Prof. Dr. Ulf Landmesser: Fettmolekül Cholesterin: PCSK9

Medizin am Abend Berlin Fazit: Molekulare Therapie soll Risikopatienten vor Herzinfarkt und Schlaganfall schützen

siRNA Behandlung inaktiviert schädliches Protein

Bereits die einmalige Therapie mit einer Ribonukleinsäure – einer „small-interfering RNA“ (siRNA) – schützt Patienten mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen nachhaltig vor erhöhten LDL-Cholesterinwerten, einem Hauptrisikofaktor für Herzinfarkt und Schlaganfall. 

 

Dies ist das Ergebnis einer klinischen Studie, die Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Berliner Instituts für Gesundheitsforschung gemeinsam mit Kollegen des Imperial College London durchgeführt haben. Die Studie ist in der aktuellen Ausgabe des *New England Journal of Medicine publiziert.

• Als Bestandteil von Zellwänden und als Baustein vieler Hormone spielt das Fettmolekül Cholesterin eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel. 

 

Befindet sich jedoch zu viel Cholesterin im Blut, steigt das Risiko für Gefäßverkalkung und Krankheiten wie Herzinfarkt oder Schlaganfall. 

 

Besonders gefährdet sind Hochrisiko-Patienten, die aufgrund einer erblichen Erkrankung unter sehr hohen LDL-Cholesterin-Werten leiden. 

• Bei diesen Patienten hindert ein Protein mit dem Akronym PCSK9 (Proprotein-konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) die Leber daran, das LDL-Cholesterin aus dem Blut zu entfernen.

Die Wissenschaftler um die beiden Erstautoren Prof. Ulf Landmesser, Direktor der Klinik für Kardiologie an der Charité am Campus Benjamin Franklin und Prof. Kausik Ray vom Imperial College London, nutzten in ihrer Studie das Wirkprinzip der sogenannten RNA-Interferenz („small interfering RNA“), ein Zellmechanismus, der vor einigen Jahren entdeckt wurde und effektiv schädliche Proteine im Körper ausschalten kann. 

 

Gelangt nämlich doppelsträngige siRNA in die Zelle, wird diese von einem bestimmten Komplex (RISC Komplex) gebunden. Dies lässt sich zielgerichtet für die Stummschaltung von Genen einsezten.
In ihrer Studie untersuchten die Forscher deshalb die Wirksamkeit und Effizienz einer siRNA gegen das Protein PCSK9. 

 

Insgesamt 501 Hochrisiko-Patienten mit erhöhten LDL-Cholesterinwerten erhielten subkutan entweder verschiedene Dosierungen des Wirkstoffes Inclisiran oder ein Placebo. 

Es zeigte sich, dass Inclisiran sowohl die Menge des Proteins als auch die LDL-Cholesterinwerte signifikant senkte, letztere um bis zu 41,9 Prozent nach einer einzelnen und um bis zu 52,6 Prozent nach einer zweifachen Dosis.

„Besonders interessant ist für uns der langanhaltende Effekt der Behandlung, der bereits nach einer einmaligen Gabe noch über neun Monate lang sichtbar war“; kommentiert Prof. Ulf Landmesser die Ergebnisse der Studie. 

 

„Im nächsten Schritt wollen wir die Behandlung jetzt in einem großen klinischen Studienprogramm als neue Therapie zur Vermeidung des Herzinfarkts und Schlaganfalls bei Hochrisiko-Patienten weiter entwickeln“, fügt er hinzu. 

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Prof. Ulf Landmesser
Direktor der Medizinischen Klinik für Kardiologie
Campus Benjamin Franklin
Charité - Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 513 702

HI-Virus: Neuro AIDS - Medikamente durch die Blut - Hinschranke?

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Wichtige Rolle bei Neuro-AIDS? Neuer körpereigener HIV-Hemmer entdeckt

Eine HIV-Infektion lässt sich mittlerweile gut behandeln. Allerdings können nicht alle Medikamente die "Blut-Hirnschranke" passieren, was die Therapie neurologischer Störungen erschwert. 

• Mehr als 50 Prozent aller Infizierten leiden nämlich unter Sprachstörungen, Lähmungen oder Demenz (Neuro-AIDS). 

Jetzt haben Wissenschaftler um Prof. Frank Kirchhoff einen körpereigenen antiviralen Faktor entdeckt, der eine tragende Rolle bei Neuro-AIDS spielen könnte. 

Wichtige Rolle bei Neuro-AIDS? Neuer körpereigener HIV-Hemmer entdeckt

Freisetzung von HIV-Partikel von infizierten menschlichen Zellen  Abbildung: Dr. S. Kluge, Prof. P. Walther
 

Das HI-Virus zerstört nicht nur das Immunsystem, sondern verursacht bei mehr als der Hälfte aller Infizierten auch neurologische Erkrankungen, die zusammenfassend als „Neuro-AIDS“ bezeichnet werden. 

• Die damit verbundenen Einschränkungen, wie Geh- und Sprachstörungen, Lähmungen oder Demenz, sind nicht leicht zu behandeln, da nicht alle antiretroviralen Medikamente die sogenannte Blut-Hirnschranke passieren können. 

• Das HI-Virus selbst ist in der Lage, diese Schranke durch die Infektion vom Makrophagen (Fresszellen des Immunsystems) zu überwinden, die aus dem Blut ins Gehirn wandern können. 

Nun haben Wissenschaftler um Professor Frank Kirchhoff und die Erstautoren Christian Krapp sowie Dominik Hotter einen körpereigenen antiviralen Faktor entdeckt, der die Produktion infektiöser HI-Viren in Makrophagen hemmt und somit eine wichtige Rolle bei Neuro-AIDS spielen könnte. Die Studie ist online im Journal Cell Host & Microbe erschienen.

Im Körper findet ein ständiges Wettrüsten zwischen dem Immunsystem und eindringenden Erregern statt:

Spezifische zelluläre Faktoren hemmen die Vermehrung von Pathogenen wie dem HI-Virus, und diese Erreger können mit immer neuen Resistenzen reagieren. Forscher der Universität Ulm um Professor Kirchhoff haben jetzt einen neuen körpereigenen HIV-Hemmstoff entdeckt. In der aktuellen Publikation zeigen sie, dass das Protein GBP5 die Funktion des viralen Hüllproteins beeinträchtigt, das essentiell für die Infektion menschlicher Zellen und damit für die Ausbreitung des HI-Virus ist.

„Aus Blutspenden haben wir Makrophagen isoliert und festgestellt, dass die darin nachgewiesenen GBP5-Mengen von Spender zu Spender sehr stark variieren.

Eine effektive Produktion dieses Faktors führt dazu, dass die Makrophagen kaum infektiöse HI-Viren herstellen“, berichtet Frank Kirchhoff, Leiter des Ulmer Instituts für Molekulare Virologie.

• Durch die gezielte Ausschaltung des antiviralen Faktors mittels sogenannter „siRNA-Technologie“ konnten die AIDS-Forscher bestätigen, dass GBP5 die Vermehrung von HI-Viren drastisch reduziert. 

• Sie liefern somit erstmals eine Erklärung für ein altbekanntes Phänomen, wonach Viruspartikel, die von Immunzellen verschiedener Personen produziert werden, unterschiedlich infektiös sind.

Doch wie reagiert der AIDS-Erreger auf den Angriff durch GBP5?

„Die Viren wehren sich durch eine Art Tauschgeschäft: Sie schalten das so genannte vpu-Gen aus und erhöhen dafür die Produktion des viralen Hüllproteins“, erklären die Erstautoren Dominik Hotter und Christian Krapp.

Dadurch werden HI-Viren weniger effektiv von der Zelloberfläche freigesetzt, sind jedoch auch weniger empfänglich gegenüber der Hemmung durch GBP5.

Aktuell untersuchen die Forscher, ob der antivirale Faktor auch gegen andere Viren wie Herpes oder Zika aktiv ist. 

Ein weiteres Ziel ist es, Wirkstoffe zu entwickeln, die die Produktion von GBP5 erhöhen und dadurch einen möglichen neuen Ansatz zur Prävention und Therapie von Neuro-AIDS darstellen.

 
Prof. Frank Kirchhoff leitet das Institut für Molekulare Virologie der Uni Ulm Foto: Eberhardt/Uni Ulm

Die Forschergruppe wird vor allem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie durch EU-Mittel unterstützt. Frank Kirchhoff betont, dass es sich aktuell um Grundlagenforschung handele, eine klinische Anwendung liege in der Zukunft.



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Annika Bingmann Universität Ulm





Guanylate Binding Protein (GBP) 5 Is an Interferon-Inducible Inhibitor of HIV-1 Infectivity. Krapp C, Hotter D, Gawanbacht A, McLaren PJ, Kluge SF, Stürzel CM, Mack K, Reith E, Engelhart S, Ciuffi A, Hornung V, Sauter D, Telenti A, Kirchhoff F. Cell Host Microbe. 2016 Mar 15. pii: S1931-3128(16)30060-9.