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Chronische Nierenerkrankungen - CKD

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Chronische Nierenkrankheit (CKD): Sex- und Gender-spezifische Einflüsse immer mitdenken

Frauen mit einer chronischen Nierenkrankheit (CKD) erhalten eine schlechtere medizinische Versorgung als Männer: 

weniger Früherkennung, 

weniger Medikamente,

weniger Dialysen. 

Dies zeigen aktuelle klinische Studien (1, 2). 

Für diese Unterschiede sei nicht allein das verschiedene biologische Geschlecht ausschlaggebend. 

Vielmehr stünden hier Genderaspekte wie Unterschiede in Wahrnehmung und Umgang mit Erkrankungen im Zentrum, sagt die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie e. V. (DGfN).

In Europa und den USA leiden etwa 10 bis 15 % der erwachsenen Bevölkerung an chronischer Nierenerkrankung (CKD) (1). 

Die CKD ist eine schwere Erkrankung, bei der die Nierenfunktion immer weiter abnimmt. 

Im Endstadium (G5) hat die Niere ihre Funktion unwiederbringlich verloren, Betroffene sind dann auf eine regelmäßige Blutreinigung per Dialyse oder eine Nierentransplantation angewiesen.  

  • Auslöser einer CKD können Infekte, regelmäßige Einnahme von bestimmten Schmerzmedikationen (sogenannte NSAR), Autoimmunerkrankungen, eine genetische Veranlagung und vor allem Diabetes mellitus und Bluthochdruck sein. 

„Zur Früherkennung und Behandlung gehören regelmäßige Untersuchungen etwa auf das Protein Albumin im Urin, die Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) sowie eine stadiengerechte adäquate medikamentöse Therapie“, sagt Professor Dr. med. Julia Weinmann-Menke, der DGfN.

„Wir sehen derzeit mehr Frauen als Männer mit erniedrigter Nierenfunktion“, erklärt Weinmann-Menke, die Leiterin der Klinik für Nephrologie, Rheumatologie und Nierentransplantation (NTX) und der SLE-Ambulanz am Universitätsklinikum Mainz ist. 

Dennoch erhalten an einer CKD erkrankte Frauen eine schlechtere Versorgung als Männer, wie eine schwedische Studie zeigen konnte (4). 

Von der Diagnostik über die fachspezifische Betreuung bis hin zur medikamentösen Therapie deckte die Untersuchung deutliche Defizite in der Behandlung von CKD-betroffenen Frauen im Vergleich zu Männern auf. 

„Besonders bedenklich ist, dass die Versorgung von Frauen über einen 18-monatigen Nachbeobachtungszeitraum hinsichtlich nahezu aller Versorgungsmaßnahmen schlechter ausfiel als bei Männern“, so die Nieren-Expertin. 

So war bei ihnen die Wahrscheinlichkeit geringer, dass wichtige Marker von Nierengesundheit bestimmt wurden, selbst wenn Risikofaktoren wie Diabetes oder Hypertonie vorlagen. 

Diese Unterschiede traten auch bei Frauen mit bestätigter CKD bei der Wiederholungsuntersuchung auf. Zudem erhielten Frauen in der genannten Studie seltener eine Behandlung mit adäquaten Medikamenten wie RAS-Hemmern und Statinen.

Über diesen Missstand berichtete auch eine große kanadische Studie mit über 46.000 CKD-Patientinnen und -Patienten. Die Untersuchung des Canadian Primary Care Sentinel Surveillance Network (CPCSSN) zeigte, dass chronisch nierenerkrankte Männer häufiger eine leitliniengerechte Therapie erhalten als Frauen (5). „Bis Betroffene endlich die richtige Diagnose und dann auch eine leitliniengerechte Therapie erhalten, haben die Nieren möglicherweise schon teilweise ihre Funktion verloren“, gibt Weinmann-Menke zu bedenken. Schon länger sei bekannt, dass für Frauen die Gefahr eines verspäteten Dialysebeginns und damit einhergehend das Sterblichkeitsrisiko vor Dialysebeginn höher ist als bei Männern (6).

Gendersensibilität: bei CKD überlebenswichtig

Diese Unterschiede ließen sich nicht allein mit dem verschiedenen biologischen Geschlecht (englisch: „sex") erklären, so Weinmann-Menke. „Ausschlaggebend sind Gender-Aspekte, also vor allem soziale Faktoren, die das Verhalten von Patientinnen und Patienten sowie das der behandelnden Ärzteschaft beeinflussen.“

Körperliche Beschwerden von Frauen würden häufiger als bei Männern als psychische Signale gedeutet und entsprechend anders behandelt, nennt Weinmann-Menke ein Beispiel. 

Auch das Geschlecht der Behandelnden selbst spiele eine Rolle.

Es gebe zu wenig Wissen und Awareness im Hinblick auf geschlechtssensible Medizin, kritisiert sie. In klinischen Studien etwa würden auch heute noch die Ergebnisse zu selten nach geschlechtsspezifischen Aspekten analysiert. Zudem waren früher Frauen häufig von vorneherein aus den Probandenkollektiven ausgeschlossen. Viele der damals getesteten Medikamente sind aber heute noch im klinischen Einsatz. „Wenn das biologische Geschlecht bei der Betrachtung von Krankheiten nicht einfließt, wird der Einfluss bei ‚typisch männlichen' Krankheiten unterschätzt und bei Krankheiten, die häufiger bei Frauen auftreten, überschätzt“, stellt die Mainzer Expertin fest. Gleichzeitig empfiehlt auch die internationale KIDIGO-Leitlinie (3), dass Sex- und Gender-spezifische Einflüsse bei Diagnostik, Therapie und Prognose berücksichtigt werden sollten. Hierzu zählen sowohl Geschlechts(sex)-abhängige Unterschiede in Genetik, Physiologie, Immunologie und Anatomie als auch Gender-Unterschiede (Identität, Rollenverhältnisse, Beziehungen).

Umdenken für eine bessere Versorgung aller Nierenerkrankten

Die Anwendung von sogenannten Gender Scores könnte helfen, den Einfluss von kulturellen, gesellschaftlichen und psychologischen Faktoren auf die Versorgung nicht nur von CKD-Patienten zu erkennen, so Weinmann-Menke weiter. „Die Erfassung des biologischen Geschlechts gehört deshalb in die klinische Routine und in prospektive Studien“, betont auch Dr. med. Nicole Helmbold, Generalsekretärin der DGfN. „Die Zahl der Menschen mit CKD wird in den nächsten Jahren weltweit und in Deutschland stark zunehmen (7, 8).“ Umso wichtiger sei es, jetzt alle Potenziale bezüglich Prävention, Früherkennung und Therapie auszuschöpfen und den Wissensstand durch eigene Daten und Forschungsvorhaben in Deutschland zu verbessern. „Daher setzen wir uns für die Einrichtung eines Deutschen Zentrums für Nierengesundheit ein. Hierunter ist ein Forschungsnetzwerk zu verstehen, das die Forschung - auch zu diesem Thema - weiter vorantreibt“, so Helmbold.

Quellen:

(1) Stracke, S., Töpfer, P., Ittermann, T. et al. Geschlechtsunterschiede in der ambulanten Versorgung von Menschen mit chronischer Nierenkrankheit. Nephrologie 19, 34–40 (2024). https://doi.org/10.1007/s11560-023-00698-8

(2) Lösment, A., Kuhlmann, M.K. Geschlechtsspezifische Aspekte bei Dialysepatient:innen. Nephrologie 19, 28–33 (2024). https://doi.org/10.1007/s11560-023-00697-9

(3) KDIGO 2024, Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Volume 1045,|Ussue 4S, April 2024.https://kdigo.org/wp-content/uploads/2024/03/KDIGO-2024-CKD-Guideline.pdf

(4) Swartling O, Yang Y, Clase CM et al. (2022) Sex differences in the recognition, monitoring, and management of CKD in health care: an observational cohort study. Journal of the American Society of Nephrology 33:1903-1914

(5) Bello AK, Ronksley PE, Tangri N et al. (2019) Quality of chronic kidney disease management in Canadian primary care. JAMA network open 2:e1910704-e1910704

(6) Hecking M, Bieber BA, Ethier J, Kautzky-Willer A, Sunder-Plassmann G, Säemann MD, Ramirez SP, Gillespie BW, Pisoni RL, Robinson BM, Port FK. Sex-specific differences in hemodialysis prevalence and practices and the male-to-female mortality rate: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). PLoS Med. 2014 Oct 28;11(10):e1001750. doi: 10.1371/journal.pmed.1001750. PMID: 25350533; PMCID: PMC4211675

(7) Kovesdy CP: Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl (2011) 2022; 12: 7–11 https://doi.org/10.1016/j.kisu.2021.11.003

(8) Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al.: Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet 2018; 392: 2052–90 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)316

Terminhinweis:

16. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie e. V. (DGfN)
Motto: „Neue Nephrologie“

Termin: 26. – 29. September 2024
Ort: ECC Berlin (Estrel Congress Center)
Adresse: Sonnenallee 225, 12057 Berlin
www.nephrologie-kongress.de 

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Adelheid Liebendörfer Deutsche Gesellschaft für Nephrologie e.V. (DGfN)

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Adelheid Liebendörfer
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Prof. Dr. Peter Berlit CAVE: Die chronische Einnahme von Protonenpumpenhemmer (PPI) kann chronische Erkrankungen verursachen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Daten der ARIC-Studie zeigen kumulatives Demenzrisiko bei langfristigem Gebrauch von Protonenpumpenhemmern

  • Protonenpumpenhemmer (PPI) werden weltweit relativ großzügig bereits bei leichten Magenbeschwerden und Sodbrennen eingenommen, um die Magensäure zu reduzieren. 
  • Der Dauergebrauch ist nicht selten, obwohl PPI dafür nicht zugelassen sind. 
  • Einige Studien zeigten in der Vergangenheit wiederholt Hinweise auf den möglichen Anstieg des Demenzrisikos durch PPI-Einnahme. 
  • Andere Erhebungen konnten dies nicht bestätigen, so auch zwei jüngere Metaanalysen. 
  • Die Auswertung von Daten aus der prospektiven, bevölkerungsbasierten, longitudinalen ARIC-Studie [1] liefert nun neue Evidenz, dass die kumulative Anwendung von PPI über einen Zeitraum von >4,4 Jahren mit einem erhöhten Demenzrisiko assoziiert ist.
  • Protonenpumpenhemmer (PPI) reduzieren die Magensäureproduktion und werden zur Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) und bei Magengeschwüren eingesetzt. 

Empfohlen wird dabei die Behandlung von 4-8 Wochen. 

Obwohl für den Dauergebrauch keine Zulassung besteht, ist die chronische Einnahme von PPI weit verbreitet. 

In kleinen Mengen sind die Tabletten rezeptfrei erhältlich, aber auch die Verschreibungen nehmen in den letzten Jahrzehnten weltweit zu – so hat sich der PPI-Einsatz in den USA beispielsweise von 2002 bis 2009 verdoppelt [2].

Seit einiger Zeit wird die chronische Einnahme von PPI mit verschiedenen chronischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wie Herz-Kreislauf- und Gefäßerkrankungen, chronische Nierenerkrankungen und Demenz. 

Für den Zusammenhang zwischen PPI-Konsum und Demenz zeigten bisherige Studien widersprüchliche Ergebnisse. 

Zwei aktuelle Metaanalysen konnten den Zusammenhang nicht bestätigen [3, 4]; die Qualität dieser Metaanalysen wird jedoch aus verschiedenen Gründen kritisiert, beispielsweise wegen der Heterogenität der eingeschlossenen Studien. So lag beispielsweise in vielen der Studien der Fokus gar nicht auf der Langzeit-PPI-Exposition (PPI-Nutzung war definiert als kurzfristige oder jegliche Verwendung während der Nachbeobachtungszeit).

Da die Entwicklung einer Demenz eine lange Latenzzeit aufweist, erscheint es aber sinnvoll, die kumulative Exposition (langfristig, aber auch regelmäßig kurzfristig) zu untersuchen. Die vorliegende Studie ging daher der Frage nach, ob eine längere kumulative PPI-Exposition mit einem höheren Risiko für Demenzerkrankungen einhergeht. Die verwendeten Daten stammen aus der prospektiven bevölkerungsbasierten longitudinalen ARIC-Studie („Atherosclerosis Risk in Communities“). Diese Langzeitstudie hat die umfassende Untersuchung der Ätiologie von Atherosklerose, kardiovaskulären Risikofaktoren sowie deren klinischen Folgen zum Ziel. Von 1987 bis 1989 wurden 15.792 Männer und Frauen im Alter von 45-64 Jahren in ARIC eingeschlossen.

Der PPI-Gebrauch wurde anhand einer visuellen Medikamentenerfassung bei sieben planmäßigen Klinikbesuchen zwischen 1987 und 2019 und jährlichen Studientelefonaten (ab 2012 halbjährlich) ermittelt. Die vorliegende Studie verwendet die ARIC-Visite 5 (2011 - 2013) als Basis, da ab dieser Zeit der PPI-Einsatz üblich war. Die PPI-Exposition wurde auf zwei Arten erfasst: aktuelle Verwendung bei Besuch 5 und Häufigkeit und Dauer der Verwendung vor Besuch 5. Bei Besuch 5 konnten (insgesamt 6.538 untersuchte Teilnehmende) 5.712 Personen ohne Demenz (Durchschnittsalter 75,4±5,1 Jahre; 58 % weiblich) in die Analyse einbezogen werden. Studienendpunkt war die Demenzinzidenz nach Visite 5, die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,5 Jahre. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich demografischer Faktoren, Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen statistisch adjustiert (d.h. Störeffekte herausgerechnet).

Die niedrigste kumulative PPI-Exposition aller Teilnehmenden betrug 112 Tage; die maximale 20,3 Jahre. Bei 585 Teilnehmenden wurde während des Follow-up eine Demenzdiagnose gestellt. Personen, die bei Besuch 5 aktuell PPI verwendeten, hatten kein höheres Demenzrisiko als diejenigen, die keine PPIs verwendeten.  

Personen mit einer kumulativen PPI-Einnahme von mehr als 4,4 Jahren vor Visite 5 hatten allerdings ein um 33% höheres Risiko (HR: 1,3) als diejenigen ohne PPI-Gebrauch.  

Bei geringerem PPI-Gebrauch (kumulativ <4,4 Jahre) gab es keine signifikanten
Assoziationen zum Demenzrisiko.

„Die Ergebnisse dieser Studie sind als Sicherheitssignal bei häufiger PPI-Einnahme ernst zu nehmen.  

Weitere Forschung ist aber dringend notwendig, um die Zusammenhänge zwischen dem kumulativen PPI-Einsatz und der Entwicklung von Demenz zu sichern und vor allem die Kausalität zu verstehen“, so Prof. Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. 

„Eine dauerhafte Verschreibung und die längerfristige Behandlung mit PPI ohne gesicherte Indikation sollte nicht erfolgen und die Patientinnen und Patienten sollten auf mögliche Risiken bei Langzeitgebrauch hingewiesen werden, auch in den Apotheken, da kleine PPI-Packungen frei käuflich sind.“

[1] Northuis C, Bell E, Lutsey P et al. Cumulative Use of Proton Pump Inhibitors and Risk of Dementia: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Neurology 2023 Aug 9; 10.1212/WNL.0000000000207747. doi: 10.1212/WNL.0000000000207747. Online ahead of print.
[2] Rotman SR, Bishop TF. Proton pump inhibitor use in the U.S. ambulatory setting, 2002-2009. PLoS One 2013; 8 (2): e56060
[3] Khan MA, Yuan Y, Iqbal U et al. No Association Linking Short-Term Proton Pump Inhibitor Use to Dementia: Systematic Review and Meta-analysis of Observational Studies. Am J Gastroenterol 2020; 115 (5): 671-678
[4] Hussain S, Singh A, Zameer S et al. No association between proton pump inhibitor use and risk of dementia: Evidence from a meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2020; 35 (1): 19-28

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sieht sich als wissenschaftliche Fachgesellschaft in der gesellschaftlichen Verantwortung, mit ihren über 11.500 Mitgliedern die neurologische Krankenversorgung in Deutschland zu sichern und zu verbessern. Dafür fördert die DGN Wissenschaft und Forschung sowie Lehre, Fort- und Weiterbildung in der Neurologie. Sie beteiligt sich an der gesundheitspolitischen Diskussion. Die DGN wurde im Jahr 1907 in Dresden gegründet. Sitz der Geschäftsstelle ist Berlin. www.dgn.org

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Originalpublikation:

doi: 10.1212/WNL.0000000000207747


PD. Dr. Ivonne Löffler: HbA1c wird als Wert für den Langzeitblutzucker - Die Blutzuckereinstellung Patienten mit Diabetes mellitus

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Warum Männer im Alter häufiger an Nierenschäden leiden als Frauen

Ein Forschungsteam des Uniklinikums Jena untersucht die molekularen Mechanismen der Nierenschädigung im Alter und bei Diabetes. 

  • Es fand geschlechtsspezifische Unterschiede in der Rolle des Rezeptors für Advanced Glycation Endproducts, die als Auslöser von Gefäßschäden gelten, und liefert damit einen Erklärungsansatz dafür, dass Männer im Alter ein höheres Risiko für chronische Nierenerkrankungen haben als Frauen. 

Eine Forschungsgruppe um PD. Dr. Ivonne Löffler vom Uniklinikum Jena untersuchte geschlechtsspezifische Unterschiede der Alterungsprozesse im Nierengewebe.

Eine Forschungsgruppe um PD. Dr. Ivonne Löffler vom Uniklinikum Jena untersuchte geschlechtsspezifische Unterschiede der Alterungsprozesse im Nierengewebe. Uta von der Gönna/UKJ Universitätsklinikum Jena

Bei gebratenem Fleisch, knusprigem Gebäck oder Pommes frites sorgt die Maillard-Reaktion für den typischen Geschmack. 

Die Reaktion verbindet Zucker- mit Eiweißmolekülen oder Fettbestandteilen ohne die Mitwirkung von Enzymen. 

  • Im Körper reagieren auf diese Weise Kohlenhydrate, wie zum Beispiel Glukose, mit körpereigenen Eiweißstoffen zu sogenannten Advanced Glycation Endproducts, kurz AGEs. 
  • Solche Glykierungsprodukte bildet auch der Blutfarbstoff Hämoglobin mit im Blut vorhandenem Zucker – das dadurch entstehende HbA1c wird als Wert für den Langzeitblutzucker verwendet und ist umso höher, je schlechter die Blutzuckereinstellung eines Patienten mit Diabetes mellitus ist.
  • Die AGEs entstehen kontinuierlich und summieren sich mit steigendem Alter, sie treten aber auch verstärkt bei Diabetes mellitus, Alzheimer-Demenz und Arteriosklerose auf. 

„Die AGEs stehen im Verdacht, eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gefäßschäden und einer Reihe von chronischen Erkrankungen zu spielen“, sagt Prof. Dr. Gunter Wolf, MHBA, Direktor der Klinik für Innere Medizin 3 am Universitätsklinikum Jena. 

Im nephrologischen Forschungslabor der Klinik untersucht die Arbeitsgruppe von PD Dr. Ivonne Löffler die molekularen Mechanismen der Nierenschädigung im Alter und bei Diabetes

„Auch im Nierengewebe beobachten wir eine Anhäufung von AGEs mit dem Alter und einen Rückgang der Organfunktion“, so die Biologin, die jetzt einen der Rezeptoren für AGEs im Nierengewebe genauer unter die Lupe genommen hat.

Es gibt etwa ein halbes Dutzend solcher Rezeptoren, die in der Zellmembran sitzen und AGEs und andere Substanzen erkennen.  

Aktivieren diese Stoffe den Rezeptor, so löst das in der Zelle Dauerstress und eine Entzündungsreaktion aus. Es gibt aber auch AGE-Rezeptorformen im Blut, die dort AGEs an sich binden, bevor diese ihren negativen Einfluss auf die Zelle haben können. Das Forschungsteam untersuchte nun Mäuse, die aufgrund einer Genveränderung den Rezeptor RAGE nicht ausbilden konnten, und verglich sie mit nicht genetisch veränderten Wildtyptieren – jeweils in unterschiedlichen Altersstufen und beiden Geschlechtern. Ivonne Löffler: „Wir wissen, dass Männer ein höheres Risiko für altersbedingte Nierenschwäche haben als Frauen, deshalb interessierten wir uns besonders für eventuelle Geschlechtsunterschiede.“

Detailliert analysierten die Wissenschaftler die Effekte des Rezeptors bzw. seines Nichtvorhandenseins. „Wir erfassten die AGEs im Nierengewebe und eine Reihe von Biomarkern, die den Entzündungsprozess, die Gewebeveränderungen und die Schädigung der Niere kennzeichnen“, so der Medizinstudent Alexander Lübbe. Er führte einen Großteil der Messungen im Rahmen seiner Doktorarbeit durch. Die Messergebnisse verglichen die Forscher jeweils für junge und alte, weibliche und männliche, Mäuse mit und ohne RAGE-Rezeptor.

Die Befunde:  

  • Die altersbedingte Ansammlung der AGEs im Nierengewebe war bei beiden Geschlechtern ähnlich. 

Bei Wildtypmäusen zeigten sich erwartungsgemäß im Alter bei den Weibchen weniger Nierenschäden als bei den Männchen. In den Nieren der alten Mäuse ohne Rezeptor wurden in beiden Geschlechtern massive Einwanderungen von Entzündungszellen in das Nierengewebe beobachtet. Dies kann Reparaturmechanismen, aber auch einen Gewebeumbau zur Folge haben, der die Funktion der Nierenzellen einschränkt. Die Untersuchungen zu Gewebe- und Nierenfunktions-Markern zeigten dann, dass der Rezeptormangel vorrangig bei männlichen Tieren die alters-induzierte Nierenschädigung verstärkt. Bei den weiblichen Tieren war dieser Effekt nicht signifikant ausgeprägt.

„Dass das Fehlen eines AGE-Rezeptors nicht einfach zur Verringerung der schädlichen Wirkung der AGEs führt, zeigt das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Rezeptoren und wahrscheinlich auch Rezeptor-unabhängiger Mechanismen“, fasst Ivonne Löffler zusammen. 

„Die Beteiligung der Sexualhormone dabei wird in den Geschlechtsunterschieden deutlich.“  

Ihre Arbeitsgruppe wird die Vertreter der Rezeptorgruppe und ihre Rolle für die chronischen Nierenerkrankungen weiter untersuchen.

Auch wenn aus dem Ergebnis keine unmittelbaren Therapiehinweise abgeleitet werden können, hat es deutlichen Praxiswert: 

Die AGEs, die eben auch mit bestimmten gebratenen oder gerösteten Nahrungsmitteln aufgenommen werden können, spielen eine wichtige Rolle bei der altersbedingten Nierenschädigung. 

Und das Geschlecht hat einen Einfluss darauf, wie der Körper auf die AGEs reagiert. 

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PD Dr. Ivonne Löffler
Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena
Ivonne.Loeffler@med.uni-jena.de

Dr. Uta von der Gönna Universitätsklinikum Jena

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Deutschland
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E-Mail-Adresse: pr-dekanat@med.uni-jena.de
Originalpublikation:

Bajwa S, Luebbe A, Vo NDN, Piskor EM, Kosan C, Wolf G, Loeffler I. RAGE is a critical factor of sex-based differences in age-induced kidney damage. Front Physiol. 2023 Mar 29; 14:1154551. doi: 10.3389/fphys.2023.1154551.

 


CAVE-Untersucher: Status der Botenstoffe z.B. Parathormon, PTH - chronische Nierenerkrankungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit:  Chronische Nierenerkrankung: Unterschiedliche biologische Eigenschaften des Nebenschilddrüsenhormons durch Oxidation

Wissenschaftler warnen vor Fehleinschätzungen bei der Therapiesteuerung, da gebräuchliche iPTH-Assays nicht zwischen bioaktivem und inaktivem Hormon unterscheiden.

Viele Funktionen des menschlichen Körpers werden über Hormone reguliert. 

Krankheitszustände können diese Botenstoffe beeinflussen. 

In der klinischen Praxis wird der Status bestimmter Botenstoffe genutzt, um Rückschlüsse auf den Gesundheitszustand zu ziehen und daraus die weitere Therapie abzuleiten. 

  • Ein Beispiel aus der gängigen Praxis ist die Erfassung des Nebenschilddrüsenhormons (Parathormon, PTH) bei der chronischen Nierenerkrankung, da bekannt ist, dass die Konzentration des PTH mit abnehmender Nierenfunktion progressiv ansteigt.


Eine Forschergruppe aus der V. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM), um Professor Dr. med. Berthold Hocher, konnte schon vor einigen Jahren zeigen, dass PTH bei nierenkranken Patienten oxidiert wird, und dass dies zum Funktionsverlust des Hormons führt. 

In ihrer aktuellen Arbeit gingen die Forscher der Frage nach, inwieweit die Oxidation von PTH den Krankheitsverlauf beeinflusst und ob der Zustand von PTH – ob oxidiert oder nicht-oxidiert – für die Therapieentscheidung relevant sein könnte.

Die Forscher untersuchten dazu das Zusammenspiel von PTH und einem weiteren Hormon, des von Knochenzellen produzierten Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23), bei nierenkranken Patienten. 

Beide Hormone spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation des Kalzium- und Phosphathaushaltes.  

  • Störungen in diesem System verursachen Knochenerkrankungen, aber insbesondere auch eine Verkalkung von Blutgefäßen – eine wesentliche Ursache von Gefäßschäden und der hohen Sterblichkeit von nierenkranken Patienten.


In den meisten früheren Studien waren PTH und der FGF 23-Serumspiegel eng miteinander korreliert und es wird vermutet, dass FGF 23 und PTH sich gegenseitig in einer negativen Rückkopplungsschleife regulieren. Bei diesen Studien wurde allerdings nicht zwischen oxidiertem und nicht-oxidiertem PTH unterschieden.

Die Mannheimer Arbeitsgruppe konnte in der Zellkultur zeigen, dass nur nicht-oxidiertes PTH, nicht aber oxidiertes PTH, die Synthese von FGF 23 stimuliert. Mit diesem Befund stimmen auch die klinischen Daten aus zwei unabhängigen Kohortenstudien überein. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass nur das nicht-oxidierte PTH Teil dieses wichtigen hormonellen Regelkreises ist.

Die Wissenschaftler machten eine weitere, in diesem Zusammenhang wichtige Beobachtung: 

Sie konnten nachweisen, dass der in vielen Lehrbüchern beschriebene deutliche Anstieg des Nebenschilddrüsenhormons PTH bei abnehmender Nierenfunktion hauptsächlich auf einen Anstieg des oxidierten, inaktiven PTH zurückzuführen ist, wohingegen das biologisch aktive, nicht-oxidierte PTH, nur mäßig ansteigt.

„Wir müssen die Eignung der in der klinischen Routine gebräuchlichen iPTH-Assays für darauf fußende Therapieentscheidungen kritisch hinterfragen“, warnt Professor Hocher. 

Denn: Die iPTH-Assays erlauben keine Unterscheidung zwischen bioaktivem (nicht-oxidiertem) und inaktivem (oxidierten) PTH, sondern messen lediglich das Gesamt-PTH. 

„Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass diese Assays zu einer Fehleinschätzung der Menge an wirklich wirksamem Hormon führen und eine korrekte Therapiesteuerung damit nicht möglich ist. In der Zukunft sollten nur PTH-Assays Verwendung finden, die ausschließlich das bioaktive PTH messen.“

Die Bedeutung der vorliegenden Ergebnisse könnte weit über das Verständnis der biologischen Eigenschaften von PTH hinausgehen. 

Denn viele Peptidhormone haben ebenso wie PTH Aminosäuren in ihrer Aminosäuresequenz, die unter Bedingungen des oxidativen Stresses oxidiert werden können. 

Wenn die Oxidation die biologischen Eigenschaften auch dieser Hormone verändert, könnte dies ähnliche Folgen haben wie es für PTH gezeigt wurde: F

Funktionsverlust der oxidierten Hormone und Fehleinschätzung der Menge an wirksamem Hormon.

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Prof. Dr. med. Berthold Hocher
Leiter der Arbeitsgruppe für experimentelle und translationale Nephrologie
Universitätsmedizin Mannheim
V. Medizinische Klinik
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Telefon 0621/383-5172
Berthold.Hocher@medma.uni-heidelberg.de

Dr. Eva Maria Wellnitz Universitätsmedizin Mannheim

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Fax: 0621 / 383-71103
E-Mail-Adresse: eva.wellnitz@medma.uni-heidelberg.de
Originalpublikation:

Relationship between GFR, intact PTH, oxidized PTH, nonoxidized PTH as well as FGF23 in patients with CKD
Shufei Zeng, Uwe Querfeld, Martina Feger, Dieter Haffner, Ahmed A. Hasan, Chang Chu, Torsten Slowinski, Thomas Bernd Dschietzig, Franz Schäfer, Yingquan Xiong, Bingbing Zhang, Steffen Rausch, Katarina Horvathova, Florian Lang, Bernhard Karl Krämer, Michael Föller, Berthold Hocher
The FASEB Journal. 2020;00:1–13.
DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202000596R