Jahren, dem H3N2-Virus, Auslöser der Hongkonggrippe 1968, und der Subtyp H7N7, der zurzeit vor allem Vögel gefährdet aber als möglicher Ausgangserreger für eine Pandemie gilt.

Die Testmäuse zeigten noch 30 Tage nach Infektionen mit H7N7- und H3N2-Viren Einschränkungen bei Lern- und Gedächtnisaufgaben sowie strukturelle Veränderungen an Nervenzellen Gehirn, zum Beispiel eine kleinere Synapsenzahl.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Gesundheitsschutz 

Erst nach 120 Tagen waren keine Veränderungen mehr messbar.

• „Auf die Lebenserwartung eines Menschen hochgerechnet, würde der Erholungsprozess einige Jahre dauern“, sagt Michaelsen-Preusse. Besonders erstaunt waren die Forscherinnen und Forscher darüber, dass auch der Stamm H3N2 Nachwirkungen hatte, obwohl er gar nicht im Gehirn aktiv ist. 
• Der H1N1 Virus dagegen, ebenfalls nicht gehirngängig, hatte keine Langzeitfolgen.

Die Studie wurde unter strengen Sicherheits- und Tierschutzauflagen durchgeführt und vom Land Niedersachsen, von der VolkswagenStiftung, der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Helmholtz-Gemeinschaft finanziell unterstützt.

Für die Untersuchungen wurde mit 180 Mäusen gearbeitet. Die infizierten Nagetiere mussten zum Beispiel nach ein paar Trainingseinheiten eine mit Wasser bedeckte Plattform finden. Zudem untersuchten die Forscherinnen die Gehirne getöteter Tiere, 30, 60 und 120 Tage nach der Infektion. Dabei hatten sie vor allem den Hippocampus im Visier, also die Hirnregion, die für Lernprozesse und Erinnerungen zuständig ist. Sie stellten fest, wie und wo die Nervenzellen auf elektrische Impulse reagierten und ermittelten auf Mikroskopbildern die Zahl der Synapsen sowie die Dichte der Mikrogliazellen, die Immunzellen des Gehirns.

„Mikrogliazellen sind so etwas wie der Hausmeister im Gehirn. Sie scannen ständig ihre Umgebung und sorgen für Ordnung, entfernen zum Beispiel die Reste abgestorbener Zellen“, erklärt Michaelsen-Preusse.

Im Fall von Infektionen können sie zu Soldaten werden, die den Feind bekämpfen, dabei aber in einer Art Überreaktion auch Nervenzellen schädigen.

Die Forscherinnen und Forscher vermuten deshalb, dass bestimmte Immunreaktionen, auch wenn sie gar nicht im Gehirn stattfinden, über Botenstoffe bis ins Gehirn schwappen und dort eine überschießende Aktivität der Mikrogliazellen auslösen können.

Die Ergebnisse könnten Projektleiter Korte zufolge auch für die Medizin von Bedeutung sein, etwa als weiteres Argument für Grippeimpfungen.

„Außerdem zeigen sie, dass es sinnvoll sein könnte, die Aktivität der Mikrogliazellen pharmakologisch zu unterdrücken“, sagt er.

Das müssten allerdings weitere Experimente erst zeigen.

Auch ob eine Grippeimpfung die Folgen der Immunattacke im Gehirn tatsächlich verhindern kann, will das Team noch prüfen.

Zudem sollen die Untersuchungen mit älteren Mäusen wiederholt werden. Die Tiere für die veröffentlichte Studie waren zu Beginn der Untersuchungen nur zwei Monate alt.

Schon seit einiger Zeit erforscht Kortes Team außerdem, ob auch bakterielle Infektionen langfristig Spuren im Gehirn hinterlassen können.

„Es deutet einiges daraufhin“, verrät der Wissenschaftler. Die Ergebnisse einer umfangreichen Studie dazu wollen die Forscherinnen und Forscher in den kommenden Monaten präsentieren.

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1740-17.2018

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Synapsen-Entfernung zum Abbau von Nervenzellen bei Alzheimer

Medizin am Abend Berlin Fazit: Überaktive Fresszellen könnten geistigen Verfall bei Alzheimer bewirken

Forschende der Universität Zürich zeigen erstmals eine überraschende Wirkung von Fresszellen im Gehirn: 

• Fehlt ihnen das Protein TDP-43, entfernen sie nicht nur die Alzheimer Plaques, sondern auch Synapsen. 

Vermutlich führt diese Synapsen-Entfernung zum Abbau von Nervenzellen bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Krankheiten. 
 
Gemeinsam mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist der Alzheimer-Krankheit, dass sich die kognitiven Fähigkeiten von Betroffenen laufend verschlechtern.

Grund dafür ist der zunehmende Verlust von Synapsen, den Kontaktstellen der Nervenzellen, im Gehirn.

Bei Alzheimer stehen bestimmte Eiweissfragmente, die β-Amyloid-Peptide, in Verdacht, das Absterben der Nervenzellen zu bewirken. Diese Proteinbruchstücke verklumpen und bilden die für die Krankheit charakteristischen Plaques.

Gefrässige Mikrogliazellen zerstören Gehirn-Synapsen

Nun zeigt Lawrence Rajendran vom Institut für Regenerative Medizin der UZH zusammen mit Forschenden aus Grossbritannien und den USA, dass funktionsgestörte Mikrogliazellen bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Krankheiten zur Zerstörung von Synapsen beitragen.

Diese Fresszellen überwachen im Gehirn normalerweise die Funktion der Nervenzellen, indem sie während der Entwicklung überzählige Synapsen oder schädliche Proteinverbindungen entfernen. Ihre Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen ist bislang umstritten.

In einem ersten Schritt erforschten die Wissenschaftler, welche Auswirkung bestimmte Risikogene für Alzheimer auf die Produktion des β-Amyloid-Peptids haben. Doch in Neuronen fanden sie keinen Effekt. Dann untersuchten sie die Funktion dieser Risikogene in Mikrogliazellen – und wurden fündig:

Schalteten sie in den Fresszellen den genetischen Bauplan für das Eiweiss TDP-43 aus, beseitigten diese das β-Amyloid sehr effizient.  

Das Fehlen dieses Proteins führte bei den Mikrogliazellen zu einer gesteigerten Fressaktivität, Phagocytose genannt.

Das Protein TDP-43 reguliert die Aktivität der Fresszellen

Im nächsten Schritt verwendeten die Forschenden Mäuse, die als Krankheitsmodell für Alzheimer dienen. Auch hier schalteten sie in den Mikrogliazellen TDP-43 aus und beobachteten wiederum, dass die Zellen das β-Amyloid verstärkt beseitigten.

Überraschenderweise führte die gesteigerte Fressaktivität der Mikrogliazellen in den Mäusen zugleich zu einem signifikanten Verlust an Synapsen. Und sogar bei Mäusen, die kein menschliches Amyloid produzieren, zeigte sich diese Synapsen-Zerstörung. Alterungsprozesse im Hirn, so die Vermutung der Wissenschaftler, könnten ähnliche Effekte auslösen.

«Möglicherweise bewirkt der Nährstoffentzug oder eine Art ‹Hunger-Mechanismus› während des Alterns eine gesteigerte Phagocytose-Aktivität der Mikrogliazellen, was zum Abbau von Synapsen führt», schätzt Lawrence Rajendran

Direkte Rolle in der Neurodegeneration

• Die Ergebnisse zeigen, dass die Rolle der Mikrogliazellen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer unterschätzt wurde.

• Sie beschränkt sich nicht, wie bisher angenommen, auf die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Entzündungsreaktionen und der Freisetzung von neurotoxischen Molekülen. 

Stattdessen können sie aktiv die Degeneration von Nervenzellen verursachen. 

«Fehlfunktionen der Mikrogliazellen dürften ein wichtiger Grund sein, weshalb viele Alzheimer-Medikamente in klinischen Versuchen zwar die Amyloid-Plaques reduzierten, bei den Patienten aber zu keiner Verbesserung der kognitiven Funktionen führten», sagt Rajendran.

Diese Arbeit wurde finanziert vom Schweizerischen Nationalfonds, der Velux Stiftung, der Stiftung Synapsis, des Cure Alzheimer Fund und dem Forschungskredit der Universität Zürich.

Literatur:
Rosa C. Paolicelli, Ali Jawaid, Christopher M. Henstridge, Andrea Valeri, Mario Merlini, John L. Robinson, Edward B. Lee, Jamie Rose, Stanley Appel, Virginia M.-Y. Lee, John Q. Trojanowski, Tara Spires-Jones, Paul E. Schulz, and Lawrence Rajendran. TDP-43 Depletion in Microglia Promotes Amyloid Clearance but Also Induces Synapse Loss. Neuron. 29 June 2017. doi:.1016/j.neuron.2017.05.037

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