Prof. Dr. Martin Lohse: Therapie der chronischen Herzschwäche (Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Auch bei Rezeptoren kommt es auf die Lage an

Forschungsteams aus Würzburg, München, Erlangen und Berlin haben erstmals die Lage spezieller Rezeptoren auf Herzmuskelzellen bestimmt. 

Ihre Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für die Therapie der chronischen Herzschwäche. 

 Rezeptoren in Herzmuskelzellen: Links beta1-Rezeptoren markiert an der Zelloberfläche (gelb) und in den T-Tubuli (grün). Rechts beta2-Rezeptoren –nur in den T-Tubuli (grün), aber nicht an der Zelloberfläche (die deshalb im Bild nicht sichtbar ist). M. Bathe-Peters & H-H. Boltz

• Im Herzen gibt es zwei verschiedene Subtypen der beta-adrenergen Rezeptoren, beta1 und beta2, die von den Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden. 

• Beide bewirken die stärkste Stimulation von Schlagkraft und Frequenz des Herzens, die wir kennen. 

Biochemisch sind die beiden Subtypen sich höchst ähnlich – aber funktionell und auch therapeutisch zeigen sie große Unterschiede.

Zwar können beide Rezeptortypen kurzfristig das Herz stimulieren. 

• Bei einer längerfristigen Aktivierung zeigt jedoch der beta1-Rezeptor eine Reihe weiterer Wirkungen, der beta2-Rezeptor aber nicht: 

• Beta1 kann eine Reihe anhaltender Veränderungen verursachen und durch die Aktivierung verschiedener Gene ein – oft schädliches – Wachstum der Herzmuskelzellen einleiten.

Neueste Untersuchungen von Forschern der Universitäten Würzburg und Erlangen, des Max-Delbrück-Centrums in Berlin und des ISAR Bioscience Instituts in München/Planegg zeigen nun, wie diese unterschiedlichen Wirkungen zustande kommen. Die Ergebnisse ihrer Arbeiten haben die Forschungsteams in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences USA veröffentlicht.

Spezielle Liganden und neue Mikroskopiemethoden

„Wir konnten mit Hilfe eines an der Universität Erlangen synthetisierten fluoreszierenden Liganden und mit hochsensitiven, neu entwickelten Mikroskopiemethoden erstmals zeigen, wo diese Rezeptoren auf Herzmuskelzellen sitzen“, erklärt Professor Martin Lohse vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Er ist gemeinsam mit Paolo Annibale einer der Hauptautoren der Studie.

Dabei stellte sich heraus, dass die beta1-Rezeptoren sich überall auf der Oberfläche der Herzmuskelzellen finden, die beta2-Rezeptoren aber ausschließlich in sogenannten T-Tubuli. 

Diese Tubuli bilden ein röhrenartiges System durch Einstülpungen der Zelloberfläche, das das gesamte Innere von Herzmuskelzellen durchzieht.

„Die spezifische besondere Lage der beta2-Rezeptoren erklärt, warum sie längst nicht so viel können wie beta1-Rezeptoren und sich auf eine direkte und kurzfristige Stimulation des Herzens beschränken“, erklärt Marin Lohse.

Diese wird nämlich durch lokal auf die Zellmembran begrenzte Signale vermittelt. 

Dagegen geschieht die Aktivierung von Genen und die Stimulation des Zellwachstums über weiter reichende Signale, die nur an der Zelloberfläche ausgelöst werden können, wo sich nur die beta1-Rezeptoren finden.

Ein weiterer überraschender Befund der Arbeiten ist, dass nicht alle Herzmuskelzellen diese Rezeptoren aufweisen. 

„Offensichtlich gibt es unterschiedliche Typen oder verschiedene Zustände von Herzmuskelzellen, so dass nicht alle Zellen auf Adrenalin reagieren“, so Lohse. 

Bisher war man davon ausgegangen, dass die Herzmuskelzellen der großen Herzkammer alle gleich sind.

Neuer Ansatzpunkt für Therapie der Herzschwäche

• Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass bei chronischer Herzschwäche zu viel Adrenalin und Noradrenalin im Blut kursieren und das Herz so stark stimulieren, dass es sich verändert und seine Zellen wachsen. 

• Anfänglich kompensiert das die Herzschwäche, aber langfristig schädigt das übermäßige Wachstum das Herz. 

• Auch auf der Basis von früheren Ergebnissen des Würzburger Teams hat sich deshalb die Blockade von beta-Rezeptoren als Therapie bei chronischer Herzschwäche durchgesetzt.

Die neuen Befunde zeigen nun, warum bei diesen schädlichen Wirkungen den beta1-Rezeptoren eine viel größere Bedeutung zukommt als den beta2-Rezeptoren. 

• Weil beta1-Rezeptoren auf der gesamten Zelloberfläche vorkommen, können sie vielfältiger wirken als beta2-Rezeptoren.

Das neue Wissen um die unterschiedliche Lokalisation und Wirkung von beta1- und beta2-Rezeptoren im Herzen lässt sich möglicherweise für bessere Therapien der chronischen Herzschwäche nutzen. 

Diese würden die schädlichen Wirkungen von beta-Rezeptoren – das Wachstum der Herzmuskelzellen – punktgenau hemmen, die positiven Wirkungen – die Stimulation der Herzfunktion – hingegen gezielt aktivieren.

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Originalpublikation:

Visualization of β-adrenergic receptor dynamics and differential localization in cardiomyocytes, Marc Bathe-Peters, Philipp Gmach, Horst-Holger Boltz, Jürgen Einsiedel, Michael Gotthardt, Harald Hübner, Peter Gmeiner, Martin J. Lohse, and Paolo Annibale, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, https://doi.org/10.1073/pnas.2101119118

Geriatire-Sturzgefahr: Erblindet: Dichte der Rezeptoren für Botenstoffe: Gedächtnisbildung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Wie das Gehirn reagiert, wenn man blind wird

Wenn Mäuse kurz nach der Geburt aufgrund eines Gendefekts erblinden, hat das weitreichende Auswirkungen sowohl auf die Organisation der Großhirnrinde als auch auf die Gedächtnisleistung. 

Zu diesem Schluss kommen Forscherinnen und Forscher der Ruhr-Universität Bochum in einer Studie, die sie am 7. Dezember 2018 online in der Zeitschrift „Cerebral Cortex“ veröffentlichten. 

• In allen Bereichen der Großhirnrinde, die Informationen der Sinne verarbeiten, veränderte sich die Dichte der Rezeptoren für Botenstoffe, die die Erregung regulieren und an der Gedächtnisbildung beteiligt sind. 

• Auch der Hippocampus, eine Struktur, die für das Gedächtnis entscheidend ist, war betroffen. 

 
An der Studie waren Mirko Feldmann, Daniela Beckmann, Prof. Dr. Ulf Eysel und Prof. Dr. Denise Manahan-Vaughan aus der Abteilung für Neurophysiologie maßgeblich beteiligt.

Andere Sinne schärfen sich nach dem Erblinden

Infolge des Erblindens werden andere Sinne empfindlicher: 

Der Tastsinn, das Gehör und der Riechsinn werden präziser. 

Damit können blinde Menschen sich genau orientieren und durch eine Umgebung navigieren, trotz fehlender visueller Informationen.

Diese Adaptation braucht allerdings Zeit und Übung.

Die Veränderungen werden durch die sogenannte synaptische Plastizität ermöglicht.

• Der Begriff beschreibt die Fähigkeit des Gehirns, sich über das Kindesalter hinaus anzupassen und Erinnerungen zu bilden. 
• Ob eine adaptative Reorganisation des Gehirns stattfindet, können Forscher anhand der Dichte von Neurotransmittern ermitteln, die für die synaptische Plastizität wichtig sind.

Anpassung ist Kraftakt für das Gehirn

Die Bochumer Forscherinnen und Forscher untersuchten an Mäusen, was nach dem Erblinden im Gehirn passiert. Sie erfassten, in welchen Hirnbereichen sich die Dichte der für die Plastizität relevanten Neurotransmitter änderte, und verglichen die Ergebnisse mit den Gehirnen von gesunden Mäusen. Außerdem testeten sie, wie gut die erblindeten Mäuse mithilfe ihrer anderen Sinne in Orientierungstests abschnitten, um Rückschlüsse auf die Gedächtnisleistung der Tiere ziehen zu können.

• Nach dem Erblinden veränderte sich die Dichte von Neurotransmitterrezeptoren im Hippocampus, der wichtigsten Gedächtnisstruktur des Gehirns. 

• In den folgenden Monaten veränderte sich die Dichte der Neurotransmitter auch im visuellen Cortex, in dem die Informationen des Sehsinns eingehen, und zusätzlich in den Arealen der Großhirnrinde, die die Informationen der anderen Sinne verarbeiten.

Die Orientierungsaufgabe forderte den Hippocampus der Mäuse.

Die erblindeten Tiere schnitten schlechter ab als die gesunden.

Außerdem war die synaptische Plastizität im Hippocampus in dieser Zeit beeinträchtigt.

„Unmittelbar nach dem Erblinden versucht das Gehirn, die fehlenden Signale zu detektieren, indem es seine Empfindlichkeit für visuelle Signale steigert“, erklärt Denise Manahan-Vaughan, die die Studie geleitet hat.

Wenn das nicht gelingt, beginnt der Prozess der gesamten Reorganisation der sensorischen Areale, die durch Veränderungen der Dichte und Funktion von Neurotransmitterrezeptoren im Gehirn unterstützt werden.

„Das ist anstrengend für das Gehirn, und während dieser Phase wird die Fähigkeit des Hippocampus, r ä u m l i c h e Erfahrungen zu speichern, offenbar erschwert“, so Manahan-Vaughan weiter.

Förderung

Die Studie wurde durch den Sonderforschungsbereich 874 (SFB 874) der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Der SFB 874 „Integration und Repräsentation sensorischer Prozesse“ besteht seit 2010 an der Ruhr-Universität Bochum. Die Forscherinnen und Forscher beschäftigten sich mit der Frage, wie sensorische Signale neuronale Karten generieren, und daraus komplexes Verhalten und Gedächtnisbildung resultiert.

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Originalpublikation:

Mirko Feldmann, Daniela Beckmann, Ulf T. Eysel, Denise Manahan-Vaughan: Early loss of vision results in extensive reorganization of plasticity-related receptors and alterations in hippocampal function that extend through adulthood, in: Cerebral Cortex, 2018, DOI: 10.1093/cercor/bhy297

Gewichtskontrolle: Dein Hunger - Deine Peptidhormone - Neuopeptid Y

Medizin am Abend Berlin Fazit: Nachricht "Hunger" übermittelt - Wie Peptidhormone mit ihren Rezeptoren wechselwirken

Rezeptoren leiten Botschaften von außen ins Zellinnere. 

Einer davon ist der Rezeptor, der das Neuropeptid Y erkennt. 

• Dieses Hormon übermittelt unter anderem die Nachricht "Hunger" und leitet im Gehirn über den Y1-Rezeptor Vorgänge ein, die zu einer vermehrten Nahrungsaufnahme führen. 

Ein Team von Wissenschaftlern der Universitäten Leipzig, Nashville und Regensburg, sowie der Chinese Academy of Science in Shanghai konnte nun erstmals aufklären, wie Agonisten (Verbindungen, welche die Botschaft weiterleiten) und Antagonisten (Hemmstoffe, die den Rezeptor blockieren) an diesen Rezeptor binden. 
 
Neben seiner Bedeutung für die Gewichtskontrolle könnte das Neuropeptid in der Brusttumortherapie eingesetzt werden, da der Rezeptor Y1 spezifisch in Brusttumoren ausgebildet wird. Die Forscher haben ihre neuen Erkenntnisse jetzt in dem renommierten Fachjournal "Nature" publiziert.

Die Gruppen um die Forscher Prof. Dr. Daniel Huster und Prof. Dr. Annette Beck-Sickinger von der Universität Leipzig haben alle biochemischen Studien sowie die Kernspinresonanz-Untersuchungen durchgeführt, die die Hormonbindung aufklärten. Die Kristallstruktur des Rezeptors wurde in Shanghai mit einem in Regensburg entwickelten Rezeptorblocker gelöst. Prof. Jens Meiler und sein Team von der Vanderbilt Universität in Nashville schließlich fügten aus den experimentellen Daten über Struktur und Funktion des Rezeptors ein schlüssiges Modell zusammen.

Beck-Sickinger, die neben Beili Wu von Chinese Academy of Science Korrespondenzautorin des Artikels ist, sieht diese Arbeit als Meilenstein im Verständnis, wie Peptidhormone mit ihren Rezeptoren wechselwirken. "Diese transnationale Zusammenarbeit zeigt, dass wesentliche Fragestellungen nur gemeinsam auf höchstem Niveau erarbeitet werden können und Forschung in dieser Dimension über alle Grenzen erfolgen muss", sagt sie.

Die chinesische Forscherin Wu legte mit der Kristallstruktur des Rezeptor-gebundenen Inhibitors den Grundstein für das Projekt. Durch künstlich hergestellte Rezeptorvarianten konnten Beck-Sickinger und ihr Team diese Wechselwirkungen bestätigen und verfeinern. Den Forschern um Daniel Huster gelang es, die Hormonbindung durch Kernspinresonanz-Untersuchungen aufzuklären. Die seit langem ungeklärte Frage der Bindung des flexiblen aber essentiellen Ende des Peptides konnte durch eine lichtgesteuerte chemische Verknüpfung und anschließende Bestimmung der Größe von Bruchstücken von der Gruppe Beck-Sickinger aufgeklärt und im Modell integriert werden. Damit konnte erstmals die Bindung des Peptidhormons vollständig charakterisiert werden.

Sowohl bei der Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von krankhaftem Übergewicht, als auch in der Tumortherapie und Diagnostik eröffnen sich dadurch neuartige Ansätze und Behandlungsmöglichkeiten. 

Diese neuen Erkenntnisse tragen auch dazu bei, das Wissen über die Dynamik dieser Klasse von Rezeptoren zu erweitern. "Wir kennen mehr als 100 Peptidhormone, die über diese Klasse von Rezeptoren wirken. Unsere Erkenntnisse sind somit erst der Beginn eines großen Gebietes", erläutert Beck-Sickinger.

Originaltitel der Veröffentlichung in "Nature":

"Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor"

doi: 10.1038/s41586-018-0046-x

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Ortsgedächtnis: Gasförmige Neurotransmitter und Dein Blutdruck

Medizin am Abend Berlin Fazit: Sicherungskopie im Zentralhirn: Wie Fruchtfliegen ein Ortsgedächtnis bilden

Gasförmige Neurotransmitter spielen wichtige Rolle für das kurzfristige Ortsgedächtnis von Drosophila / Biochemische Prozesse entschlüsselt 

Wenige Ringneurone (grün) im Zentralhirn der Fliege (magenta) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis Foto/©: AG Strauss, JGU
 
Insekten besitzen ein Gedächtnis zur Orientierung im Raum, as ihnen bei einer kurzen Ablenkung hilft, sich an den ursprünglichen Weg zu erinnern. 

Wissenschaftler der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) haben bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster untersucht, wie dieses Arbeitsgedächtnis auf biochemischer Ebene funktioniert. 

Sie haben dabei zwei gasförmige Botenstoffe gefunden, die für die Signalvermittlung in den Nervenzellen eine wichtige Rolle spielen: Stickoxid und Schwefelwasserstoff.

Das kurzzeitige Arbeitsgedächtnis wird über die Botenstoffe in wenigen ringförmigen Neuronen des Ellipsoidkörpers im Zentralhirn von Drosophila gebildet.

Fliegen bilden ein Gedächtnis für Orte, die sie gerade ansteuern wollen. 

Diese Erinnerung hält für ungefähr vier Sekunden an.

Wird eine Fliege beispielsweise auf ihrem Weg für eine Sekunde abgelenkt, kann sie anschließend die zuvor eingeschlagene Richtung wieder aufnehmen.

"Dieses Erinnerungsvermögen ist für uns die Eintrittskarte, um die Biochemie eines Arbeitsgedächtnisses zu untersuchen", sagt Prof. Dr. Roland Strauss vom Institut für Entwicklungsbiologie und Neurobiologie der JGU zu dem Forschungsziel. Insbesondere interessiert sich der Wissenschaftler dafür, wie ein Netzwerk im Insektengehirn ein solches Ortsgedächtnis bilden kann und wie genau die biochemischen Abläufe funktionieren.

Bei den Untersuchungen im Rahmen ihrer Doktorarbeit fand Dr. Sara Kuntz überraschenderweise zwei gasförmige Neurotransmitter, die bei der Informationsübertragung mitwirken. Diese gasförmigen Botenstoffe gehen nicht den ansonsten üblichen Weg der Signalvermittlung via synaptischen Spalt, sondern können ohne an Rezeptoren anzudocken direkt durch die Membran der benachbarten Nervenzelle diffundieren.

• Von Stickoxid (NO) ist bereits bekannt, dass es zur Rückkopplung von Informationen zwischen zwei Nervenzellen für die Gedächtnisbildung benötigt wird. Neu ist, dass NO hier auch als sekundärer Botenstoff an der Verstärkung der Ausgangssignale von Nervenzellen beteiligt ist.

• Diese Funktion von Stickoxid kann offenbar ebenso von Schwefelwasserstoff (H2S) übernommen werden. 

Von dem Gas wusste man bislang nur, dass es bei der Steuerung des Blutdrucks eine Rolle spielt, nicht jedoch im Nervensystem. "Eigentlich dachte man, Schwefelwasserstoff sei im Nervensystem schädlich. Aber in unseren Untersuchungen haben wir festgestellt, dass es als sekundärer Botenstoff von Bedeutung ist", so Strauss. "Wir waren verblüfft, gleich zwei gasförmige Neurotransmitter für das Gedächtnis zu finden."

Biochemischer Signalweg für das visuelle Arbeitsgedächtnis

Strauss und seine Mitarbeiter nehmen an, dass die beiden Neurotransmitter zusammen mit zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) die ideale Speicherform für kurzzeitige Erinnerungen bilden. Der Ablauf funktioniert dann folgendermaßen: Die Fruchtfliege sieht einen Orientierungspunkt und bewegt sich in diese Richtung, worauf Stickoxid gebildet wird. Das Stickoxid aktiviert ein Enzym, das wiederum cGMP herstellt. Entweder Stickoxid selbst oder cGMP reichern sich jetzt in einem Segment des Donut-förmigen Ellipsoidkörpers an, das dem eingeschlagenen Weg entspricht.

Der Ellipsoidkörper befindet sich im Zentralkomplex des Insektenhirns und ist in 16 Segmente aufgeteilt, in etwa vergleichbar mit Kuchenstücken, die für 16 Raumrichtungen stehen. Nun wird die Fliege auf ihrem Weg kurz abgelenkt, indem der erste Orientierungspunkt verschwindet und ein zweiter – beispielsweise im rechten Winkel dazu – für eine Sekunde auftaucht. Drosophila kann dann die ursprüngliche Orientierung wiederfinden, weil sich in dem entsprechenden Segment NO oder cGMP in vergleichsweise großer Menge angereichert hatte.

Das alles funktioniert jedoch nur unter einer Bedingung:  

Die Erinnerung wird nur abgerufen, wenn die Fliege zwischenzeitlich nichts mehr sieht, also wenn auch der zweite Orientierungspunkt verschwindet. 

"In dem Moment, wenn nichts mehr zu sehen ist, wird das Gedächtnis genutzt, das bis zu vier Sekunden problemlos überbrückt", erklärt Sara Kuntz, Erstautorin der Studie, mit einem Hinweis darauf, dass diese kurze Zeitspanne von vier Sekunden dem Problem absolut angemessen ist. "Der Ellipsoidkörper hält dann die Sicherungskopie bereit, um die kurze Unterbrechung zu überbrücken." 

Da sich Objekte auch weiterbewegen können, ist ein längeres Arbeitsgedächtnis nicht sinnvoll.

Wenige Ringneurone (grün) im Ellipsoidkörper der Fliege (magenta in der Bildmitte) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis. Der Balken (rechts unten) entspricht 25 Mikrometer (µm). Foto/©: AG Strauss, JGU

Fotos:
http://www.uni-mainz.de/bilder_presse/10_drosophila_gedaechtnis_ort_01.jpg
Wenige Ringneurone (grün) im Zentralhirn der Fliege (magenta) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis
Foto/©: AG Strauss, JGU

http://www.uni-mainz.de/bilder_presse/10_drosophila_gedaechtnis_ort_02.jpg
Wenige Ringneurone (grün) im Ellipsoidkörper der Fliege (magenta in der Bildmitte) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis. Der Balken (rechts unten) entspricht 25 Mikrometer (µm).
Foto/©: AG Strauss, JGU

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Sara Kuntz, Burkhard Poeck, Roland Strauss
Visual Working Memory Requires Permissive and Instructive NO/cGMP Signaling at Presynapses in the Drosophila Central Brain
Current Biology, 16. Februar 2017
DOI: 10.1016/j.cub2016.12.056

Prof. Dr. Roland Strauss
Institut für Entwicklungsbiologie und Neurobiologie
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
55099 Mainz
Tel. +49 6131 39-25034
Fax +49 6131 39-25443
E-Mail: rstrauss@uni-mainz.de
http://www.bio.uni-mainz.de/zoo/abt3/307.php

Petra Giegerich Johannes Gutenberg-Universität Mainz
 

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Weitere Informationen:

http://www.bio.uni-mainz.de/zoo/abt3/269.php ;
http://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(16)31538-X – Artikel in Current Biology ;
https://www.uni-mainz.de/presse/22493.php – Pressemitteilung "Auch Taufliegen haben ein Orientierungsgedächtnis", 3. Juni 2008

Mit Kuscheleinheiten vom Kleinkind bis zum Greis

Medizin am Abend Berlin Fazit: Mit Kuscheleinheiten gegen den November-Blues

Aktuelle Forschungen zu Berührungen im Haptik-Labor der Universität Leipzig

Draußen ist es dunkel, nass und kalt geworden. Das November-Wetter ist nicht nur ungemütlich, sondern schlägt auch schnell aufs Gemüt. PD Dr. Martin Grunwald, Haptik-Forscher an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig, hat ein einfaches Rezept dagegen: 

Wärme, Bewegung und regelmäßigen Körperkontakt. 

Schon eine zehnminütige Massage pro Tag kann die Stimmung deutlich aufhellen. 

Denn Berührungen und Körperinteraktion rufen komplexe neurobiologische Prozesse hervor. 


PD Dr. Martin Grunwald Margarete H. Cane
 
„Unser Tastsinnessystem wird gnadenlos unterschätzt“, da ist sich Dr. Martin Grunwald, Leiter des Haptik-Forschungslabors der Medizinischen Fakultät, sicher.

„Viele glauben, der Tastsinn hilft mir lediglich im Dunkeln den Wecker zu finden und spielt ansonsten nur noch bei sexuellen Handlungen eine wichtige Rolle.

Das ist durchaus richtig, aber es ist zugleich eine extreme Verkürzung der grundsätzlichen Lebensfunktionen dieses Sinnessystems.“ So können Organismen, die nichts sehen, hören oder schmecken überleben – doch kein Lebewesen wäre ohne Tastsinn lebensfähig. Die Anzahl der Rezeptoren im Tastsinnessystem übersteigt die der anderen Sinnessysteme – Schätzungen gehen von einer Zahl im Billionen-Bereich aus.

Besonders Berührungen, „leichte Deformationen der Haut“, wie Grunwald sie nennt, stimulieren diese Rezeptoren. 

• Studien mit EEG-Untersuchungen haben gezeigt, dass kurzzeitige Massagen sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen den neurophysiologischen Status eines Menschen zum Positiven hin verändern. 

„Durch Berührungsreize werden biochemische und bioelektrische Prozesse im Gehirn ausgelöst. 

• Daraufhin werden bestimmte Hormone und Neurotransmitter ausgeschüttet und gebildet, die die Hirnaktivität beeinflussen und den körperlichen Zustand positiv verändern“, erklärt der Haptik-Forscher.

• Durch diese Effekte nimmt die Herzfrequenz ab, die Atmung wird flacher und positive Emotionen entstehen.

Eine zehnminütige Massage reicht schon aus, diese komplexen neurobiologischen Prozesse auszulösen. Ein professioneller Masseur ist dabei nicht unbedingt vonnöten.

„Es gilt das biologische Gesetz, dass durch adäquaten zwischenmenschlichen Körperkontakt – ohne sexuelle Intentionen – positive Emotionen in unserem Gehirn ausgelöst werden.

Selbst kurze Umarmungen können diese Effekte auslösen.

Wer lange Zeit ohne dieses besondere Lebensmittel auskommen muss, kann in seinem seelischen und körperlichen Wohlbefinden durchaus stark beeinträchtigt sein.

Wenn es draußen trüb, kalt und nass ist, müssen wir aktiver für unser Wohlbefinden sorgen“, empfiehlt Dr. Martin Grunwald.

So sei es in einer Partnerschaft zu überlegen, ob man nicht mehr Kuschelzeit miteinander verbringt, um den Basiskörperkontakt zueinander zu halten.

„Der Mensch hat ein Grundbedürfnis nach solchen Körperinteraktionen vom Kleinkind bis zum Greis. 

Mit diesem Nähebedürfnis wachsen wir auf.

Durch die Körpernähe werden nicht nur Hautverformungen generiert, sondern auch Wärme übertragen und die tut uns gut.“

Denn der Mensch nimmt nicht nur Oberflächenstrukturen über den Tastsinn wahr.

Er bekommt über ihn auch Informationen über Temperatur, Gewicht, Elastizität oder Rauigkeit.

Das beschreibt die sogenannte exterozeptive, also nach außen gerichtete Funktion unseres Tastsinnessystems.

Zugleich weiß der Mensch ohne jede visuelle Information, wie der eigene Körper aufgebaut ist: Beine unten, Kopf oben.

Diese Information über die Stellung des Körpers im Raum, die propriozeptive Komponente des Tastsinns, verarbeitet das Gehirn permanent. Interozeptiv, also nach innen gerichtet, liefert das Sinnessystem Informationen über bestimmte Organfunktionen wie den Herzschlag oder das Magengrummeln.

Durch Selbstberührungen lässt sich der positive Effekt auf Körper und Geist allerdings nicht erreichen.

Etwa 400 bis 800 Mal fasst sich der Mensch täglich ins Gesicht – was genau dahinter steckt, das erforscht Grunwald derzeit mit seinem Team mit finanzieller Förderung der DFG. 
„Unser Gehirn funktioniert am besten, wenn es sich auf einem mittleren Aktivitätsniveau befindet.

Alle biologischen Systeme streben eine Homöostase, also ein Gleichgewicht der Kräfte, eine Balance an“, erklärt Grunwald. Im Alltag strömen unzählige Informationen auf den Menschen ein, die das Gehirn verarbeitet oder unterdrückt. Einige davon sind jedoch in der Lage, das System aus dem Gleichgewicht zu bringen, etwa sehr starke positive oder negative Emotionen.

Um die Balance der Hirnaktivität in derartigen Situationen wiederherzustellen, wird nach Ansicht von Grunwald eine gesichtsbezogene Selbstberührung ausgelöst.

Der Berührungsreiz wird dann vom Gehirn so verwertet, dass der Balancezustand wieder hergestellt ist. 

„Derzeit stehen wir allerdings noch ganz am Anfang, diesen komplexen biologischen Prozess der Selbstberührung zu verstehen.

Besonders spannend ist dieses Alltagsphänomen auch deshalb, weil bereits der Fetus im Mutterleib Selbstberührungen des Gesichts ausführt.“ Welchen Unterschied es für die Hirnaktivität macht, ob sich der Mensch mit der linken oder rechten Hand berührt, will Haptik-Forscher Dr. Martin Grunwald jetzt noch herausfinden.

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PD Dr. Martin Grunwald
Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung
Haptik-Forschungslabor
0341 97 24 502
mgrun@medizin.uni-leipzig.de
www.haptik-labor.de
Peggy Darius Universität Leipzig
 

Immundiagnostika: Mit Antikörpern Tumore schnell erkennen

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Mit Antikörpern Tumore schnell erkennen

Antikörper bekämpfen Viren und Bakterien. Sie heften sich auch an Krebszellen – in einer typischen, charakteristischen Weise. Fraunhofer-Wissenschaftler nutzen diese Eigenschaft, um Krebszellen in Gewebeproben nachzuweisen. 

Solche Schnelltests können Chirurgen bereits während der Operation anwenden – innerhalb weniger Minuten und ohne teures Gerät. 


Schon eine Handykamera reicht aus, um Gewebeproben auf Tumorzellen zu prüfen.
Foto: Fraunhofer IAP
 
Der Tumor leuchtet hell auf der bläulich-schimmernden MRT-Aufnahme. 

• Das Geschwür ist lokalisiert. Mit dieser Information geht der Chirurg an die Arbeit. Jetzt muss er sich auf seine Augen verlassen. Die Kunst ist es, nicht zu viel wegzuschneiden und das kranke Gewebe komplett zu entfernen. 

»Tumore bei Gewebeschnitten exakt zu lokalisieren, ist nicht einfach.

Im Kern des Krebsgeschwürs ist es einfach, krankes von gesundem Gewebe zu unterscheiden, an den Rändern dagegen nicht: 

Tumore breiten sich asymmetrisch aus«, sagt Dr. Joachim Storsberg vom Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung IAP in Potsdam-Golm.

Ein speziell ausgebildeter Fachmann, der Histologe, untersucht die bei der Operation herausgeschnittenen Gewebeproben mit hochauflösenden Mikroskopen. Er identifiziert für Krebszellen charakteristische Strukturen und signalisiert dem Chirurgen, ob noch Geschwüre enthalten sind oder nicht. 

Das kann mehrere Tage dauern.

Tests während der Operation

Das IAP hat einen polymerbasierten Schnelltest entwickelt, der in einem Gewebeschnitt Tumorzellen visuell mit einem einfachen Mikroskop von gesunden Zellen unterscheidet.

Chirurgen können den Test noch im OP-Saal anwenden. Das spart Zeit und Kosten. »Untersuchungen haben gezeigt, dass auf Tumorzellen Rezeptoren sitzen, an denen bestimmte, speziell gezüchtete Antikörper anhaften – zum Beispiel Östrogen-Antikörper an Brust-Karzinomen.

Mit Hilfe dieser ›Immundiagnostika‹ ist der Chirurg innerhalb weniger Minuten in der Lage nachzuprüfen, ob alles kranke Gewebe entfernt wurde«, erklärt Storsberg den Mehrwert des neuen Tests.

 »Einmal auf die Gewebeprobe gesetzt, machen sich die Antikörper eigenständig auf die Suche nach ihrem Gegenpart – die für sie typischen Rezeptoren.«

Nachdem der Chirurg die Antikörper auf die Gewebeprobe aufgetragen hat, gibt er eine farbige Wasserlösung hinzu, mit der einzelne Enzyme des Antikörpers oxidieren. Die Farbe der Lösung ändert sich: An den Gewebestellen, an denen das geschieht, befindet sich krankes Gewebe. »Der Test ist sehr vielseitig: Je nach Tumorart können verschiedene Antikörper verwendet oder kombiniert werden«, erklärt Storsbergs Kollege Dr. Christian Schmidt. Zur Sicherheit färbt ein Gegentest im nächsten Schritt die gesunden Zellen charakteristisch ein. Sobald beide Tests keine Tumorzellen mehr detektieren, kann der Chirurg die Operation abschließen: Er hat alle kranken Zellen herausgeschnitten.

Smartphone oder einfaches Mikroskop

Die Wissenschaftler arbeiten daran, die farblichen Kontraste zwischen gesunden und kranken Gewebezellen noch deutlicher sichtbar zu machen. Diese Arbeiten werden im Zentralen Innovationsprogramm Mittelstand (ZIM) vom Bundesministerium für Wirtschaft und Energie gefördert.

Krebs kostet die EU über 120 Milliarden Euro

• Laut Statistischem Bundesamt erlagen 25 Prozent aller im Jahr 2013 in Deutschland gestorbenen Personen einem Krebsleiden. Tumore bleiben mit über 223 000 Sterbefällen nach den Herz-Kreislauferkrankungen die zweithäufigste Todesursache. Die Krankheit kostete die Europäische Union (EU) im Jahr 2009 insgesamt 126 Milliarden Euro. Das hatten Wissenschaftler der University of Oxford und des King‘s College London 2013 herausgefunden. 

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360° TOP-Thema: Neue Erkenntnisse zu Todesrezeptoren bei Krebszellen / Bauchspeicheldrüsenkrebs

Medizin am Abend Fazit:  Versteckter Sicherheitsschalter: 

Neue Erkenntnisse zu Todesrezeptoren bei Krebszellen

Ein besseres molekulares Verständnis der Rolle von sogenannten Todesrezeptoren in der Krebsentstehung, die insbesondere Bauchspeicheldrüsenkrebs besonders aggressiv und fast immer tödlich verlaufen lassen – das ist das Ziel von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern am Institut für Experimentelle Tumorforschung an der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU). 


Gökhan Alp und Prof. Dr. Anna Trauzold bereiten Zellpräparationen für eine Studie vor. Christian Urban, CAU
 
Die Arbeitsgruppe unter der Leitung von Professorin Anna Trauzold und Professor Holger Kalthoff beschäftigt sich seit mehr als zehn Jahren mit diesen Todesrezeptoren, die in fast allen Körperzellen und prinzipiell auch in Krebszellen für das kontrollierte Absterben der Zelle, den programmierten Zelltod, sorgen können.

Dieses Selbstmordprogramm wird typischerweise über Rezeptoren auf der Zellmembran ausgelöst.

Krebszellen haben jedoch vielfältige Mechanismen entwickelt, mit denen sie dieses Programm umgehen können.  

Ein körpereigener Sicherheitsschalter wird so gewissermaßen ausgeschaltet und es entstehen Resistenzen gegenüber Chemotherapeutika oder Bestrahlung.

Die Kieler Arbeitsgruppe konnte jüngst neue Erkenntnisse über die Mechanismen gewinnen, mit denen Todesrezeptoren in Krebszellen zu beschleunigten bösartigen Krankheitsverläufen beitragen: „Wir konnten nachweisen, warum Todesrezeptoren paradoxerweise bei vielen Krebszellen gehäuft vorkommen und wie die Umprogrammierung der Todesrezeptoren in der Zelle bewerkstelligt wird“, erklärt Trauzold die neuesten Erkenntnisse.

Rezeptoren für den programmierten Zelltod sind Oberflächenmoleküle auf der Membran von Krebszellen wie beispielsweise das Molekül CD95 oder die Moleküle der TRAIL-R-Gruppe.

In Kooperation mit Kolleginnen und Kollegen der Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel, konnte die Forschungsgruppe jetzt überzeugend nachweisen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebszellen die Signale dieser Rezeptoren umprogrammieren können.  

Statt des erwünschten Zelltodprogramms initiieren sie dann einen alternativen zellbiologischen Mechanismus. Der Schutzschalter der Zelle wird also in seiner eigentlichen Funktion deaktiviert und sorgt stattdessen im Gegenteil für eine aggressive Ausbreitung der Krebserkrankung.

„In der klinischen Krebsforschung gelten die Rezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 eigentlich als vielversprechende Therapieansätze, weil der zugehörige Botenstoff prinzipiell Krebszellen gut abtöten kann und normale Körperzellen nicht schädigt“, sagt Kalthoff.

In diesem Zusammenhang sei die Wirkung des defekten Sicherheitsschalters allerdings besonders fatal, da eine Behandlung mit TRAIL-Liganden dann eine starke gegenteilige Wirkung entfaltet und zur beschleunigten Ausbreitung des Tumors führen kann.

Dazu passt die Beobachtung der Kieler Forschenden, dass Bauchspeicheldrüsenkrebszellen diesen Botenstoff häufig selbst produzieren, sich also selbst stimulieren.

Eine wichtige Rolle in dieser Umprogrammierung der Todesrezeptoren spielt die genaue Verteilung der Todesrezeptoren. 

Analysen der Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass diese Moleküle oft nicht auf der Zellmembran positioniert sind, wo sie in normalerweise für die Auslösung des Zelltodes sorgen.

Stattdessen befinden sie sich im Zellkern der Krebszelle und kommen dort gehäuft vor. Dies konnte die Arbeitsgruppe bereits 2014 in der anerkannten internationalen Fachzeitschrift Gastroentorology zeigen.  

Dort bewirken sie dann verschiedene zum Zelltodprogramm alternative Prozesse, deren Ergebnis ein verstärktes Wachstum und eine verstärkte Wanderung der Krebszellen ist.

In einer aktuellen Veröffentlichung im Fachmagazin Cancer Cell im April diesen Jahres konnten die Kieler Forschenden zusammen mit der Arbeitsgruppe von Professor Henning Walczak vom University College in London nun zeigen, dass der TRAIL-Rezeptor bei seinen unerwünschten Aktivitäten Unterstützung von einem seit langem bekannten Krebsgen bekommt: 

Bei vielen bösartigen Tumoren und in fast allen Bauspeicheldrüsenkrebszellen liegt eine Mutation des sogenannten KRAS-Gens vor.

Es kooperiert mit dem Todesrezeptor so, dass dieser sein Programm von der Einleitung des Zelltodes hin zu Wachstum und Ausbreitung von Krebszellen abändert – auch wenn sich der Todesrezeptor an der „richtigen“ Stelle auf der Zellmembran befindet.

„Unsere Ergebnisse bedeuten, dass auch bei konventionellen Krebsbehandlungen mit Chemotherapeutika oder Bestrahlung künftig die Rolle der Todesrezeptoren und ihr Einfluss auf die Ausbreitung von Krebszellen stärker berücksichtigt werden muss“, sagt Trauzold. 

Gleichzeitig zeigen die Untersuchungen der Kieler Forschungsgruppe auch neue Ansätze auf, wie die Therapieresistenz von Krebszellen möglicherweise überwunden werden kann.  

Versuche mit Zellkulturen zeigen, dass ein sehr stark gehäuftes Vorkommen von Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche dafür sorgt, dass auch Bauspeicheldrüsenkrebszellen absterben.

Dringenden Forschungsbedarf sehen Trauzold und Kalthoff demnach in der Frage, wie die Rezeptoren zurück an ihre Position an der Zelloberfläche von Krebszellen gebracht werden können, um dort effektiv, zum Beispiel durch Hemmung der unerwünschten Signalwege, aktiviert werden zu können.





Einige der Mitglieder der Experimentellen Tumorforschung an der Medizinischen Fakultät der CAU. Christian Urban, CAU


Originalarbeiten:

Verena Haselmann, Alexandra Kurz, Uwe Bertsch, Sebastian Hübner, Monika Olempska–Müller, Jürgen Fritsch, Robert Häsler, Andreas Pickl, Hendrik Fritsche, Franka Annewanter, Christine Engler, Barbara Fleig, Alexander Bernt, Christian Röder, Hendrik Schmidt, Christoph Gelhaus, Charlotte Hauser, Jan–Hendrik Egberts, Carola Heneweer, Anna Maria Rohde, Christine Böger, Uwe Knippschild, Christoph Röcken, Dieter Adam, Henning Walczak, Stefan Schütze, Ottmar Janssen, F. Gregory Wulczyn, Harald Wajant, Holger Kalthoff, Anna Trauzold,

Gastroenterology: Nuclear Death Receptor TRAIL-R2 Inhibits Maturation of Let-7 and Promotes Proliferation of Pancreatic and Other Tumor Cells http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2013.10.009

Silvia von Karstedt, Annalisa Conti, Max Nobis, Antonella Montinaro, Torsten Hartwig, Johannes Lemke, Karen Legler, Franka Annewanter, Andrew D. Campbell, Lucia Taraborrelli, Anne Grosse-Wilde, Johannes F. Coy, Mona A. El-Bahrawy, Frank Bergmann, Ronald Koschny, Jens Werner, Tom M. Ganten, Thomas Schweiger, Konrad Hoetzenecker, Istvan Kenessey, Balazs Hegedüs, Michael Bergmann, Charlotte Hauser, Jan-Hendrik Egberts, Thomas Becker, Christoph Röcken, Holger Kalthoff, Anna Trauzold, Kurt I. Anderson, Owen J. Sansom, Henning Walczak

Cancer Cell: Autonomous TRAIL-R Signaling Promotes KRAS-Driven Cancer Progression, Invasion, and Metastasis http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.014


Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. Anna Trauzold
Institut für Experimentelle Tumorforschung
Tel.: 0431/597-1962
E-Mail: atrauzold@email.uni-kiel.de
Dr. Boris Pawlowski Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Beteiligte:

http://www.uni-kiel.de/moloncol/project2n.htm - Website der Arbeitsgruppe Experimentelle Tumorforschung

https://www.ucl.ac.uk/news/news-articles/0415/080415-body-defences-hijacked-canc... - Forschungsmeldung des Cancer Institute am University College London