Palliativmedizin bei Brustkrebs - palliative Radiotherapie/Radiochirurgie - Hyperthermie/Wärmebehandlung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Brustkrebs in der letzten Lebensphase: effektive Schmerztherapie mit Kurz- od. Einzeitbestrahlung

Bei Brustkrebs-Patientinnen, bei denen alle Möglichkeiten für eine Heilung ausgeschöpft sind, ist es die Aufgabe der Medizin, die Lebensqualität so weit wie möglich zu sichern. 

In der Palliativmedizin spielt in diesem Zusammenhang die „High-Tech“-Radiotherapie eine große Rolle, „denn sie ermöglicht wie kaum eine andere Therapie bei minimierten Nebenwirkungen eine effektive Behandlung von tumorassoziierten Symptomen. 

Gerade Schmerzen bei Knochenmetastasierung sprechen oft schon auf eine einmalige Bestrahlung an“, erklärt Prof. Dr. med. Birgitt van Oorschot, Leiterin des Interdisziplinären Zentrums Palliativmedizin, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg. 
 
Brustkrebs ist die häufigste Krebsform bei Frauen. 

Dank Fortschritten der modernen Medizin haben die Heilungschancen in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen [1, 2]. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt heute bei ca. 88 %, die 10-Jahres-Überlebensrate bei 82%. Auch bei weiter fortgeschrittenen Fällen oder bei Rückfällen (Rezidiven) wird heute in der Regel versucht, eine Komplettremission zu erzielen, also den Krebs vollständig zurückzudrängen und alle Krebszellen zu zerstören.

Bei Patientinnen, die keine Aussicht auf Heilung haben, kommt der Palliativmedizin eine entscheidende Bedeutung zu, um die Lebensqualität der verbleibenden Zeit so lange wie möglich so gut wie möglich zu halten.

Durch Metastasen- oder den Tumor-bedingte Symptome kann die Lebensqualität jedoch erheblich vermindert werden. 

• Metastasen können in verschiedenen Organen auftreten, dazu gehören bei 20% der Patientinnen die Knochen [3, 4], sowie Lunge, Gehirn und Leber. 

• Neben Schmerzen können in Abhängigkeit vom Ort der Metastasen auch Probleme wie Luftnot, Schluckstörungen, Blutstauung, neurologische Symptome wie Lähmungen oder lokale chronische Hautwunden, Entzündungen und Geschwüre (Exulzerationen, z. T. mit Geruchsbildung) auftreten.

Eine an die Situation angepasste Bestrahlung kann solche belastenden Symptome effektiv lindern. 

„Darüber hinaus gibt es die Möglichkeit der palliativ-präventiven Bestrahlung zur Sicherung der Lebensqualität – d. h. drohende Komplikationen bzw. zu erwartende Symptome können im Vorfeld verhindert oder abgeschwächt werden“, so Frau Prof. van Oorschot.

Eine Bestrahlung hat – bereits bei niedrigen Strahlendosen – verschiedene Wirkmechanismen [3]. 

Sie wirkt nicht nur lokal wachstumsbremsend und tumorverkleinernd, sondern auch entzündungshemmend, abschwellend (antiödematös) und antisekretorisch – das alles trägt zur schmerzlindernden Wirkung bei. 

• Auch wenn eine Lebensverlängerung nicht primäres Ziel einer palliativen Bestrahlung ist, so kann es mit der verbesserten Lebensqualität auch zu etwas mehr Lebenszeit kommen.

„Entscheidend ist, dass der Nutzen einer palliativen Radiotherapie eventuelle Nachteile oder Nebenwirkungen überwiegen muss, was individuell auch unterschiedlich wahrgenommen und bewertet wird und daher mit der Patientin besprochen werden sollte“, so Frau Prof. van Oorschot.

Moderne radiologische Techniken helfen dabei, die Nebenwirkungen einer Strahlentherapie zu reduzieren: So ist mit der „stereotaktischen Hochpräzisionsbestrahlung“ (auch Radiochirurgie) eine punktgenaue, hochdosierte Bestrahlung einzelner Metastasen ohne Schädigung umliegenden Gewebes möglich. Vorab erfolgt anhand von Röntgen- und CT-Bildern die exakte dreidimensionale Berechnung des Bestrahlungsfelds („virtuelle Simulation“). Bei erneut auftretenden Metastasen kann die Behandlung wiederholt werden.

Das Verfahren der „Rückenmarkschonung“ (durch exakte Berechnung und Einstellung der Strahlenfelder) kommt bei Knochenmetastasen in der Wirbelsäule zum Einsatz.

Bei metastasenbedingter erhöhter Knochenbruchgefahr kann die Strahlentherapie die Knochendichte innerhalb von 3–4 Monaten stabilisieren. Außerdem kann eine Bestrahlung erfolgreich bei Knochenmetastasen zur Schmerzlinderung eingesetzt [5, 6]. In 70% kam es innerhalb eines Monats zur Schmerzreduktion, bei 60% hielt dies auch nach 2 Monaten noch an [6].

Damit die Vorteile der palliativen Bestrahlung überwiegen, müssen nicht nur mögliche direkte Nebenwirkungen minimal gehalten werden, sondern auch die allgemeine Behandlungsbelastung, die durch wiederholte Bestrahlungstermine oder Klinikaufenthalte entstehen kann. Dies ist besonders in der Schmerzbehandlung bei voraussichtlich sehr kurzer Lebenszeit bedeutsam. „In diesen Situationen kann die sogenannte Einzeitbestrahlung mit einer höheren Einmaldosis sinnvoller sein als eine fraktionierte Therapie“, erläutert Frau Prof. van Oorschot.

Die Schmerzlinderung ist bei unkomplizierten Knochenmetastasen mittels Einzeitbestrahlung vergleichbar effektiv und fast so nebenwirkungsarm wie bei Fraktionierung [3, 5, 6, 7, 8]. Das Update der S3-Leitlinien „Strahlentherapie bei Knochenmetastasen“ [5] betont daher die Bedeutung der Einzeitbestrahlung (meist 1 x 8 Gy) und empfiehlt sie für die Schmerzbehandlung bei einer Lebenserwartung von wenigen Wochen oder Monaten. Bei längerer Prognose ist eine fraktionierte Bestrahlung zu favorisieren (z. B. 5 x 4 Gy oder 10 x 3 Gy), besonders wenn der längerfristige Effekt auf die Knochendichte (frühestens nach 3 Monaten) genutzt werden soll. Außerdem kann nach Einzeitbestrahlung eine Re-Bestrahlung im Verlauf erforderlich sein, was aber problemlos möglich ist.

In Deutschland konnte sich die Kurz- oder Einzeitbestrahlung noch nicht durchsetzen.

• Das liegt an teilweise fehlender Erfahrung, Vorbehalten und Bedenken wegen der Verträglichkeit (erhöhte Nebenwirkungsrate), Notwendigkeit von Re-Bestrahlung und der allgemeinen Behandlungsbelastung am Lebensende (Transporte und Lagerung).

„Wir hoffen, dass künftig die Einzeitbestrahlung mehr geeigneten Patientinnen angeboten wird. Eine große Bedeutung kommt immer der optimalen Zusammenarbeit von Strahlentherapeuten und Palliativmedizinern zu“, ergänzt DEGRO, Professor Stephanie Combs.

„Dies betrifft die Einschätzung der individuellen Situation (also Allgemeinzustand, Lebenserwartung), um realistische Therapieziele zu definieren, und die Wahl (gemeinsam mit der Patientin und ggf. den Angehörigen) einer effektiven – bzw. der individuell sinnvollsten Behandlung sowie die Anpassung aller Supportivmaßnahmen im Verlauf.“

Literatur
[1] Krebsregisterdaten Robert Koch Institut https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebsgeschehen/Krebsges...
[2] https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/k...
[3] van Oorschot B, Beckmann G, Schulze W et al. Radiotherapeutic Options for Symptom Control in Breast Cancer. Breast Care 2011; 6(1): 14-19
[4] Coleman RE: Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006; 12: 6243–49
[5] van Oorschot B, Höller U, Ottstadt M et al. Update – Palliative Strahlentherapie von Knochenmetastasen. Onkologe 2018; online 30. Januar https://doi.org/10.1007/s00761-018-0347-6
[6] Dennis K, Wong K, Zhang L et al. Palliative radiotherapy for bone metastases in the last 3 months of life: worthwhile or futile? ClinOncol 2011; 10:709–715
[7] Chow R, Hoskin P, Hollenberg D et al. Efficacy of single fraction conventional radiation therapy for painful uncomplicated bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann PalliatMed 2017; 6(2): 125–42
[8] Chow R, Hoskin P, Chan S et al. Efficacy of multiple fraction conventional radiation therapy for painful uncomplicated bone metastases: a systematic review. Radiother Oncol 2017; 122(3): 323–31

Medizin am Abend Berlin Fazit: DEGRO fordert: Therapievorteil der Hyperthermie zusätzlich zur Strahlentherapie ausschöpfen

Bei definierten Krebsformen, so auch bei lokalisierten Brustkrebs-Rückfällen, ermöglicht ein altes, aber neu entdecktes bzw. heute wissenschaftlich belegbares Verfahren eine deutliche Verbesserung der Therapieeffektivität: 

Hyperthermie (Wärmebehandlung) macht die Krebszellen empfindlicher für die Strahlentherapie und erhöht so deren Wirksamkeit. 

„Die Kombination mit Hyperthermie verbessert bei bestimmten Brustkrebsrezidiven gegen über alleiniger Bestrahlung die lokale Tumorkontrollrate um über 20% – das ist für mich ein Grund, das Verfahren allen entsprechend geeigneten Patientinnen anzubieten“, so Prof. Dr. med. Stephan Bodis, Chefarzt am Radio-Onkologie-Zentrum KSA-KSB, Aarau, Schweiz. 
 

• Nach der Therapie einer Brustkrebserkrankung kommt es bei bis zu einem Drittel der Patientinnen, meist innerhalb von fünf Jahren, zu einem lokalen Wiederauftreten des Tumors, besonders, wenn in der Primärtherapie keine adjuvante Bestrahlung enthalten war [1]. 

Nach Bestrahlung im Rahmen der Primärbehandlung können dennoch 5–15% der Patientinnen betroffen sein.

In diesen Situationen kommen – mit kurativer Zielsetzung – therapeutisch erneut Operation und/oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemo- oder Hormontherapie zum Einsatz. Auch nach einer vollständigen Entfernung der Brustdrüse können örtliche Rezidive, sogenannte Brustwandrezidive (Thoraxwandrezidive) auftreten, die nicht selten „problematisch zu operieren sind, da oftmals ein Teil des Brustkorbes mit entfernt werden müsste“, erläutert Prof. Dr. med. Stephan Bodis, Chefarzt am Radio-Onkologie-Zentrum KSA-KSB, Aarau, Schweiz.

• Gerade für Brustwandrezidive stellt Bestrahlung eine effektive Therapiemöglichkeit dar. 

Bei vorbestrahlten Patientinnen muss jedoch eine erneute Radiotherapie mit einer reduzierten Strahlendosis erfolgen, um Nebenwirkungen und Toxizität möglichst gering zu halten. Für diese Situation, aber auch für bestimmte andere Krebserkrankungen, wird an einigen onkologischen Zentren Europas eine Kombination von Bestrahlung mit dem Verfahren der Hyperthermie durchgeführt (Thermo-Radiotherapie). Auch die Kombination mit medikamentösen Krebstherapien ist möglich.

• In der modernen Onkologie wird Hyperthermie nie alleine eingesetzt, sondern in Kombination mit einer Strahlen- und/oder Chemotherapie. 

Der biologisch-physiologische Effekt der Hyperthermie besteht darin [2, 3], dass sie Tumorzellen empfindlicher macht hinsichtlich der eigentlichen Krebsbehandlung – sowohl Bestrahlung als auch Medikamenten.

Dies ist schon in Temperaturbereichen von 41–43°C der Fall, wo gesunde Körperzellen noch relativ wärmeunempfindlich sind, weshalb die Hyperthermie per se bei korrekter Durchführung praktisch ohne Langzeitfolgen einhergeht.


Der Sensibilisierung der Tumorzellen durch Hyperthermie liegen verschiedene Mechanismen zugrunde:

Zum einen werden zelluläre Reparatursysteme gehemmt, zum anderen bilden Tumorzellen verstärkt sogenannte Hitzeschockproteine, die wiederum ein Signal für das körpereigene Immunsystem („natürliche Killerzellen“) darstellen, die nun geschwächten Krebszellen zu zerstören.

Als drittes bewirkt Hyperthermie eine Zunahme der Durchblutung im überwärmten Tumorbereich, wodurch zum einen mehr Immunzellen oder auch Chemotherapeutika in den Tumor gelangen und zum anderen die Sauerstoffversorgung der Krebszellen verbessert wird.

• Unter Anwesenheit von Sauerstoff kommt es dann bei einer Bestrahlung zu einer verstärkten chemischen Radikalbildung (Moleküle mit großer Reaktionsfreudigkeit), was zur Zerstörung von Krebszellen weiter beiträgt.

Die praktische Durchführung einer Hyperthermie ist zeitintensiv (mit Vorbereitungszeit ca. 1,5 Stunden 1–2mal wöchentlich über 3–6 Wochen) und muss in räumlicher Nähe der Strahlentherapie-Einrichtung stattfinden, damit die Thermo- und Radiotherapie ohne unnötigen Zeitabstand erfolgen können. Der nach einer vorherigen CT-gestützten 3D-Planung definierte Tumorbereich wird für eine Stunde durch elektromagnetische Wellen (über ein mit Wasser gefülltes Silikonkissen) kontrolliert auf eine Temperatur von 41,5 bis 43°C erwärmt. Die Behandlung erfolgt immer innerhalb von Studien.

Eine große Metaanalyse gibt einen detaillierten systematischen Überblick über die Studienlage der letzten 30-40 Jahre [1], sie analysierte und evaluierte gemeinsam aus 34 einzelnen Studien die Effektivität der Thermo-Radiotherapie. Insgesamt wurden über 2.000 Brustkrebs-Patientinnen mit Lokalrezidiv einbezogen, davon sogar fast 1.000 vorbehandelte Frauen. Der untersuchte primäre Endpunkt war die vollständige lokale Tumorkontrolle („complete response“).

Mit der Thermo-Radiotherapie wurde bei 60-65% der Patientinnen (abhängig vom Studiendesign) eine komplette lokale Remission erzielt; mit alleiniger Radiotherapie nur in ca. 40%. Bei vorbestrahlten Frauen wurde mit der Thermo-Radiotherapie sogar bei über 65% eine Komplettresponse erreicht. Über akute Nebenwirkungen (Grad 3/4) wurde bei knapp 15%, über später auftretende bei 5% der Patientinnen berichtet. Zum Gesamtüberleben konnte keine Auswertung erfolgen, da dies entweder nicht Ziel der Einzelstudien war oder die Nachbeobachtung nicht ausreichend lange erfolgt war. „Die Kombination mit Hyperthermie verbessert bei lokalisierten Brustkrebsrezidiven gegenüber alleiniger Radiotherapie die lokale Tumorkontrollrate um mindestens 20% – sogar zwei Drittel der vorbestrahlten Frauen erreichen darunter mit einer erneuten moderaten Bestrahlung eine Komplettremission, was für mich ein Grund ist, allen entsprechenden Frauen, insbesondere bei Inoperabilität, die Thermo-Radiotherapie anzubieten“, so Prof. Bodis.

Während bereits in den Niederlanden und in der Schweiz seit letztem Jahr nach einer kritischen Wirtschaftlichkeits-Zweckmäßigkeitsstudie des Bundesamtes für Gesundheit eine Kostenübernahmepflicht für Hyperthermie bei definierten Krebserkrankungen durch die Krankenversicherungen besteht, so werden in Deutschland „...die Kosten für eine Hyperthermie-Behandlung von den Krankenkassen nicht generell übernommen, sondern nur für Behandlungen bestimmter Tumorerkrankungen an Kliniken, die die Qualitätsrichtlinien der European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO) erfüllen und die mit den gesetzlichen Krankenkassen entsprechende Verträge vereinbart haben“ [4].
Laut Pressesprecherin, Univ.-Prof. Dr. med. Stephanie E. Combs, setzt sich die DEGRO für die Kostenübernahme des Verfahrens ein. „Die Datenlage zeigt, dass gerade vorbestrahlte Frauen profitieren – diesen Therapievorteil müssen wir zum Wohle der Patientinnen ausschöpfen.“

Literatur
[1] Datta NR, Puric E, Klingbiel D et al. Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 94(5): 1073-87
[2] Stutz E, Puric E, Timm O et al. Hyperthermie in der Krebsbehandlung. Pipette 2017; 6: 13-14
[3] Stutz E, Datte N, Puric E et al. Stellenwert der regionären Hyperthermie in der Krebstherapie. Swiss Medical Forum 2017; 17(48) 1074-76
[4] https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/t... (zuletzt aufgerufen am 22.08.2018)].


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Behandlung von Multiple Sklerose: Isolierende Ummantelung von Nervenzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose: Hilfe zur zellulären Selbsthilfe

Körpereigener Mechanismus der Hirnregeneration entschlüsselt

• Bei Krankheiten wie der Multiplen Sklerose ist die isolierende Ummantelung von Nervenzellen geschädigt. 

Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben jetzt herausgefunden, wie der Körper seinen eigenen Reparaturmechanismus in Gang setzt, um diese Schäden zu begrenzen. 

Die Ergebnisse bilden die Basis für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der Multiplen Sklerose. 

 Sie wurden in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications* veröffentlicht.



 Myelin-Reparaturzellen (Oligodendrozyten) einer Maus in der Kulturschale. Sie stellen Myelin her (grün), das sie für die Reparatur der Nervenzell-Ummantelung verwenden. Zellkerne sind blau angefärbt. Staroßom/Charité


Es ist die häufigste Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems: Geschätzt mehr als 200.000 Menschen sind in Deutschland von Multipler Sklerose betroffen.

• Sie leiden an Seh- und Empfindungsstörungen sowie Einschränkungen der Koordinationsfähigkeit bis hin zu Lähmungen. 

Grund für diese Symptome ist eine gestörte Weiterleitung von Signalen im Gehirn oder Rückenmark:

• Bei Multipler Sklerose greift das körpereigene Immunsystem die sogenannten Myelinscheiden an, die die Nervenzellen ummanteln und elektrisch isolieren. 

Ohne intakte Myelinscheiden ist die Kommunikation zwischen Nervenzellen beeinträchtigt.

Weltweit suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, die Myelinscheiden bei Menschen mit Multipler Sklerose wieder zu reparieren, um deren neurologische Symptome zu lindern. 

Diesem Ziel sind Forschende der Charité nun einen entscheidenden Schritt nähergekommen.

Dazu haben sie die Selbstheilungskräfte des Körpers genauer untersucht. 

Denn: Das zentrale Nervensystem ist unter bestimmten Bedingungen durchaus in der Lage, geschädigte Myelinscheiden auszubessern. Auf spezifische molekulare Signale hin können sich Stammzellen zu Myelin-Reparaturzellen, den sogenannten Oligodendrozyten, umwandeln.

Sie wandern dann aus einer kleinen Nische im Gehirn an den Ort der Schädigung, wo sie die elektrische Isolierung der Nervenzellen wiederherstellen.

Die molekularen Signale, die diesen körpereigenen Regenerationsmechanismus in Gang setzen, waren bisher kaum bekannt.

„Wir haben jetzt herausgefunden, dass der Eiweißstoff Chi3l3 eine zentrale Rolle für die Myelin-Reparatur spielt“, sagt Dr. Sarah-Christin Staroßom vom Institut für Medizinische Immunologie der Charité. Die Erstautorin der Studie forscht im Exzellenzcluster NeuroCure und am Experimental and Clinical Research Center (ECRC). Dr. Staroßom erklärt:

„Das Protein Chi3l3 bewirkt, dass sich neuronale Stammzellen zu Myelin-Reparaturzellen entwickeln, die die elektrische Isolierung der geschädigten Nervenzellen wiederherstellen.“

• Das Forscherteam konnte im Mausmodell zeigen, dass eine Verringerung der Chi3l3-Menge im Gehirn die körpereigene Regeneration von Myelinscheiden erheblich beeinträchtigt. 

Umgekehrt führte eine Infusion des Proteins zu einer vermehrten Bildung von Myelin-Reparaturzellen. 

In der Petrischale konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Reaktion auch bei menschlichen Zellen beobachten.

„Dieses Wissen wollen wir nun nutzen, um eine neue Generation von Medikamenten für die Behandlung der Multiplen Sklerose zu entwickeln“, erklärt Dr. Staroßom.

„Im nächsten Schritt werden wir deshalb weiter erforschen, ob sich die neurologischen Symptome bei Multipler Sklerose mithilfe von Chi3l3 oder verwandten Proteinen lindern lassen.“

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Originalpublikation:

*Starossom SC et al., Chi3l3 induces oligodendrogenesis and reduces disease severity in an experimental model of autoimmune neuroinflammation. Nat Comm 2019 Jan 15. doi: 10.1038/s41467-018-08140-7
https://www.nature.com/articles/s41467-018-08140-7

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Diagnose Amyotrophen Lageralskkerose (ALS): Differenzialdiagnostik LABOR

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neuer ALS-Bluttest: Hilfe bei der Differenzialdiagnose und Hinweise auf Krankheitsverlauf

Forschende der Universitäten Ulm und Mailand haben einen Bluttest entwickelt, der die Diagnose der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) erleichtert. 

• Der neue Test hilft dabei, die ALS von anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu unterscheiden. 

• Weiterhin erlaubt er eine Prognose des Krankheitsverlaufs. 

Die Blutuntersuchung eignet sich besonders für größere Kohorten, beispielsweise im Zuge von klinischen Studien, sowie für Patienten, bei denen aus medizinischen Gründen keine Liquorpunktion möglich ist. 


Bei der ALS sterben Nervenzellen ab, die für die Muskelsteuerung verantwortlich sind (Motoneurone) Abbildung: Universitätsklinik Ulm für Neurologie Ulm/RKU
 
Bis zur Diagnose der Nervenkrankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) können mehrere Monate vergehen:

Selbst erfahrenen Medizinern fällt es teilweise schwer, die vielfältigen Symptome von anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu unterscheiden. 

Jetzt stellen Forschende der Ulmer Universitätsmedizin und der Universität Mailand einen Bluttest vor, der die Differenzialdiagnose erleichtern soll. Zudem erlaubt der Test eine Prognose des Krankheitsverlaufs. Der Fachbeitrag der Gruppe um Professor Markus Otto und Dr. Federico Verde ist in der Fachzeitschrift „Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry“ erschienen.

Mit bundesweit etwa 8000 Betroffenen zählt ALS zu den selteneren neurodegenerativen Erkrankungen. Doch durch prominente Patienten wie den Maler Jörg Immendorff oder den kürzlich verstorbenen Physiker und „Langzeitüberlebenden“ Stephen Hawking ist die tödliche Nervenkrankheit einer breiteren Öffentlichkeit bekannt.  

Im Krankheitsverlauf sterben Nervenzellen ab, die für die Muskelsteuerung verantwortlich sind (Motoneurone). Eine Lähmung der Gliedmaße sowie der Atemmuskulatur sind die Folge, und meistens versterben die Patienten ein bis zehn Jahre nach Krankheitsbeginn.

Inzwischen gibt es jedoch vielversprechende therapeutische Ansätze, die eine frühe Diagnose immer wichtiger machen. Ergänzend zur klinischen, neurophysiologischen und bildgebenden Diagnostik hat die deutsch-italienische Forschergruppe um Professor Markus Otto und Dr. Federico Verde nun einen Test entwickelt, der eine Unterscheidung der ALS von weiteren Nervenkrankheiten erleichtert.  

Dafür ist keine Entnahme der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor) nötig, sondern lediglich eine Blutprobe.

• Der Bluttest misst die Konzentration von Neurofilamenten (Neurofilament light chain/NFL) im Serum der Patienten. 

Dabei handelt es sich um Proteine, die das „Gerüst“ von Nervenzellen wie Motoneuronen bilden. 

• Sterben diese Nervenzellen wie im Verlauf der Amyotrophen Lateralsklerose ab, werden Fragmente des Proteingerüsts freigesetzt. 

Infolgedessen ist die Konzentration des Biomarkers NFL bei den Patienten erhöht – frühere Studien der Ulmer Gruppe, die ebenfalls in angesehenen Fachzeitschriften wie Annals of Neurology oder Neurology publiziert wurden, hatten diesen Effekt bereits im Liquor und auch im Serum nachgewiesen. 

„In den vergangenen Jahren haben sich Messverfahren im Bereich Proteomik stark weiterentwickelt.

Dadurch wird der Nachweis von Biomarkern wie NFL in sehr geringen Konzentrationen und sogar im Serum nunmehr fast routinemäßig möglich“, erklärt Erstautor Dr. Federico Verde, Wissenschaftler in der Abteilung Neurologie am IRCCS Istituto Auxologico Italiano der Universität Mailand, der zuvor an der Universität Ulm geforscht hat. Dabei beruhe der neue Bluttest auf der so genannten Single Molecule Array Technologie (Simoa).

Die Zuverlässigkeit der neuen diagnostischen Methode wurde nun an 124 ALS-Patientinnen und Patienten der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie (RKU, Ärztlicher Direktor Professor Albert Ludolph) überprüft sowie an 159 Kontrollen.

Darunter waren Probanden mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sowie Studienteilnehmer ohne degenerative oder entzündliche Nervenerkrankungen. 

Tatsächlich erwies sich die NFL-Konzentration im Blut von ALS-Patienten am höchsten (Ausnahme: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) und ermöglichte eine Differenzialdiagnose.

Die vergleichenden Messungen erlaubten es den Wissenschaftlern nun erstmals, eine diagnostische Schwelle für die Amyotrophe Lateralsklerose festzulegen:

Ist die zuvor definierte NFL-Konzentration im Blut überschritten, gilt die ALS als wahrscheinlich.

Zudem konnten die Autoren zeigen, dass die gemessenen Werte der Biomarker mit der Aggressivität des Krankheitsverlaufs korrelieren.

 „ALS-Patienten mit einer höheren NFL-Konzentration im Blut erleben eine schnellere klinische Verschlechterung und haben im Mittel eine kürzere Überlebensdauer“, erklärt Professor Otto. 

Der Biomarker NFL sei bereits kurz nach Auftreten der ersten Symptome messbar, und womöglich lasse sich auch das Therapieansprechen mithilfe des Tests nachvollziehen. 





Prof. Markus Otto forscht an der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie (RKU)
Foto: Universitätsklinik Ulm

In Zukunft soll die Zuverlässigkeit des neuen Bluttests weiterhin in größeren, multizentrischen Kohorten überprüft werden. Außerdem plant die Forschergruppe, weitere Marker in die Diagnostik einzuführen, die die Labordiagnose noch spezifischer machen. Die Ulmer Gruppe konnte bereits zeigen, dass sich die Neurofilamente zur Frühdiagnostik in Familien mit der vererbten ALS-Variante eignen.

Mit dem neuen Verfahren lassen sich nunmehr größere Kohorten untersuchen und ebenso Patienten, bei denen aus medizinischen Gründen keine Liquorpunktion durchgeführt werden kann.

Auch im Zuge von klinischen Studien könnte diese zusätzliche Methode eingesetzt werden.

In der ALS-Forschung hat die Ulmer Universitätsmedizin eine lange Tradition.

Anfang 2018 wurde in Ulm ein Standort des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) unter Leitung von Professor Albert Ludolph eröffnet, in dessen Fokus auch die Amyotrophe Lateralsklerose steht. 

Keimzelle waren das ALS-Forschungszentrum sowie das virtuelle Helmholtz-Institut Ulm.

Eine wichtige Grundlage der wissenschaftlichen Arbeit ist das ALS-Register Schwaben, das eine Region mit rund 8,4 Millionen Menschen abdeckt.

Bei der aktuellen Studie wurde die Forschergruppe vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), mit EU-Mitteln sowie von der Baden-Württemberg- und der Thierry Latran-Stiftung unterstützt. Weitere Förderer sind die ALS Association, das BIU BioCenter Ulm sowie das virtuelle Helmholtz-Institut in Ulm.

Neuer ALS-Bluttest: Hilfe bei der Differenzialdiagnose und Hinweise auf Krankheitsverlauf

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Prof.  Dr. Markus Otto
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Originalpublikation:

Verde F, Steinacker P, Weishaupt J, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim C, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller H, Gorges M, Rosenbohm A, Volk A, Silani V, Ludolph A, Otto M: Neurofilament light chain in serum for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry Published Online First: 11 October 2018. doi: 10.1136/jnnp-

2018-318704

Harnblasenkrebs - Harnblasentumor:

Medizin am Abend Belin Fazit: Querschnittlähmung als Risikofaktor für Harnblasenkrebs

Die Lebenserwartung von Menschen mit Querschnittlähmung ist in den vergangenen Jahrzehnten gestiegen. 

Betroffene können annähernd so alt werden wie nichtbehinderte Menschen. 

Mit zunehmender Lebenserwartung rücken aber weitere Erkrankungen ins Blickfeld der Mediziner, wie zum Beispiel der Harnblasenkrebs. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Hygienepersonal in den Krankenhäusern  

Urologen des Berufsgenossenschaftlichen Klinikums Hamburg haben gemeinsam mit weiteren auf diesem Gebiet erfahrenen Urologen und Forschern des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung Daten von querschnittgelähmten Patienten untersucht. 

So konnten sie klare Hinweise dafür finden, dass ein Zusammenhang zwischen Querschnittlähmung und dem Auftreten eines Harnblasentumors besteht. 
 
Durch Fortschritte in der modernen Medizin hat sich die Lebenserwartung von Menschen mit einer Querschnittlähmung deutlich verbessert: 

• Personen mit einer Lähmung der Rumpfmuskulatur und der unteren Gliedmaßen haben eine um ca. zwei Jahre verkürzte Lebenszeit. 

• Bei tetraplegisch Verletzten, bei denen zudem die Armmuskulatur gelähmt ist, sind es ca. acht Jahre.

Gesundheitliche Probleme, die erst nach Jahren auftreten, wie beispielsweise Tumorerkrankungen der Harnblase, sind zunehmend relevant im Laufe der Behandlung von Querschnittgelähmten.

Den Zusammenhang zwischen Querschnittlähmung und dem Auftreten von Harnblasenkrebs haben Urologen des Berufsgenossenschaftlichen Klinikums Hamburg zusammen mit anderen Urologen und Forschern des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) untersucht.

Dazu hat das Expertennetzwerk zum einen eine umfangreiche Literaturrecherche betrieben und alle bereits veröffentlichten Studien zum Thema ausgewertet. Zum anderen haben die Forscher die Daten von knapp 6600 Patienten mit Querschnittlähmung analysiert, die zwischen 1998 und 2014 im Hamburger Klinikum behandelt wurden. Bei 24 Patienten wurde ein Harnblasentumor diagnostiziert. In 79 Prozent der Fälle handelte es sich um einen Harnblasenkrebs, der bereits in die Muskulatur eingewachsen war.

• Diese invasive Tumorvariante ist seltener, aber auch aggressiver und hat daher eine schlechtere Prognose.

„Im Schnitt waren die querschnittgelähmten Patienten, die an einem Harnblasenkrebs erkrankten, deutlich jünger als nicht querschnittgelähmte Personen mit Harnblasenkrebs“, sagen die Studienleiter Dr. Ralf Böthig, Leiter der Neuro-Urologie des Berufsgenossenschaftlichen Klinikums Hamburg und Prof. Klaus Golka, Leiter der Forschungsgruppe „Klinische Arbeitsmedizin“ am IfADo.

Eine Verschiebung des Erkrankungsalters bestätigte auch der Literaturvergleich: Querschnittgelähmte lagen zum Zeitpunkt der Diagnose Harnblasenkrebs 15 bis 30 Jahre unter dem Durchschnitt in der Normalbevölkerung.

„Diese Befunde weisen klar darauf hin, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Querschnittlähmung und dem Harnblasenkarzinom bei diesen Patienten besteht“, so die beiden Studienleiter.

Die Datenauswertung ergab außerdem, dass, wenn zwischen dem Zeitpunkt des Unfalls bzw. des Lähmungseintritts und der Diagnose Harnblasenkrebs (Latenzzeit) zehn Jahre oder mehr liegen, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht. 

Welche Gründe diesen Ergebnissen zugrunde liegen, wissen die Forscher aber noch nicht. „Wir planen eine prospektive Studie, in der wir auch die Pathomechanismen erforschen wollen“, sagen die beiden Studienleiter.

Harnblasenkrebs:

In Deutschland erkranken nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes rund 28.000 Menschen jährlich neu an einem Harnblasentumor.

Damit ist das Harnblasenkarzinom weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung bei Männern, bei Frauen ist es der 17. häufigste Tumor. 

• Rund 80 Prozent aller Erkrankten weisen einen oberflächlichen, nicht-muskelinvasiven Tumor vor. 

20 Prozent der Betroffenen leiden an einem muskelinvasiven Tumor, der die Muskulatur befällt oder sich auf weitere Organe ausbreitet.

Das Erkrankungsrisiko steigt mit dem Alter:

Im Schnitt sind Betroffene 73 Jahre oder älter. 

• Zu den Risikofaktoren zählen das Rauchen, der Kontakt mit verschiedenen Chemikalien sowie in seltenen Fällen auch z. B. Nebenwirkungen von bestimmten Medikamenten. 

Das Harnblasenkarzinom ist bei entsprechender beruflicher Exposition als Berufserkrankung anerkannt.

Publikation:
Böthig, R., Kurze, I., Fiebag, K., Kaufmann, A., Schöps, W., Kadhum, T., Zellner, M., Golka, K. (2017): Clinical characteristics of bladder cancer in patients with spinal cord injury. The experience from a single centre. Int Urol Nephrol. doi: 10.1007/s11255-017-1570-6.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28332134 Die Originalpublikation.

(MS) Multiple Sklerose: Erstdiagnose und Langzeitverlauf der MS - EDSS-Wert

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Multiple Sklerose: Immer mehr Patienten leben ohne Behinderungen

Knapp 17 Jahre nach der Erstdiagnose sind fast 90 Prozent der Patienten mit Multipler Sklerose (MS) noch ohne Hilfe gehfähig. Diese Zahlen einer aktuellen US-amerikanischen Studie beschreiben die Fortschritte beim Langzeitverlauf der MS. Ohne Therapie wären nach vergleichbaren epidemiologischen Studien in dieser Zeit nur etwa 50 Prozent ohne Gehhilfe oder einen Rollstuhl ausgekommen. Die MS-Therapie hat sich rasant entwickelt, es fällt jedoch schwer, diesen Fortschritt zu beziffern. Die Studie bringt nun etwas mehr Licht ins Dunkel. 
 
„Die aktuellen Zahlen stammen zwar nur aus einem einzigen Zentrum, deshalb muss man sie mit Vorsicht interpretieren. Sie zeigen aber, dass wir bei der MS auf einem guten Weg sind und unseren Patienten heute eine Vielzahl Therapien anbieten können, die ihre Selbständigkeit und Lebensqualität lange erhalten“, sagt Prof. Heinz Wiendl von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN).

„Die Studie macht aber auch deutlich, dass die MS-Forschung noch lange nicht am Ziel ist“, ergänzt der Direktor der Klinik für Neurologie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. „Wir können noch nicht allen Patienten schwere Einschränkungen ersparen und haben noch keine guten individuellen Vorhersagemöglichkeiten für den Verlauf und das Ansprechen auf die Therapie.“

Langzeitdaten brauchen ihre Zeit

Weltweit leben etwa zwei Millionen Menschen mit Multipler Sklerose. In Deutschland wird die Zahl der Erkrankten auf mehr als 200.000 geschätzt. 

• Die entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, ausgelöst durch eine Fehlsteuerung des Immunsystems, führt zu Seh- und Gleichgewichtsstörungen, Lähmungen, Schmerzen, Müdigkeit und Konzentrationsschwäche. 

MS ist trotz intensiver Forschung noch nicht heilbar, es gibt heute jedoch eine Reihe von Medikamenten, die die Erkrankungsaktivität abmildern oder gar kontrollieren können. 

„Was man bisher über den Langzeitverlauf der Multiplen Sklerose wusste, stammt aus Zeiten, in denen noch keine gezielte Therapie zur Verfügung stand, spiegelt also die Entwicklung der Symptome ohne Behandlung wider“, so Wiendl. Um besser zu verstehen, inwieweit heutige Standardmedikamente auf lange Sicht Behinderungen reduzieren, hat ein Forscherteam um Stephen L. Hauser von der University of California in San Francisco nun Daten von 517 Patienten ausgewertet, die über viele Jahre in diesem Zentrum in Behandlung und unter Beobachtung waren.

Gehfähigkeit bleibt lange erhalten

Die Studienteilnehmer wurden bis zu zehn Jahre lang begleitet. Zudem erfassten die Forscher rück-blickend die Entwicklung von Behinderungen seit der Diagnose. Dafür nutzten sie die Standardskala EDSS (Expanded Disability Status Scale), die MS-bedingte Behinderungen systematisch erfasst. Sie reicht von 0 (= keine neurologischen Auffälligkeiten) bis 10 (= Tod infolge MS). Es zeigte sich, dass der Wert bei 41 Prozent der Studienteilnehmer unter einer Therapie mit Interferon beta und nötigenfalls hochpotenten Wirkstoffen wie Natalizumab und Rituximab stabil blieb oder sich sogar verbesserte.

Einen EDSS-Wert von 6 oder größer – gleichbedeutend mit der Notwendigkeit von Krücken oder (ab EDSS 7) eines Rollstuhls – erreichten während der medianen Krankheitszeit von 16,8 Jahren hier lediglich 10,7 Prozent der Patienten. Bleiben die Patienten unbehandelt, sind es etwa 50 Prozent, die in diesem Zeitraum ähnlich schwere Behinderungen erleiden, wie frühere Studien gezeigt haben.

Seltener schwere Verläufe

• Überraschend war auch, dass lediglich 18,1 Prozent der Patienten, die anfangs mit der schubförmigen Form der MS (RRMS) diagnostiziert wurden, eine sekundär progrediente MS (SPMS) entwickelten. 

• Die SPMS wird meist als zweites Krankheitsstadium betrachtet und ist dadurch gekennzeichnet, dass sich die Behinderungen und Läsionen im Gehirn der Patienten zwischen den Schüben kaum noch zurückbilden. 

Wiederum zeigen frühere Erfahrungen, dass ohne Behandlung mindestens doppelt so viele im Beobachtungszeitraum zur SPMS konvertieren würden, nämlich zwischen 36 Prozent und 50 Prozent der Patienten.

Weitere effektive Therapien dringend gesucht

Der Großteil der Patienten hatte anfänglich eine „Plattformtherapie“ erhalten mit Interferon (IFN) beta-1b, IFM beta-1a oder Glatirameracetat. 

Diejenigen, bei denen eine deutliche Verschlechterung eingetreten war, hatte man auf eine „Hochpotenztherapie“ umgestellt mit meist neueren Substanzen wie Natalizumab, Rituximab oder auch Mitoxantron und Cyclophosphamid. 

Weitere Präparate wie Fingolimod, Dimethylfumarat und Teriflunomid wurden zwar ebenfalls verabreicht. 

Sie sind aber erst seit wenigen Jahren auf dem Markt, sodass sie bei der Analyse der ersten beiden Studienjahre nicht berücksichtigt wurden. „Obwohl es den Kollegen aus San Francisco gelungen ist, den Krankheitsverlauf abzumildern, erlitten über die Zeit 59 Prozent der Studienteilnehmer eine klinisch signifikante Behinderung. Das illustriert den anhaltenden Bedarf an effektiveren krankheitsmodifizierenden Therapien für die schubförmige MS und generell für effektive Therapien gegen die progrediente MS“, betont Wiendl.


Dass eine Immuntherapie spätere Behinderungen reduzieren kann, belegte auch eine kürzlich veröffentlichte multizentrische retrospektive Beobachtung (Jokubaitis et al., Ann Neurol). Hier konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die Langzeitprognose unter Immuntherapie besser ist, als man es aus früheren natürlichen Verlaufsstudien oder im direkten Vergleich ohne Therapie erwarten würde. „Beide Untersuchungen leiden allerdings unter der methodischen Einschränkung, dass direkte Vergleichsgruppen aus gleichen Regionen mit gleicher Krankheitsaktivität, aber ohne entsprechende Therapie fehlen“, so Wiendl.

Schwierigkeiten bei der Prognose

Hauser und seine Kollegen nutzten ihre Daten auch, um den Stellenwert bestimmter klinischer und bildgebender Bewertungen für die Prognose der MS zu messen. Überraschenderweise stellten sie dabei fest, dass Patienten, bei denen in den ersten zwei Jahren keine Krankheitsaktivität nachweisbar war (no evidence of disease activity, NEDA), langfristig nicht besser abschnitten als die Gruppe insgesamt.


Da der NEDA-Status wesentlich auf jährlichen Aufnahmen mit einem Kernspintomographen (MRI) basiert, würden ihre Studie auch in Frage stellen, dass diese Praxis bei Entscheidungen zur Therapie nützlich ist, schreiben die Wissenschaftler aus San Francisco:

„Es ist uns nicht gelungen, irgendwelche nachfolgende Auswirkungen einer frühen MRI-Aktivität auf das klinische Ergebnis zu finden.“ Neue Hirnläsionen würden zwar auch in klinischen Studien zur MS alle zwei Jahre per MRI erfasst. Frühere Studien, die diesen Läsionen einen negativen prognostischen Wert attestieren, würden durch die aktuelle Untersuchung allerdings nicht bestätigt.

Quellen

University of California, San Francisco MS-EPIC Team. Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol 2016; 80:499-510 (doi: 10.1002/ana.24747)
Jokubaitis VG et al. Predictors of long-term disability accrual in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol 2016; 80: 89–100 (doi: 10.1002/ana.24682)

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HI-Virus: Neuro AIDS - Medikamente durch die Blut - Hinschranke?

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Wichtige Rolle bei Neuro-AIDS? Neuer körpereigener HIV-Hemmer entdeckt

Eine HIV-Infektion lässt sich mittlerweile gut behandeln. Allerdings können nicht alle Medikamente die "Blut-Hirnschranke" passieren, was die Therapie neurologischer Störungen erschwert. 

• Mehr als 50 Prozent aller Infizierten leiden nämlich unter Sprachstörungen, Lähmungen oder Demenz (Neuro-AIDS). 

Jetzt haben Wissenschaftler um Prof. Frank Kirchhoff einen körpereigenen antiviralen Faktor entdeckt, der eine tragende Rolle bei Neuro-AIDS spielen könnte. 

Wichtige Rolle bei Neuro-AIDS? Neuer körpereigener HIV-Hemmer entdeckt

Freisetzung von HIV-Partikel von infizierten menschlichen Zellen  Abbildung: Dr. S. Kluge, Prof. P. Walther
 

Das HI-Virus zerstört nicht nur das Immunsystem, sondern verursacht bei mehr als der Hälfte aller Infizierten auch neurologische Erkrankungen, die zusammenfassend als „Neuro-AIDS“ bezeichnet werden. 

• Die damit verbundenen Einschränkungen, wie Geh- und Sprachstörungen, Lähmungen oder Demenz, sind nicht leicht zu behandeln, da nicht alle antiretroviralen Medikamente die sogenannte Blut-Hirnschranke passieren können. 

• Das HI-Virus selbst ist in der Lage, diese Schranke durch die Infektion vom Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems) zu überwinden, die aus dem Blut ins Gehirn wandern können. 

Nun haben Wissenschaftler um Professor Frank Kirchhoff und die Erstautoren Christian Krapp sowie Dominik Hotter einen körpereigenen antiviralen Faktor entdeckt, der die Produktion infektiöser HI-Viren in Makrophagen hemmt und somit eine wichtige Rolle bei Neuro-AIDS spielen könnte. Die Studie ist online im Journal Cell Host & Microbe erschienen.

Im Körper findet ein ständiges Wettrüsten zwischen dem Immunsystem und eindringenden Erregern statt:

Spezifische zelluläre Faktoren hemmen die Vermehrung von Pathogenen wie dem HI-Virus, und diese Erreger können mit immer neuen Resistenzen reagieren. Forscher der Universität Ulm um Professor Kirchhoff haben jetzt einen neuen körpereigenen HIV-Hemmstoff entdeckt. In der aktuellen Publikation zeigen sie, dass das Protein GBP5 die Funktion des viralen Hüllproteins beeinträchtigt, das essentiell für die Infektion menschlicher Zellen und damit für die Ausbreitung des HI-Virus ist.

„Aus Blutspenden haben wir Makrophagen isoliert und festgestellt, dass die darin nachgewiesenen GBP5-Mengen von Spender zu Spender sehr stark variieren.

Eine effektive Produktion dieses Faktors führt dazu, dass die Makrophagen kaum infektiöse HI-Viren herstellen“, berichtet Frank Kirchhoff, Leiter des Ulmer Instituts für Molekulare Virologie.

• Durch die gezielte Ausschaltung des antiviralen Faktors mittels sogenannter „siRNA-Technologie“ konnten die AIDS-Forscher bestätigen, dass GBP5 die Vermehrung von HI-Viren drastisch reduziert. 

• Sie liefern somit erstmals eine Erklärung für ein altbekanntes Phänomen, wonach Viruspartikel, die von Immunzellen verschiedener Personen produziert werden, unterschiedlich infektiös sind.

Doch wie reagiert der AIDS-Erreger auf den Angriff durch GBP5?

„Die Viren wehren sich durch eine Art Tauschgeschäft: Sie schalten das so genannte vpu-Gen aus und erhöhen dafür die Produktion des viralen Hüllproteins“, erklären die Erstautoren Dominik Hotter und Christian Krapp.

Dadurch werden HI-Viren weniger effektiv von der Zelloberfläche freigesetzt, sind jedoch auch weniger empfänglich gegenüber der Hemmung durch GBP5.

Aktuell untersuchen die Forscher, ob der antivirale Faktor auch gegen andere Viren wie Herpes oder Zika aktiv ist. 

Ein weiteres Ziel ist es, Wirkstoffe zu entwickeln, die die Produktion von GBP5 erhöhen und dadurch einen möglichen neuen Ansatz zur Prävention und Therapie von Neuro-AIDS darstellen.

 
Prof. Frank Kirchhoff leitet das Institut für Molekulare Virologie der Uni Ulm Foto: Eberhardt/Uni Ulm

Die Forschergruppe wird vor allem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie durch EU-Mittel unterstützt. Frank Kirchhoff betont, dass es sich aktuell um Grundlagenforschung handele, eine klinische Anwendung liege in der Zukunft.



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Guanylate Binding Protein (GBP) 5 Is an Interferon-Inducible Inhibitor of HIV-1 Infectivity. Krapp C, Hotter D, Gawanbacht A, McLaren PJ, Kluge SF, Stürzel CM, Mack K, Reith E, Engelhart S, Ciuffi A, Hornung V, Sauter D, Telenti A, Kirchhoff F. Cell Host Microbe. 2016 Mar 15. pii: S1931-3128(16)30060-9.

Blutplättchen in der Art Selbstmord-Modus - Apoptose

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Schlaganfall: Neues über Blutplättchen

Blutplättchen spielen bei Schlaganfällen eine wichtige Rolle: 

Sie können die Nervenzellen im Gehirn sogar in eine Art Selbstmord-Modus treiben. 

Das berichten Wissenschaftler der Universität Würzburg jetzt in der Zeitschrift „Blood“. 
 
Typischerweise entsteht ein Schlaganfall so: Ein Blutgefäß, das das Gehirn mit lebensnotwendigem Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, wird durch ein Blutgerinnsel verschlossen. Dadurch sterben Nervenzellen ab, und die Patienten entwickeln zum Beispiel Lähmungserscheinungen und Sprachstörungen.




Nach einem Schlaganfall lösen Blutplättchen Apoptose in Nervenzellen aus (l., sterbende Nervenzellen rot, Kerne gesunder Nervenzellen blau). Ohne Blutplättchen gehen weniger Nervenzellen in Apoptose.
(Bilder: Peter Kraft / Christoph Kleinschnitz)

Ein elementarer Bestandteil dieser Blutgerinnsel sind Blutplättchen. Dabei handelt es sich um kleine Zellfragmente, die in den Gefäßen zirkulieren.  

Normalerweise helfen sie dabei, Blutungen zu stoppen und Wunden zu schließen.

„Die Wissenschaft vermutet schon seit längerem, dass Blutplättchen bei der Entstehung von Schlaganfällen eine wichtige Rolle spielen. Ihre genaue Funktion war bisher jedoch nicht bekannt“, sagt Professor Christoph Kleinschnitz, Leiter der Schlaganfallstation der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg.

Faktor aus Blutplättchen wirkt schädlich

Diese Wissenslücke konnten die Würzburger Forscher nun mit Kollegen aus Tübingen und Belgien schließen. Das Besondere dabei: Sie fanden heraus, dass Blutplättchen in verschiedenen Stadien des Schlaganfalls schädlich sind.

In der frühen Phase setzen die Blutplättchen ein spezielles Gerinnungsprotein frei, den von-Willebrand-Faktor.

Dieser fördert die Gerinnselbildung im Gehirn und verschlimmert die Hirnschädigung nach einem Schlaganfall, wie die Wissenschaftler in der renommierten Fachzeitschrift „Blood“ berichten.

Blutplättchen können Apoptose auslösen

Blutplättchen sind aber auch in der späteren Phase eines Schlaganfalls bedeutsam. In einer weiteren Arbeit in „Blood“ zeigt das Forschungsteam, dass die Blutplättchen dann aus den Gefäßen in das Gehirngewebe wandern und dort die Nervenzellen direkt schädigen können.

„Der Mechanismus, der dabei zum Tragen kommt, heißt Apoptose“, so Dr. Peter Kraft, Oberarzt an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg. Dabei handelt es sich um eine Art Selbstmordprogramm der Nervenzellen. Dieses wird aktiviert, sobald die Blutplättchen mit den Nervenzellen in Kontakt treten. Die Forscher konnten zum ersten Mal überhaupt belegen, dass Blutplättchen in der Lage sind, die Apoptose im Gehirn auszulösen.

Viel versprechende Antikörper für die Therapie

„Zu entschlüsseln, wie sich Blutplättchen in den unterschiedlichen Stadien eines Schlaganfalls verhalten, ist für die Entwicklung neuer Therapieansätze sehr wichtig“, erläutert Professor Kleinschnitz. „Große Hoffnungen setzen wir dabei auf neuartige Antikörper, die die schädigende Funktion der Blutplättchen unterdrücken können.“ Im Tiermodell wirken diese Antikörper sogar dann noch, wenn sie erst eine Stunde nach dem Schlaganfall verabreicht werden.

Die Antikörper können außerdem die nervenschädigende Wirkung des von-Willebrand-Faktors mildern. Zudem führen sie dazu, dass die Nervenzellen seltener in den Selbstmordmodus gehen. „Damit könnten die Antikörper an verschiedenen Ursachen des Schlaganfalls angreifen und bei vielen Patienten eingesetzt werden“, sagt Kleinschnitz. Bis es soweit ist, seien jedoch noch weitere Untersuchungen und Sicherheitstest nötig.

Diese Arbeiten wurden im Würzburger Sonderforschungsbereich (SFB) 688 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziell gefördert.

Zwei Publikationen in “Blood”

“Platelets induce apoptosis via membrane-bound FasL”, Rebecca I. Schleicher, Frank Reichenbach, Peter Kraft, Anil Kumar, Mario Lescan, Franziska Todt, Kerstin Göbel, Tobias Geisler, Axel Bauer, Marcus Olbrich, Martin Schaller, Sebastian Wesselborg, Lorraine O’Reilly, Sven G. Meuth, Klaus Schulze-Osthoff, Meinrad Gawaz, Xuri Li, Christoph Kleinschnitz, Frank Edlich, and Harald F. Langer, Blood, 31. Juli 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2013-12-544445

“While not essential for normal thrombosis and hemostasis, platelet-derived von Willebrand factor fosters cerebral ischemia reperfusion injury in mice”, Sebastien Verhenne, Frederik Denorme, Sarah Libbrecht, Aline Vandenbulcke, Inge Pareyn, Hans Deckmyn, Antoon Lambrecht, Bernhard Nieswandt, Christoph Kleinschnitz, Karen Vanhoorelbeke, Simon F. De Meyer, Blood, 24. Juli 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-03-632901

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Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz, Neurologische Universitätsklinik Würzburg, T (0931) 201-23756, christoph.kleinschnitz@uni-wuerzburg.de
Robert Emmerich Julius-Maximilians-Universität Würzburg

360° TOP-Hinweis: TMS - Frühere Diagnose der Amyotrophen Lateralsklerose - ALS?

Medizin am Abend Fazit:   Transkranielle Magnetstimulation bei ALS: Frühere Diagnose der Amyotrophen Lateralsklerose?

Die Diagnostik der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), einer Erkrankung des motorischen Nervensystems, ist schwierig – vor allem in der frühen Krankheitsphase. Eine australische Studie scheint nun Hinweise darauf zu geben, dass die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) des motorischen Kortex die Diagnostik verbessern könnte. „Der Ansatz ist vielversprechend, jetzt muss allerdings erst einmal in weiteren Studien geprüft werden, ob er sich auch replizieren lässt“, erklärt Prof. Albert C. Ludolph von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Ärztlicher Direktor der Abteilung für Neurologie an den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm. 
 
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) gehört zu den sogenannten seltenen Krankheiten (Orphan Diseases). Pro Jahr erkranken etwa drei von 100.000 Personen.

Die unheilbare degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems geht mit Muskelschwäche, Muskelschwund und Spastik einher.  Durch die Lähmung der Muskulatur kommt es unter anderem zu schweren Gang-, Sprech- und Schluckstörungen.


ALS beginnt meistens zwischen dem 60. und 75. Lebensjahr, selten sind jüngere Erwachsene betroffen. Männer erkranken etwas öfter als Frauen (1,5:1). Die Überlebenszeit beträgt im Mittel drei bis fünf Jahre.

Diagnose nach Ausschluss ALS-ähnlicher Erkrankungen

„Die Diagnose der Erkrankung ist gelegentlich eine Herausforderung, denn einzelne ALS-Symptome treten auch bei anderen neurologischen Erkrankungen auf. Es gibt keinen einzelnen Messwert, der eine ALS beweist“, erklärt Professor Ludolph. Hilfsmittel bei der ALS-Diagnose ist die klinisch-neurologische Untersuchung nach den international standardisierten El-Escorial-Kriterien in der vor wenigen Jahren revidierten Form (Awaji-Kriterien).

„Für den klinischen Gebrauch sind diese Kriterien allerdings zu eng und stehen einer frühen Diagnose entgegen“, betont Ludolph.  

2015 wurden daher vereinfachte Kriterien entwickelt, um eine frühere Diagnose zuzulassen.

Bei ALS kann sowohl das erste Motoneuron (engl. upper motoneuron, UMN), das in der motorischen Hirnrinde die Willkürmotorik steuert, betroffen sein, als auch das zweite Motoneuron (engl. lower motoneuron, LMN), welches direkt den Skelettmuskel innerviert.

Nervenimpulse werden dadurch nicht mehr vom Gehirn an die Muskulatur weitergeleitet. „Dysfunktionen des zweiten Motoneurons sind recht leicht zu diagnostizieren, beim ersten Motoneuron ist das schon schwieriger“, so Ludolph.

TMS verbessert die diagnostische Genauigkeit

Da setzt nun die Arbeit von Dr. Parvathi Menon, Medicine Westmead Clinical School der University of Sydney, und Kollegen an: Durch die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) kann der motorische Kortex mithilfe starker Magnetfelder stimuliert werden. Dies führt zu elektrischen Potentialen (motorisch evozierte Potentiale, MEP), die mit Elektroden abgeleitet werden und einen Hinweis auf den Funktionszustand des ersten und zweiten Motoneurons geben.

Zwischen 1. Januar 2010 und 1. März 2014 wurden für die Studie 333 Patienten aus drei neuromuskulären Zentren in Sydney, Australien, untersucht (206 Männer, 127 Frauen, medianes Alter 57,6 Jahre), davon entsprachen 281 (84%) den Einschlusskriterien. Das heißt, sie litten nach den Awaji-Kriterien vermutlich an ALS oder zeigten ALS-ähnliche Symptome.

Alle 281 Patienten durchliefen sowohl den Referenztest (Awaji-Kriterien) als auch den verblindeten Index-Test (TMS). Die Studie ergab, dass die Kombination von Awaji und TMS die diagnostische Genauigkeit scheinbar deutlich verbessert: Durch die Kombination beider Tests gelang es, bei 209 Patienten definitiv oder mutmaßlich ALS zu identifizieren. Nach den reinen Awaji-Kriterien wurde dagegen nur bei insgesamt 155 Patienten (109 Patienten definitiv, 46 Patienten mutmaßlich) ALS identifiziert. Die TMS unterschied ALS von non-ALS mit einer Sensitivität von 73,21% (95% KI: 66,66-79,08) und einer Spezifität von 80,88% (95% KI: 69,53-89,40).

Vielversprechender Ansatz bedarf weiterer Prüfung

„Die TMS kann zuverlässig ALS von ALS-ähnlichen Erkrankungen unterscheiden.

Als diagnostischer Biomarker scheint sich vor allem der Nachweis einer pathologisch verminderten intrakortikalen Hemmung bei kurzen Interstimulusintervallen zu eignen“, resümieren die Autoren. Vereinfacht gesagt:

Die TMS-Doppelpulstechnik erlaubt Rückschlüsse auf eine im Vergleich zu gesunden Menschen gestörte Erregbarkeit im motorischen Kortex von ALS-Patienten.

„Der Ansatz ist vielversprechend“, bestätigt auch Ludolph, weist aber gleichzeitig darauf hin, dass die Studie noch mit den alten, sehr eng gefassten El-Escorial/Awaji-Kriterien durchgeführt wurde. „Die von Menon et al. untersuchte Hypothese einer herabgesetzten Schwelle des motorischen Kortex muss daher in weiteren, größeren Studien untersucht werden. Sollte sie wirklich zutreffen, könnte das Verfahren in Kombination mit den neuen El-Escorial-Kriterien, die in Kürze publiziert werden, eine Möglichkeit sein, Dysfunktionen im oberen Motoneuron womöglich früher zu diagnostizieren.“ Dies wäre für ALS-Patienten eine positive Nachricht, so Ludolph: „Es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass eine frühere Therapie der ALS bessere Ergebnisse nach sich zieht.“

Quellen

Menon P, et al.: Sensitivity and specificity of threshold tracking transcranial magnetic stimulation for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. Lancet Neurol 2015 May; 14(5): 478–84; doi: 10.1016/S1474-4422(15)00014-9

Ludolph et al.: A Revision of the El Escorial Criteria. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 2015 – accepted and in press


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