CAVE-ZNA-RettungsKANZEL: Antibiotika-Therapie:

Medizin am Abend Berlin Fazit: Zelluläres Gedächtnis überlistet Krankheitskeime

Studie des Kiel Evolution Center belegt Wirksamkeit der sequentiellen Antibiotika-Therapie gegen den Krankheitskeim Pseudomonas aeruginosa

Die Weltgesundheitsorganisation WHO warnt davor, dass sich scheinbar harmlose Bakterieninfektionen in den nächsten Jahren zu einer der häufigsten Todesursachen vor allem in den Industrienationen entwickeln könnten. 

Diese dramatische Bedrohung ist entstanden, weil die seit Jahrzehnten als Standardtherapie verschriebenen Antibiotika in vielen Fällen durch sich ausbreitende Resistenzen wirkungslos geworden sind und diese Entwicklung mit zunehmender Geschwindigkeit weitergeht. 


Dr. Roderich Römhild untersuchte die Wirkung der sequentiellen Antibiotika-Gabe auf den Krankheitserreger Pseudomonas aeruginosa. © Christian Urban, Uni Kiel 

• Ursache des Problems ist die Fähigkeit der Keime zur schnellen evolutionären Anpassung an die eingesetzten Wirkstoffe. 

• Die Konsequenz ist, dass selbst neue Antibiotika innerhalb kurzer Zeit ineffektiv werden können. 

Daher verfolgen Forschende weltweit einen alternativen Ansatz, um in der sich zuspitzenden Antibiotika-Krise die Oberhand zurückzugewinnen. Sie versuchen durch die Anwendung evolutionsbiologischer Prinzipien die Wirksamkeit der aktuell vorhandenen Wirkstoffe länger zu erhalten. Ein Forschungsteam des Kiel Evolution Center (KEC) an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) hat gemeinsam mit Kollegen am Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön und der schwedischen Universität Uppsala dazu ein bisher unbekanntes Prinzip aufgedeckt, das eine komplett neue und gleichzeitig höchst nachhaltige Therapieform ermöglicht. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler gestern in der renommierten Fachzeitschrift PNAS.

Das untersuchte Behandlungsverfahren macht sich ein simples Prinzip zunutze: 

• Auf die kurze, impulsartige Gabe eines bestimmten Präparats folgt anschließend die Anwendung eines Antibiotikums mit einer anderen Wirkungsweise. 

Am Beispiel des Bakteriums Pseudomonas aeruginosa, das laut WHO zu den kritischsten Keimen mit multiplen Resistenzen gehört, erprobten die Kieler Forschenden diese abwechselnde Gabe unterschiedlich wirkender Medikamente.

Dazu untersuchten sie in einem Evolutionsexperiment rund 200 Bakterienpopulationen über insgesamt 500 Generationen und beobachteten, wie sich verschiedene Antibiotika und ein geändertes zeitliches Schema der Medikamenten-Wechsel auswirkten.

Dabei fanden sie heraus, dass besonders die Abfolge eines Penicillin-ähnlichen Wirkstoffs und eines sogenannten Aminoglykosids und der schnelle Wechsel mit zufälligen Intervallen besonders gut wirkten.









Kurze Vorbehandlung mit einem Penizillin erhöht die Wirksamkeit eines nachfolgenden Aminoglykosids. Gezeigt ist eine Verdünnungsreihe einer Bakterienprobe nach Ende der Behandlung, entweder ohne (3 Spalten links) oder mit Vorbehandlung (3 Spalten rechts).
© Christian Urban, Uni Kiel
 

• „Ein kurzer einleitender Behandlungsimpuls macht den Keim anfällig, weil er das Eindringen weiterer Medikamente in die Bakterienzellen erleichtert. 

Das zweite Antibiotikum erledigt gewissermaßen den Rest und tötet die verbleibenden Krankheitserreger zuverlässig ab“, erklärt Professor Hinrich Schulenburg, Leiter der Arbeitsgruppe Evolutionsökologie und Genetik an der CAU und KEC-Sprecher. 

Diese Wirkung ist entscheidend von der Reihenfolge des Medikamenten-Wechsels abhängig. 

Das impulsgebende Präparat muss zuerst wirken, da es in die Struktur der Zellwände des Bakteriums eingreift und so das Einfallstor für den zweiten Wirkstoff öffnet.

Zudem sind die Geschwindigkeit und das Muster der Sequenz ausschlaggebend:

„Wechselt man die beiden Medikamente schneller als in der üblichen Antibiotikatherapie und in zufälligen Abständen, lässt sich die Bildung der gefürchteten Resistenzen am deutlichsten hemmen“, so Schulenburg weiter.

Ursächlich für den Erfolg der Sequenzbehandlung ist das sogenannte zelluläre Gedächtnis der Krankheitserreger.  

Durch das erste Antibiotikum werden die zellulären Eigenschaften der Keime über mehrere Generationen hinweg so verändert, dass das zweite Antibiotikum auch mit Verzögerung besser wirken kann.

 „Durch das erste Antibiotikum wird quasi eine Tür geöffnet, die dem zweiten Antibiotikum leichteren Eintritt verschafft“, erläutert Dr. Roderich Römhild, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe Evolutionsökologie und Genetik und Erstautor der Veröffentlichung. „Dieser Ansatz ist aus evolutionärer Sicht besonders vielversprechend, da die Keime nun gezwungen werden, eine Abwehr gegen das Öffnen der Tür und somit den zellulären Gedächtniseffekt zu entwickeln – anstelle von direkter Resistenz gegen das Antibiotikum“, so Römhild weiter. Im Experiment konnte eine geringere Resistenzentstehung in überzeugender Form bestätigt werden.

Erstaunlich ist, dass bereits vor rund 30 Jahren durch Zufall exakt der nun vorgeschlagene Behandlungsmodus an Patientinnen und Patienten ausprobiert wurde – mit beeindruckendem Erfolg:

In fast allen Fällen konnte der untersuchte Krankheitserreger nach der sequentiellen Antibiotika-Behandlung stark reduziert werden; bei der Hälfte war er nicht mehr nachweisbar, und das Verfahren zeigte sich somit deutlich wirksamer als die Standardtherapie.

Allerdings fand die Methode nie Eingang in den medizinischen Behandlungsalltag, weil eine Erklärung für den Therapieerfolg fehlte.

„Wir sind überzeugt, dass wir mit unseren Ergebnissen zum zellulären Gedächtniseffekt die fehlende Erklärung nun gefunden haben“, betont Schulenburg.

„Die neue Arbeit liefert ein weiteres Beispiel dafür, wie mit Hilfe von evolutionsbiologischen Konzepten und Methoden komplett neue Erkenntnisse für nachhaltige Therapieansätze gewonnen werden können“, fasst der KEC-Sprecher zusammen.

Antibiotikaresistenz bleibt dank des Gedächtniseffekts und sequentieller Therapie niedrig. 

Zelluläres Gedächtnis überlistet Krankheitskeime

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Originalpublikation:

Roderich Roemhild, Chaitanya S. Gokhale, Philipp Dirksen, Christopher Blake, Philipp Rosenstiel, Arne Traulsen, Dan I. Anderson, Hinrich Schulenburg (2018): Cellular hysteresis as a principle to maximize the efficacy of antibiotic therapy PNAS
https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1810004115

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Bakterien mit dem Namen Clostridium difficile

Medizin am Abend Berlin Fazit: Gefaltetes Gift

Forscher zeigen, wie die Toxine des resistenten Bakteriums Clostridium difficile in Darmzellen eindringen  

• Die Therapie bakterieller Infektionen mit Antibiotika schädigt häufig die Darmflora und führt zu Durchfall und Darmentzündungen. 

• Oftmals sind Bakterien mit dem Namen Clostridium difficile, die gegen Antibiotika resistent sind, dafür verantwortlich. 

Eine Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg hat in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Andreas Schlosser vom Rudolf-Virchow-Zentrum in Würzburg gezeigt, wie die giftigen Proteine des Keims in die Darmzellen eindringen.

Ihre Ergebnisse haben die Forscher in dem renommierten Journal „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht.







Das Schaubild zeigt, wie das Toxin des Bakteriums Clostridium difficile mithilfe des Proteins TRiC in die Darmzelle eindringt. Quelle: Klaus Aktories

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Anerkennung von Berufs - und Studienabschlüssen in Pflegeberufen 



Das Bakterium Clostridium difficile produziert im Darm Giftstoffe, die in die Zellen der Schleimhaut eindringen und deren Schrankenfunktion stören. 

Wie diese Toxine in den Zellen wirken, ist seit Langem bekannt:

• Sie übertragen Zucker auf Schalterproteine, die dadurch inaktiv werden. 

• In der Folge wird der Zusammenhang von Darmzellen gestört und es kommt zum Zelltod. 

Wie die vergleichsweise großen Proteine dieser Toxine in die Wirtszellen eindringen, war bisher nicht geklärt. 

• Bekannt war lediglich, dass die bakteriellen Giftstoffe an Rezeptoren auf der Oberfläche von Darmzellen binden und aus Bläschen im Zytoplasma, den so genannten Vesikeln, durch kleine Poren ins Zellinnere gelangen.

Wie die Arbeitsgruppe gezeigt hat, hängt die weitere Aufnahme der Toxine von dem Protein TRiC ab. 

Es faltet Eiweißstoffe, die in der Zelle als lange Ketten von Aminosäuren gebildet werden, und verhilft ihnen zu ihrer räumlichen Struktur. 

• Den Wissenschaftlern zufolge ist TRiC auch daran beteiligt, bakterielle Giftstoffe zu falten, die als lange Ketten durch Zellmembranen geschleust und dann im Inneren neu gefaltet werden müssen. 

Blockierten die Forscher TRiC durch einen Hemmstoff oder schalteten das Protein mit diesem genetisch aus, kam es zu keiner Vergiftung durch die Toxine.

Auch die Wirkung anderer bakterieller Giftstoffe, die alle die Fähigkeit haben, Zucker zu übertragen, hängen von TRiC ab. 

Die neuen Erkenntnisse können dabei helfen, Wirkstoffe gegen die Toxine zu entwickeln.

Gefaltetes Gift

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Originalpublikation:

Marcus Steinemann, Andreas Schlosser, Thomas Jank, and Klaus Aktories.
The chaperonin TRiC/CCT is essential for the action of bacterial glycosylating protein toxins like Clostridium difficile toxins A and B.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA. pii: 201807658. doi: 10.1073/pnas.1807658115.
 

Oktoberfest Original-Steckerlfisch traditionell: Vorsicht vor Botulismus

Medizin am Abend Berlin Fazit: Botulismus-Risiko durch gesalzene und getrocknete Plötzen

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) empfiehlt Maßnahmen zum Schutz vor Botulismus durch gesalzene und getrocknete Plötzen  

• Die in Europa weit verbreitete und auch im Brackwasser der Ostsee lebende Plötze kann das Bakterium Clostridium (C.) botulinum und Botulinum-Neurotoxine enthalten, ohne dass der Fisch erkennbar verdorben ist.

„Es besteht deshalb das Risiko, dass Verbraucherinnen und Verbraucher, die gesalzene und getrocknete Plötze ohne ausreichende Erhitzung verzehren, an Botulismus erkranken“, so BfR-Präsident Professor Dr. Dr. Andreas Hensel. 

• Das Risiko ist erhöht, wenn die Fische nicht sorgfältig ausgenommen wurden und Innereien der Plötze mitverzehrt werden.

• Deshalb rät das BfR, Plötzen zeitnah nach dem Fang sorgfältig und vollständig auszunehmen und danach innen und außen gründlich zu waschen. 

• Außerdem sollten Plötzen bis zur Salzung bei maximal 3 °C gelagert, während einer mehrtägigen Salzung zusätzlich gekühlt und vor einer Trocknung oberhalb von 8 °C ausreichend gesalzen werden. 

Verbraucherinnen und Verbrauchern rät das BfR, gesalzene und getrocknete Plötzen nur zu verzehren, wenn diese vorher für mindestens zehn Minuten bei einer Kerntemperatur von 85 °C oder darüber ausreichend erhitzt wurden.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Botulismus

Botulismus ist eine schwere Erkrankung, welche durch Botulinum-Neurotoxine verursacht wird.

Die Neurotoxine werden vor allem von Bakterien der Spezies C. botulinum gebildet, welche sich nur bei Abwesenheit von Sauerstoff vermehren können. Diese Bakterien sind in der Lage, hitzebeständige Sporen zu bilden, die äußerst widerstandsfähig sind und auch ungünstige Umwelteinflüsse überleben.

Der Keim kommt weltweit im Erdboden und in küstennahen Gewässern vor, wodurch er auch von Plötzen aufgenommen werden kann.

Durch das richtige Salzen und Trocknen der Fische und dem damit verbundenen deutlich reduziertem Wassergehalt kann die Vermehrung der Bakterien und die Neurotoxinbildung gestoppt werden.

Die Erkrankung beginnt mit unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Magen-Darmstörungen, führt aber in der Regel zu spezifischen neurologischen Störungen, z. B. Sehstörungen, Mundtrockenheit, Sprech- und Schluckstörungen, und kann in schweren Fällen tödlich verlaufen.

Eine Übertragung von Mensch zu Mensch findet nicht statt.

In Deutschland und Spanien wurden Ende 2016 mehrere humane Botulismus-Fälle gemeldet, die auf den Verzehr von gesalzenen und getrockneten Plötzen zurückzuführen waren. Nach Bekanntwerden der Botulismus-Fälle wurde die verdächtige Ware aus den belieferten Unternehmen zurückgerufen, und in den betroffenen Staaten wurde öffentlich vor dem Verzehr gewarnt.

Dem BfR liegen weder Informationen zur Herstellung und Behandlung der zurückgerufenen Chargen noch Daten zur Häufigkeit des Verzehrs dieser Fischerzeugnisse vor. Darüber hinaus zeigen die in das Europäische Schnellwarnsystem für Lebensmittel und Futtermittel (RASFF) eingestellten Informationen über die zurückgerufenen Chargen, dass die Herkünfte, Herstellungs- und Verpackungsarten sowie die Haltbarkeitsfristen und notwendigen Lagertemperaturen von gesalzenen und getrockneten Plötzen unterschiedlich sind.

Um dennoch das Vorkommen und Verhalten von C. botulinum in gesalzenen und getrockneten Plötzen abschätzen zu können, hat das BfR Literaturstudien durchgeführt und Abschätzungen auf Basis bestehender mathematischer Modelle vorgenommen.

Verbraucherinnen und Verbrauchern rät das BfR, gesalzene und getrocknete Plötzen nur zu verzehren, wenn diese vorher für mindestens zehn Minuten einer Kerntemperatur von 85 °C oder darüber ausgesetzt waren. 

Zudem sollten keine Innereien von nicht ausreichend erhitzen Plötzen gegessen werden.

Über das BfR

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) ist eine wissenschaftlich unabhängige Einrichtung im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL). Es berät die Bundesregierung und die Bundesländer zu Fragen der Lebensmittel-, Chemikalien- und Produktsicherheit. Das BfR betreibt eigene Forschung zu Themen, die in engem Zusammenhang mit seinen Bewertungsaufgaben stehen.



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