Jetzt am Wochenende: Dein blauer Kern: Unachtsamkeit oder höchste Aufmerksamkeit.....? Der Aufmerksamkeitsfokus der Alpha-Oszillationen

• Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie ein blauer Kern im Gehirn unsere Aufmerksamkeit lenkt

Wie können wir von einem Zustand der Unachtsamkeit zu einem höchster Aufmerksamkeit wechseln? 

Der Locus coeruleus, der blaue Kern, ist eine winzige Zellstruktur im Hirnstamm. 

Als Hauptquelle des Botenstoffes Noradrenalin hilft er dabei, unseren Aufmerksamkeitsfokus zu kontrollieren. Wissenschaftler*innen am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung und der University of Southern California argumentieren, dass der blaue Kern die Sensitivität unseres Gehirns in Situationen reguliert, die unsere Aufmerksamkeit erfordern. Ihre Annahmen stellen sie in einem Meinungsartikel vor, der in der Fachzeitschrift Trends in Cognitive Sciences veröffentlicht wurde.

Unsere Aufmerksamkeit schwankt: 

• Meist sind wir konzentriert und können uns leicht auf das Wichtigste fokussieren, manchmal sind wir jedoch abgelenkt und es entgehen uns wichtige Dinge. 

Wenn wir beispielsweise nach getaner Arbeit nach Hause gehen und im Geiste die Einkaufsliste für das Abendessen durchgehen, sind wir in einem Zustand der Unachtsamkeit. 

Wenn aber plötzlich ein Auto hupt, können wir sofort unsere Aufmerksamkeit umlenken und auf diese neue Situation reagieren. 

Wie aber gelingt es unserem Gehirn, innerhalb kürzester Zeit von einem Zustand der Unachtsamkeit in einen fokussierter Aufmerksamkeit umzuschalten?

• Während Phasen der Unachtsamkeit ist unser Gehirn von rhythmischen Fluktuationen neuronaler Aktivität geprägt. 

• Es wird angenommen, dass in Momenten der Unachtsamkeit langsame rhythmische Aktivitätsmuster mit einer Frequenz von rund 10 Hertz, sogenannte Alpha-Oszillationen, die aktive Verarbeitung von eingehenden Sinnesinformationen hemmen. 

Diese Alpha-Oszillationen können dabei als Filter verstanden werden, der die Empfindlichkeit des Gehirns für externe Informationen reguliert.

„Während der Zusammenhang zwischen der Zu- und Abnahme von Alpha-Oszillationen und Aufmerksamkeit schon länger beobachtet wurde, blieb bislang offen, was diese rhythmischen Aktivitätsmuster kommen und gehen lässt“, sagt Markus Werkle-Bergner, Senior Research Scientist im Forschungsbereich Entwicklungspsychologie am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung und Koautor des Meinungsartikels in der Fachzeitschrift Trends in Cognitive Sciences.

Zur Untersuchung dieser Frage betrachteten die Wissenschaftler*innen den blauen Kern (Locus coeruleus), eine winzige Zellstruktur im Hirnstamm, die tief unter der Hirnrinde verborgen ist.  

• Diese Ansammlung von Nervenzellen ist nur ungefähr 15 Millimeter groß, sie ist jedoch über ein umfassendes Netzwerk weitreichender Nervenfasern mit einem Großteil des Gehirns verbunden. 

• Die Neuronen, aus denen der blaue Kern besteht, sind die Hauptquelle des Botenstoffs Noradrenalin im Gehirn. 
• Durch Regulation der neuronalen Kommunikation trägt Noradrenalin zur Kontrolle von Stress, Gedächtnisleistung und Aufmerksamkeit bei.
  

„Wegen seiner geringen Größe und seiner Lage tief im Hirnstamm war es bisher fast unmöglich, den noradrenergenen, blauen Kern bei lebenden Menschen ohne operativen Eingriff zu untersuchen. Allerdings konnte die Tierforschung in den letzten Jahren zeigen, dass Veränderungen der Pupillengröße mit der Aktivität des blauen Kerns zusammenhängen. 

 Insofern können unsere Augen als Fenster zu einer Hirnregion betrachtet werden, die lange unerreichbar schien,” sagt Mara Mather, Professorin für Gerontologie an der University of Southern California und Koautorin des Meinungsartikels.

Um zu untersuchen, ob das Noradrenalin des blauen Kerns einer der Faktoren sein könnte, der Alpha-Oszillationen reguliert, kombinierten die Wissenschaftler*innen Messungen der Pupillengröße und neuronaler Rhythmen, während Studienteilnehmende eine schwierige Aufmerksamkeitsaufgabe lösten. 

Wie erwartet, wurde eine Abnahme von Alpha-Oszillationen in jenen Momenten beobachtet, in denen die Pupillen geweitet waren. 

Außerdem konnten diejenigen Personen, die stärkere Pupillen- und Alpha-Antworten aufwiesen, die Aufmerksamkeitsaufgabe besser lösen. Diese Ergebnisse, die sie bereits 2020 in einem Artikel im Journal of Neuroscience veröffentlicht haben, legen nahe, dass der blaue Kern uns durch die Modulation von Alpha-Oszillationen hilft, unsere Aufmerksamkeit zu regulieren.

Was in dieser Studie unbeantwortet blieb, ist die Frage danach, wie Noradrenalin Alpha-Oszillationen beeinflusst, also wie der Botenstoff die Filterfunktion im Gehirn ein- und ausschaltet. 

Die Autor*innen wandten sich deswegen zusätzlich früheren Studien mit Tieren zu, in denen neuronale Aktivität direkt von Neuronen im Thalamus abgeleitet wurde. 

Der Thalamus, eine Region in der Mitte des Gehirns, ist ein wesentlicher Taktgeber des Alpha-Rhythmus. 

Im Ruhezustand feuern die Neuronen im Thalamus rhythmisch. 

Diese rhythmischen Feuermuster verursachen die Alpha-Oszillationen, die in Phasen geringer Auferksamkeit in der Hirnrinde feststellbar sind. 

• Wenn man jedoch den Neuronen im Thalamus den Botenstoff Noradrenalin zuführt, stellen sie das rhythmische Feuern ein.

„Durch Zusammenführung der Ergebnisse verschiedener Studien konnten wir nun beschreiben, wie Noradrenalin und der Thalamus bei der Kontrolle von Alpha-Oszillationen zusammenarbeiten könnten. 

Wir nehmen an, dass das Noradrenalin des blauen Kerns die Alpha-Generatoren im Thalamus blockiert und dadurch die Empfindlichkeit unseres Gehirns für relevante Informationen reguliert“, sagt Martin Dahl, Postdoktorand im Forschungsbereich Entwicklungspsychologie am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung und der University of Southern California und Erstautor des Meinungsartikels.

• Wenn also eine Situation ein plötzliches Umschalten der Aufmerksamkeit erfordert, wird ein schneller Anstieg von Noradrenalin helfen, uns neu zu fokussieren – und rasch dem herannahenden Auto auszuweichen.

Weitere Studien, die über längere Zeit sowohl den Locus coeruleus als auch den Thalamus bei den gleichen Proband*innen messen, könnten neue Einblicke in die neuronalen Mechanismen der Aufmerksamkeit und ihrer Abnahme im Verlauf des Alterns und bei Krankheit erlauben.

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Das Max-Planck-Institut für Bildungsforschung wurde 1963 in Berlin gegründet und ist als interdisziplinäre Forschungseinrichtung dem Studium der menschlichen Entwicklung und Bildung gewidmet. Das Institut gehört zur Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e. V., einer der führenden Organisationen für Grundlagenforschung in Europa.

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Originalpublikation:

1. Dahl, M. J., Mather, M., & Werkle-Bergner, M. (2022). Noradrenergic modulation of rhythmic neural activity shapes selective attention. Trends in Cognitive Sciences, 26(1), 38–52. https://doi.org/10.1016/j.tics.2021.10.009

2. Dahl, M. J., Mather, M., Sander, M. C., & Werkle-Bergner, M. (2020). Noradrenergic responsiveness supports selective attention across the adult lifespan. Journal of Neuroscience, 40(22), 4372–4390. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0398-19.2020

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Prof. Dr. Martin Lohse: Therapie der chronischen Herzschwäche (Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Auch bei Rezeptoren kommt es auf die Lage an

Forschungsteams aus Würzburg, München, Erlangen und Berlin haben erstmals die Lage spezieller Rezeptoren auf Herzmuskelzellen bestimmt. 

Ihre Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für die Therapie der chronischen Herzschwäche. 

 Rezeptoren in Herzmuskelzellen: Links beta1-Rezeptoren markiert an der Zelloberfläche (gelb) und in den T-Tubuli (grün). Rechts beta2-Rezeptoren –nur in den T-Tubuli (grün), aber nicht an der Zelloberfläche (die deshalb im Bild nicht sichtbar ist). M. Bathe-Peters & H-H. Boltz

• Im Herzen gibt es zwei verschiedene Subtypen der beta-adrenergen Rezeptoren, beta1 und beta2, die von den Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden. 

• Beide bewirken die stärkste Stimulation von Schlagkraft und Frequenz des Herzens, die wir kennen. 

Biochemisch sind die beiden Subtypen sich höchst ähnlich – aber funktionell und auch therapeutisch zeigen sie große Unterschiede.

Zwar können beide Rezeptortypen kurzfristig das Herz stimulieren. 

• Bei einer längerfristigen Aktivierung zeigt jedoch der beta1-Rezeptor eine Reihe weiterer Wirkungen, der beta2-Rezeptor aber nicht: 

• Beta1 kann eine Reihe anhaltender Veränderungen verursachen und durch die Aktivierung verschiedener Gene ein – oft schädliches – Wachstum der Herzmuskelzellen einleiten.

Neueste Untersuchungen von Forschern der Universitäten Würzburg und Erlangen, des Max-Delbrück-Centrums in Berlin und des ISAR Bioscience Instituts in München/Planegg zeigen nun, wie diese unterschiedlichen Wirkungen zustande kommen. Die Ergebnisse ihrer Arbeiten haben die Forschungsteams in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences USA veröffentlicht.

Spezielle Liganden und neue Mikroskopiemethoden

„Wir konnten mit Hilfe eines an der Universität Erlangen synthetisierten fluoreszierenden Liganden und mit hochsensitiven, neu entwickelten Mikroskopiemethoden erstmals zeigen, wo diese Rezeptoren auf Herzmuskelzellen sitzen“, erklärt Professor Martin Lohse vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Er ist gemeinsam mit Paolo Annibale einer der Hauptautoren der Studie.

Dabei stellte sich heraus, dass die beta1-Rezeptoren sich überall auf der Oberfläche der Herzmuskelzellen finden, die beta2-Rezeptoren aber ausschließlich in sogenannten T-Tubuli. 

Diese Tubuli bilden ein röhrenartiges System durch Einstülpungen der Zelloberfläche, das das gesamte Innere von Herzmuskelzellen durchzieht.

„Die spezifische besondere Lage der beta2-Rezeptoren erklärt, warum sie längst nicht so viel können wie beta1-Rezeptoren und sich auf eine direkte und kurzfristige Stimulation des Herzens beschränken“, erklärt Marin Lohse.

Diese wird nämlich durch lokal auf die Zellmembran begrenzte Signale vermittelt. 

Dagegen geschieht die Aktivierung von Genen und die Stimulation des Zellwachstums über weiter reichende Signale, die nur an der Zelloberfläche ausgelöst werden können, wo sich nur die beta1-Rezeptoren finden.

Ein weiterer überraschender Befund der Arbeiten ist, dass nicht alle Herzmuskelzellen diese Rezeptoren aufweisen. 

„Offensichtlich gibt es unterschiedliche Typen oder verschiedene Zustände von Herzmuskelzellen, so dass nicht alle Zellen auf Adrenalin reagieren“, so Lohse. 

Bisher war man davon ausgegangen, dass die Herzmuskelzellen der großen Herzkammer alle gleich sind.

Neuer Ansatzpunkt für Therapie der Herzschwäche

• Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass bei chronischer Herzschwäche zu viel Adrenalin und Noradrenalin im Blut kursieren und das Herz so stark stimulieren, dass es sich verändert und seine Zellen wachsen. 

• Anfänglich kompensiert das die Herzschwäche, aber langfristig schädigt das übermäßige Wachstum das Herz. 

• Auch auf der Basis von früheren Ergebnissen des Würzburger Teams hat sich deshalb die Blockade von beta-Rezeptoren als Therapie bei chronischer Herzschwäche durchgesetzt.

Die neuen Befunde zeigen nun, warum bei diesen schädlichen Wirkungen den beta1-Rezeptoren eine viel größere Bedeutung zukommt als den beta2-Rezeptoren. 

• Weil beta1-Rezeptoren auf der gesamten Zelloberfläche vorkommen, können sie vielfältiger wirken als beta2-Rezeptoren.

Das neue Wissen um die unterschiedliche Lokalisation und Wirkung von beta1- und beta2-Rezeptoren im Herzen lässt sich möglicherweise für bessere Therapien der chronischen Herzschwäche nutzen. 

Diese würden die schädlichen Wirkungen von beta-Rezeptoren – das Wachstum der Herzmuskelzellen – punktgenau hemmen, die positiven Wirkungen – die Stimulation der Herzfunktion – hingegen gezielt aktivieren.

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Originalpublikation:

Visualization of β-adrenergic receptor dynamics and differential localization in cardiomyocytes, Marc Bathe-Peters, Philipp Gmach, Horst-Holger Boltz, Jürgen Einsiedel, Michael Gotthardt, Harald Hübner, Peter Gmeiner, Martin J. Lohse, and Paolo Annibale, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, https://doi.org/10.1073/pnas.2101119118

Hautbakterien: Die Wundheilung - mit klassischen Botenstoffen (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und Spurenamine)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Bakterien auf der Haut können die Wundheilung beschleunigen

Forschungsteam der Universität Tübingen erforscht an Mäusen, wie die normale Hautmikroflora als äußerer Schutzschild wirkt 
 
Von den normalen Gemeinschaften an Mikroorganismen auf unserer Oberfläche wird schon lange angenommen, dass sie einen Schutzschild für die Haut bilden.

Nur wie das funktioniert, lag bisher im Dunklen. Nun hat die Arbeitsgruppe von Friedrich Götz, Seniorprofessor für Mikrobielle Genetik an der Universität Tübingen, bei Mäusen einen natürlichen Prozess entdeckt, der zur Schutzfunktion beiträgt.  

Eine entscheidende Rolle spielen geringe Mengen von Aminen, sogenannte Spurenamine, die von verschiedenen Bakterienarten der Gattung Staphylococcus produziert werden. 

Sie wirken den bei Stress, wie einer Hautverletzung, freigesetzten Stoffen entgegen und beschleunigen so die Wundheilung. 

Ihre Studie haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Fachzeitschrift 'Communications Biology' veröffentlicht.

„Spurenamine werden von vielen Lebewesen gebildet, so auch beim Menschen“, erklärt Friedrich Götz. Meist entstünden sie durch Decarboxylierung aromatischer Aminosäuren, die zum Beispiel in die Amine Phenylethylamin, Tyramin oder Tryptamin umgewandelt werden. 

In den Nervenzellen des Säugetiergehirns werden sie gemeinsam mit den klassischen Botenstoffen wie Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin in den Nervenendigungen gespeichert und freigesetzt. 

 „Die Spurenamine spielen eine wichtige Rolle als Neuromodulatoren. Bei der Übertragung der klassischen Botenstoffe vervielfachen sie deren Aktivität“, sagt der Wissenschaftler. Inzwischen wisse man auch, dass sie daneben mit einer speziellen Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wechselwirken und auch unabhängig von den klassischen Botenstoffen Signale im Gehirn übertragen.

• Spurenamine heben Hemmung auf

Dass verschiedene Bakterienarten der Gattung Staphylococcus Spurenamine produzieren können, hatte die Arbeitsgruppe von Friedrich Götz erst kürzlich entdeckt.

Das verantwortliche Enzym bezeichneten sie als SadA (Staphylokokken-aromatische-Aminosäuredecarboxylase). In ihrer neuen Studie stellten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fest, dass solche Hautbakterien die Wundheilung fördern können.

• „Bei einer Verletzung der Haut produzieren die Hautzellen Adrenalin, das wiederum durch Aktivierung eines bestimmten Rezeptors die Beweglichkeit der Zellen hemmt. 

• Sie können sich dann nicht so schnell an der offenen Wunde zusammenlagern, um sie zu verschließen“, erklärt Götz. 

Bei Experimenten mit Mäusen zeigte sich, dass die Spurenamine gegenläufig arbeiten und die Wirkung des Adrenalins aufheben. 

• „Die Wundheilung wird beschleunigt. 

Unsere Studie zeigt, dass Spurenamine produzierende Bakterien auf unserer Haut vorteilhaft sein können und zur Wirkung als Schutzschild beitragen.“

Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Exzellenzcluster EXC 2124 Controlling Microbes to Fight Infections und vom Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg (MWK) sowie der Alexander von Humboldt-Stiftung gefördert.

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Originalpublikation:

Arif Luqman, Muhammad Zainul Muttaqin, Sumah Yulaipi, Patrick Ebner, Miki Matsuo, Susanne Zabel, Paula Maria Tribelli, Kay Nieselt, Dewi Hidayati & Friedrich Götz: Trace amines produced by skin bacteria accelerate wound healing in mice. Communications Biology, https://dx.doi.org/10.1038/s42003-020-1000-7

 

Neurotransmitters Noradrenalin und die Gedächtnisleistungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Ein kleiner Kern im Gehirn hat große Auswirkungen auf Lernen und Gedächtnis im Alter

Der blaue Kern, auch Locus coeruleus genannt, ist eine winzige Region im Hirnstamm. 

Als Hauptquelle des Neurotransmitters Noradrenalin hat er einen großen Einfluss darauf, ob unser Gedächtnis auch im Alter noch gut funktioniert. 

Mithilfe der Magnetresonanztomografie (MRT) und neuartiger Analysemethoden konnten Forscher*innen des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung und der University of Southern California nun nachweisen, dass ein gesünderer Locus coeruleus mit besseren Gedächtnisleistungen im späteren Erwachsenenalter einhergeht. 

Die Ergebnisse der Studie sind in der Zeitschrift Nature Human Behaviour erschienen. 


Warum lassen manche kognitiven Fähigkeiten – insbesondere das Erinnerungsvermögen – im Laufe des Erwachsenenalters nach?

Und wie kommt es, dass sich manche Menschen auch im hohen Alter Neues gut einprägen und merken können, andere jedoch nicht? Bei der Beantwortung dieser Fragen haben sich kognitive Neurowissenschaftler*innen in den letzten Jahrzehnten vornehmlich auf die Großhirnrinde und auf den Hippokampus konzentriert, der beim Lernen und Erinnern eine zentrale Rolle spielt.

Jedoch gerät in jüngster Zeit eine winzige Zellstruktur, tief unter der Großhirnrinde im Hirnstamm versteckt, in den Fokus der Forschung:

der Locus coeruleus oder blaue Kern. Dieser Kern ist nur etwa 15 Millimeter groß und über ein weitverzweigtes Netz von Nervenfasern mit nahezu dem gesamten Gehirn verbunden.

• Die Nervenzellen, aus denen er besteht, sind die Hauptquelle des neuronalen Botenstoffs Noradrenalin. 

Als sogenannter Neuromodulator reguliert Noradrenalin die Kommunikation zwischen Nervenzellen und trägt damit wesentlich zur Kontrolle von Stress, Gefühlen und Aufmerksamkeit bei.

Zudem haben Tierstudien gezeigt, dass Noradrenalin auf zellulärer Ebene Umbauvorgänge unterstützt, die die langfristige Speicherung neuer Erinnerungen, Fähigkeiten und Kenntnisse ermöglichen. Deswegen beruhen erfolgreiche Lern- und Gedächtnisprozesse vermutlich auf einem gut funktionierenden Locus coeruleus.

• Mit fortschreitendem Alter zeigt der Locus coeruleus zunehmend Verfallserscheinungen, welche wahrscheinlich auf die Ansammlung von Giftstoffen aus dem Blutkreislauf sowie aus der Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umgibt, zurückzuführen sind. 

• Neuere Forschungsergebnisse weisen zudem darauf hin, dass krankhafte Veränderungen im Zuge der Alzheimer-Demenz zuerst im Locus coeruleus auftreten könnten und von dort aus Hirnregionen erreichen, die für das Gedächtnis zuständig sind, bevor sie schließlich in späteren Krankheitsstadien große Teile des restlichen Gehirns erfassen.

„Neue Studien, die das Hirngewebe Verstorbener untersuchten, zeigen, dass einer der wesentlichen Krankheitsindikatoren der Alzheimer-Demenz bei den meisten Menschen mittleren Alters im Locus coeruleus festgestellt werden kann. Wir sind nun unter den ersten, die einen Zusammenhang zwischen kognitiver Leistungsfähigkeit und der Gesundheit des Locus coeruleus beim lebenden Menschen belegen konnten“, sagt Mara Mather, Professorin für Gerontologie an der University of Southern California und Koautorin der Studie.

Markus Werkle-Bergner, Senior Scientist am Forschungsbereich Entwicklungspsychologie des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung, fügt hinzu: „Frühere Tierversuche legten eine Verbindung zwischen einem gesünderen Locus coeruleus und besseren Lern- und Gedächtnisleistungen nahe. Es ist daher wichtig zu verstehen, ob alterungsbedingte Veränderungen des Locus coeruleus auch bei Menschen mit Gedächtniseinbußen im Alter zusammenhängen.“

Aufgrund seiner geringen Größe und der Lage tief im Hirnstamm war es bislang nahezu unmöglich, den Locus coeruleus am lebenden Menschen zu untersuchen. Dank neuer Methoden der MRT-Bildgebung sowie weiterentwickelter Analyseverfahren kann diese Gehirnregion nun nicht-invasiv sichtbar gemacht werden. Mit diesen neuen Verfahren haben nun die Wissenschaftler*innen den Locus coeruleus von 66 jüngeren Menschen mit einem Altersdurchschnitt von 33 Jahren und 228 älteren Menschen mit einem Altersdurchschnitt von 72 Jahren näher untersucht. Alle Proband*innen haben zudem im Rahmen der Berliner Altersstudie II (BASE-II) eine Reihe neuropsychologischer Gedächtnistests bearbeitet. Beispielsweise sollten sie sich eine fünfzehn Worte umfassende Liste über mehrere Durchgänge hinweg einprägen und anschließend wiedergeben.

Wie erwartet lösten die jüngeren Proband*innen die Aufgaben im Mittel besser als die älteren. Auffällig war jedoch, dass diejenigen älteren Proband*innen, deren Locus coeruleus denen der jüngeren Proband*innen ähnelte, höhere Gedächtnisleistungen zeigten als ältere Proband*innen, deren Locus coeruleus deutliche Anzeichen alterungsbedingter Veränderungen aufwies.

„Der Locus coeruleus ist ein sehr empfindlicher Teil des Gehirns. Unsere Studie zeigt, dass alterungsbedingte Beeinträchtigungen seiner Struktur und Funktion weitreichende Folgen für Aufmerksamkeit und Gedächtnis haben.

Künftige Langzeitstudien müssen ergründen, ob auch krankheitsbedingte Prozesse die Alterung des Locus coeruleus beschleunigen – und wenn das der Fall ist, wie wir den Beginn beim einzelnen Betroffenen feststellen können“, sagt Martin Dahl, Erstautor der Studie und Doktorand am Forschungsbereich Entwicklungspsychologie des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung.

• Bei Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz sind im Locus coeruleus neuropathologische Veränderungen bereits sichtbar, bevor die ersten Verhaltensänderungen auftreten. 

Diese Periode könnte ein Zeitfenster darstellen, in dem die Krankheitsentwicklung noch beeinflusst werden kann.

Weitere Langzeitstudien, die sowohl den Locus coeruleus als auch krankheitsspezifische Biomarker erfassen, könnten ein neues Licht auf die Unterschiede und Gemeinsamkeiten gesunder und pathologischer Gedächtnisveränderungen im Alter werfen.

Das Max-Planck-Institut für Bildungsforschung wurde 1963 in Berlin gegründet und ist als interdisziplinäre Forschungseinrichtung dem Studium der menschlichen Entwicklung und Bildung gewidmet. Das Institut gehört zur Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e. V., einer der führenden Organisationen für Grundlagenforschung in Europa.

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Originalpublikation:

Dahl, M. J., Mather, M., Düzel, S., Bodammer, N. C., Lindenberger, U., Kühn, S., & Werkle-Bergner, M. (2019). Rostral locus coeruleus integrity is associated with better memory performance in older adults. Nature Human Behaviour. doi:10.1038/s41562-019-0715-2

https://www.nature.com/articles/s41562-019-0715-2

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Fett in der Bauchgegend - Dauerentzündung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Forscher finden Grund für gestörten Fettabbau im Alter

Forscher der Universitäten Yale und Bonn haben eine mögliche Ursache dafür gefunden, dass alte Menschen vermehrt Fett in der Bauchgegend einlagern. 

Folge können chronische Erkrankungen sein. 

Die Studie eröffnet möglicherweise auch neue Therapieoptionen. Sie erschien im renommierten Fachmagazin „Nature“.
 
Prof. Dr. Joachim Schultze vom LIMES-Institut der Universität Bonn untersuchte, warum es im Alter zu einem gestörten Bauchfettabbau kommt. © Foto: Volker Lannert/Uni Bonn 

• Alte Menschen haben in der Regel mehr Fett „auf den Hüften“, selbst wenn sie nicht übergewichtig sind. 

Grund ist, dass bei ihnen der Fettabbau in der Bauchgegend gestört ist: 

• Wenn ihr Körper Energie benötigt, werden die dort befindlichen Fettspeicher nur sehr unzureichend angezapft.

Warum das so ist, war bislang unbekannt. Wissenschaftler der Universität Yale sind dieser Frage jedoch nun in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universität Bonn einen wichtigen Schritt näher gekommen. Dazu haben sie das Fettgewebe von Labormäusen unter die Lupe genommen. Auch die Nager bauen im Alter Fett nur noch unzureichend ab.

Als Auslöser hatte die Gruppe aus Yale einen bestimmten Zelltyp im Bauchfett von Mäusen in Verdacht, eine neue Art von Makrophagen.

Makrophagen sind weiße Blutkörperchen, die unter anderem bei der Vernichtung von Krankheitserregern eine wichtige Rolle spielen.

Die US-Forscher hatten entdeckt, dass auch im Fettgewebe derartige Makrophagen sitzen, und zwar stets in der Nähe von Nervenzellen. 

Wenn Mäuse Hunger leiden, produzieren diese Nervenzellen Botenstoffe, die die Fettverbrennung stimulieren. 

Die Wissenschaftler vermuteten, dass die Makrophagen in diesen Kommunikationsweg eingreifen. Wie genau, wussten sie jedoch nicht.

Um diese Frage zu beantworten, isolierten sie aus den Makrophagen im Bauchfett sämtliche aktiven Gene, das so genannte Transkriptom. Diesen Schritt führten sie sowohl bei jungen als auch bei alten Tieren durch, die sie zuvor auf Diät gesetzt hatten. Die Transkriptoms-Daten schickten sie dann ans Life & Medical Sciences Institut (LIMES) der Universität Bonn. „Wir haben diese Daten analysiert“, erklärt Prof. Dr. Joachim Schultze vom LIMES-Institut. „Wir konnten so herausfinden, welche Gene sich hinsichtlich ihrer Aktivität in den alten und jungen Tieren unterscheiden. Darunter mussten auch die Erbanlagen sein, die für den verlangsamten Fettstoffwechsel im Alter verantwortlich sind.“

Aufwändige Analyse

Eine derartige Analyse ist sehr aufwändig, da die Aktivitätsunterschiede äußerst klein sein können. Zudem liefert ein Transkriptom-Vergleich in der Regel zahllose Kandidatengene, die weiter untersucht werden müssen. „Aufgrund unserer immunologischen Expertise konnten wir die Zahl jedoch erheblich eingrenzen“, erklärt der Wissenschaftler der Universität Bonn.

Mit diesem Wissen konnten die US-Forscher zeigen, auf welche Weise die Makrophagen in den Fettstoffwechsel eingreifen:  

Bei Hunger schütten die Nervenzellen im Bauchfett den Neurotransmitter Noradrenalin aus und kurbeln so den Fettabbau an. 

• Im Alter schalten jedoch die Makrophagen permanent in eine Art Entzündungsmodus um. 

Dadurch produzieren sie unter anderem vermehrt ein Enzym namens MAOA. 

Es zerstört wiederum das Noradrenalin – die Mäuse können das gespeicherte Fett nicht mehr abbauen.

Bislang gelten diese Ergebnisse nur für Mäuse.

Die Forscher vermuten aber, dass es beim Menschen einen analogen Mechanismus gibt – eine These, der sie momentan nachgehen.

Falls sie stimmt, eröffnen sich auch neue therapeutische Optionen:

Interessanterweise wird MAOA nämlich durch manche Antidepressiva gehemmt. 

„Theoretisch könnte man diese Medikamente einsetzen, um den Stoffwechsel in älteren Menschen zu verbessern“, erläutert Prof. Dr. Vishwa Deep Dixit von der Yale Universität.

Prof. Dr. Joachim Schultze ist Mitglied des Exzellenzclusters ImmunoSensation der Universität Bonn. Das Cluster untersucht die Funktionsweise des angeborenen Immunsystems. Makrophagen sind ein wichtiger Bestandteil dieses evolutiv gesehen sehr alten Abwehr-Systems.

Publikation: Christina D. Camell, Jil Sander, Olga Spadaro, Aileen Lee, Kim Y. Nguyen, Allison Wing, Emily L. Goldberg, Yun-hee Youm, Chester W. Brown, John Elsworth, Matthew S. Rodeheffer, Joachim L. Schultze & Vishwa Deep Dixit: Inflammasome-driven catecholamine catabolism in macrophages blunts lipolysis during ageing; Nature; DOI: 10.1038/nature24022

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360° TOP-Thema: Dein Herzklopfen - Betablocker

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Herzklopfen erforscht

Neue Einblicke in die Funktionsweise wichtiger Arzneimittelrezeptoren

Viele Arzneimittel wirken auf bestimmte Rezeptoren ein, die in der Aussenhülle unserer Körperzellen sitzen.

 
Dmitry Veprintsev, Koautor der neuen Studie, ist Projektleiter im Labor für Biomolekulare Forschung am PSI.
Foto: Paul Scherrer Institut/Mahir Dzambegovic

Einer dieser Rezeptoren ist der sogenannte Beta-1-Adrenorezeptor. Er ist unter anderem für das buchstäbliche Herzklopfen verantwortlich. Wie er Signale ins Zellinnere überträgt, liess sich nun im Detail aufklären. Dies wird helfen, die Wirkmechanismen vieler Arzneien deutlich besser zu verstehen.

Kaum auf die Türklingel gedrückt, schon entsteht Bewegung im Inneren des Hauses – ohne dass der Besucher selbst ins Haus eintreten muss. Ganz ähnlich wirken viele Medikamente, darunter Betablocker gegen Bluthochdruck und Arzneistoffe zur Behandlung von Allergien, Krebs, Parkinson oder HIV.

• Diese Arzneien binden an sogenannte Rezeptoren, die in der Aussenhülle unserer Körperzellen sitzen. Genau wie die Türklingel leiten die Rezeptoren daraufhin ein Signal ins Zellinnere, was dort wiederum zur erwünschten Wirkung führt.

Rezeptor für das Herzklopfen untersucht
 

NMR-Spektroskopie zeigt Signalweiterleitung von Arzneimitteln im Beta-1-Adrenorezeptor. Grafik: Universität Basel

Eine dieser „Türklingeln“, den sogenannten Beta-1-Adrenorezeptor, hat ein gemeinsames Team von Forschenden am Biozentrum der Universität Basel und am Paul Scherrer Institut PSI nun genau untersucht. Mittels Messungen per Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR) konnten die Wissenschaftler verfolgen, wie die Struktur dieses Rezeptors auf verschiedene Wirkstoffe reagiert, wie also der Rezeptor seine Struktur verändert und dadurch ein bestimmtes Signal ins Zellinnere weiterleitet.

Der Beta-1-Adrenorezeptor ist unter anderem in der Aussenhülle von Herzzellen zu finden.

• Er wird beispielsweise durch das Hormon Noradrenalin aktiviert und löst dann eine Signalkaskade aus, die schliesslich zu einem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks führt. Somit ist der Beta-1-Adrenorezeptor auch für das buchstäbliche Herzklopfen verantwortlich, das wir bei Lampenfieber oder Verliebtheit spüren.

Betablocker wirken dem entgegen, indem sie das Hormon daran hindern, an den Beta-1-Adrenorezeptor anzudocken.

Die Forschenden haben nun genaue Details darüber ans Licht gebracht, wie die Bindung verschiedener Moleküle an den Beta-1-Adrenorezeptor dessen Struktur verändert und so seine Signalübertragung beeinflusst.

Ergebnisse lassen sich auf bedeutende Klasse von Arzneimittelrezeptoren übertragen

Der Beta-1-Adrenorezeptor gehört zur Familie der sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Da diese allesamt vergleichbare Mechanismen haben, lassen sich die neuen Ergebnisse der Forschenden auf diese ganze Rezeptorfamilie übertragen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wiederum sind für die Wirkweise von rund 30 Prozent aller neu zugelassenen Medikamente verantwortlich und daher von grosser Bedeutung in der Medizin.

„Nur das kombinierte Expertenwissen der Forschenden am PSI und am Biozentrum Basel hat dieses Forschungsergebnis möglich gemacht“, sind sich Dmitry Veprintsev und Gebhard Schertler vom PSI einig. Ihr Team hat jahrelange Erfahrung in der Forschung mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.

So entwickelten sie eine stabilisierte Version des Beta-1-Adrenorezeptors, was die hohe Qualität der NMR-Messungen ermöglichte, die am Biozentrum Basel stattfanden.

„Wir haben mittels hochauflösender NMR-Spektroskopie die strukturellen Veränderungen des Beta-1-Adrenorezeptors nach Bindung verschiedener Wirkstoffe analysiert“, erklärt Shin Isogai vom Biozentrum Basel und Erstautor der Studie.

•  „So konnten wir beobachten, wie der Rezeptor seinen Bindungspartner erkennt, dessen chemische Struktur interpretiert und durch die Änderung seiner eigenen Struktur diese Information anschliessend ins Zellinnere weiterleitet.“

NMR-Methode könnte zur Entwicklung neuer Arzneimittel eingesetzt werden

Mit ihrer NMR-Methode konnten die Forschenden nachverfolgen, wie sich die Struktur des Rezeptors änderte.

So konnten sie feststellen, wie tief ein Wirkstoff in den Rezeptor eindrang, wie er dabei einzelne Proteinteile beiseiteschob und wie dieses mechanische Signal ins Zellinnere übertragen wurde. Dadurch konnten sie wichtige mechanische Verknüpfungen innerhalb der Rezeptorstruktur identifizieren, die für die Signalübertragung eine Rolle spielen. Aus den NMR-Daten ergab sich auch ein direktes Mass für die Bindungsstärke der verschiedenen Wirkstoffe und für ihr Potenzial, in der Zelle eine Antwort auszulösen. Eine solche Antwort, die der Bindung eines intrazellulären Signalproteins an den aktivierten Rezeptor entsprang, konnten die Forschenden sogar direkt verfolgen.

„Da diese Rezeptoren extrem schwierig zu untersuchen sind, freut es uns umso mehr, dass wir nun erstmals solche Einzelheiten aufdecken konnten. Viele Wissenschaftler treibt das schon mehr als ein Jahrzehnt um“, betont Isogai. „Wir werden die Technik nun zur Erforschung der Rolle einzelner Aminosäuren in der Signalübertragung sowie anderer Rezeptoren verwenden.“ Zukünftig könnte die NMR-Methode auch bei Entwicklungen und Tests neuer Arzneimittel zum Einsatz kommen.

Text: Paul Scherrer Institut/Laura Hennemann; Text auf Grundlage einer Medienmitteilung der Universität Basel

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Über das PSI

Das Paul Scherrer Institut PSI entwickelt, baut und betreibt grosse und komplexe Forschungsanlagen und stellt sie der nationalen und internationalen Forschungsgemeinde zur Verfügung. Eigene Forschungsschwerpunkte sind Materie und Material, Energie und Umwelt sowie Mensch und Gesundheit. Die Ausbildung von jungen Menschen ist ein zentrales Anliegen des PSI. Deshalb sind etwa ein Viertel unserer Mitarbeitenden Postdoktorierende, Doktorierende oder Lernende. Insgesamt beschäftigt das PSI 1900 Mitarbeitende, das damit das grösste Forschungsinstitut der Schweiz ist. Das Jahresbudget beträgt rund CHF 380 Mio.

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Über Google: Medizin am Abend Berlin 


Dr. Dmitry Veprintsev, Projektleiter, Labor für Biomolekulare Forschung, Paul Scherrer Institut,
Telefon: +41 56 310 52 46, E-Mail: dmitry.veprintsev@psi.ch [Englisch]

Dr. Gregor Cicchetti, Scientific Relations Manager, Bereich für Biologie und Chemie, Paul Scherrer Institut, Telefon: +41 56 310 53 82, E-Mail: gregor.cicchetti@psi.ch [Deutsch, Englisch]

Prof. Gebhard Schertler, Bereichsleiter, Bereich für Biologie und Chemie am Paul Scherrer Institut,
Professor für Strukturbiologie an der ETH Zürich,
Telefon: +41 56 310 42 65, E-Mail: gebhard.schertler@psi.ch [Deutsch, Englisch]

Originalveröffentlichung

Backbone NMR reveals allosteric signal transduction networks in the β1-adrenergic receptor
S. Isogai, X. Deupi, C. Opitz, F.M. Heydenreich, F. Brueckner, G.F.X. Schertler, D.B. Veprintsev and S. Grzesiek
Nature, 3. Februar 2016 (online)
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature16577
Dagmar Baroke Paul Scherrer Institut (PSI)

Unsere Internationale Praxis hat heute Weihnachtsfeier und dann gehts ins Wochenende.....! Poststress-Symptome?

Medizin am Abend Berlin:  Wenn man am Feiertag, am Wochenende und im Urlaub krank wird

Stark gestresste Menschen klagen am häufigsten über Poststress-Symptome 
 

• Gestresste Zeitgenossen kennen das: Endlich Wochenende, Urlaub oder Feiertag, man will sich erholen – und wird krank. 

• Diese Beschwerden nennt man Poststress-Symptome. 

• Besonders typisch sind Infekte, Erschöpfungszustände, Migräne und Rückenschmerzen. 

Forscher der Universität Trier haben nun erstmals an Patienten mit stressbezogenen Beschwerden untersucht, wie häufig sie über Poststress-Symptome berichten.

Dabei kommen sie zu dem Ergebnis, dass stark gestresste und erschöpfte Menschen, die eigentlich Erholung am nötigsten hätten, besonders häufig über Poststress-Symptome klagen.

Ein neues Diagnostikverfahren der Trierer Wissenschaftler und entsprechende Maßnahmen können die Beschwerden lindern.

In der Fachzeitschrift „Psychotherapy and Psychosomatics“ schreiben Sandra Waeldin und Kollegen, dass Poststress-Symptome bei gesunden Probanden, die nicht über besondere Stressbelastung klagen, eher selten sind (2,9 Prozent).

• Demgegenüber findet man bei Patienten, die wegen stressbezogener Beschwerden ihren Hausarzt (20 Prozent) oder eine Fachklinik aufsuchen (34,6 Prozent), eine deutliche Zunahme an Poststress-Symptomen. Je größer die Stressbelastung und die nachfolgende Erschöpfung sind, desto häufiger werden Poststress-Symptome genannt.

An der Universität Trier beschäftigt sich die Arbeitsgruppe um Prof. Dirk Hellhammer seit vielen Jahren mit der Frage, wie es dazu kommen kann, dass gerade in Erholungsphasen psychische und körperliche Beschwerden auftreten.

• „Stressbelastung mobilisiert besonders stark den Botenstoff Noradrenalin in unserem zentralen und autonomen Nervensystem. 

• Sind die Anforderungen besonders intensiv und dauerhaft, dann übersteigt der Verbrauch an Noradrenalin die Neusynthese. 

• In Ruhephasen wird dann zu wenig Noradrenalin freigesetzt und es kommt zu einer Balancestörung von Funktionen im Nerven- und Immunsystem, welche Poststress-Symptome hervorrufen“, erklärt Professor Hellhammer.

Mit „Neuropattern“, einem neu entwickelten Diagnostikverfahren der Trierer Wissenschaftler, lassen sich solche Fehlregulationen heute zuverlässig messen.

Sind derartige Beschwerden nachweisbar, kann eine individualisierte Zusammenstellung von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln mit Stress- und Pausenmanagement hilfreich sein.

Die Veröffentlichung ist online verfügbar: http://www.karger.com/Article/Pdf/438866


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Sandra Waeldin
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Peter Kuntz Universität Trier