Alkohol verändert das Gehirn: Diffusion von Botenstoffen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Alkoholbedingte Immunreaktion im Gehirn erhöht Suchtrisiko

• Ein internationales Forscherteam unter Beteiligung des ZI hat einen neuen Mechanismus entdeckt, wie Alkohol das Gehirn verändert. 

• Andauernder Alkoholkonsum aktiviert hirneigene Abwehrzellen, sogenannte Mikroglia, was zu einer erhöhten Diffusion von Botenstoffen zwischen den Nervenzellen führt. 

 
Wer Alkohol konsumiert, weiß in der Regel, dass zu viel des Guten süchtig machen kann.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Laborerhebung 

Was dabei im Gehirn passiert, ist aber weiterhin nicht klar.

Ein Forscherteam aus vier europäischen Ländern unter maßgeblicher Beteiligung des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit (ZI) in Mannheim hat nun in der Fachzeitschrift Science Advances über einen bisher unbekannten Mechanismus der Alkoholwirkung berichtet.

Die Forscher beobachteten, dass Alkohol beim Menschen als auch bei Versuchstieren in der grauen Hirnsubstanz die Form und Struktur des Extrazellularraumes (EZR) verändert. 

• Sie führen dies auf die Aktivierung von spezifischen Immunzellen des Gehirns, der Mikroglia, zurück.

• Der EZR besteht aus Hohlräumen und Kanälen, die sich zwischen Nerven- und Gliazellen sowie deren vielen Fortsätzen bilden. 

Der EZR ist mit Flüssigkeit gefüllt.

Dort zirkulieren viele Substanzen, die für verschiedene physiologische Prozesse notwendig sind. 

• „Nach chronischer Alkoholexposition reagieren die Immunzellen des Gehirns, sie schrumpfen und ziehen ihr dichtes Geflecht aus Fortsätzen zurück. 

Durch den Wegfall von Barrieren ändert sich die Geometrie des EZR und es ergeben sich neue Diffusionswege. 

• Viele Botenstoffe, wie zum Beispiel das für das Belohnungslernen wichtige Dopamin, verteilen sich über das Volumen des EZR. 

Die erhöhte Diffusion kann ihre Aktivität deutlich beeinflussen“ erklärt Dr. Santiago Canals vom Instituto de Neurosciencias in Alicante/Spanien, der gemeinsam mit Prof. Dr. Wolfgang Sommer, stellvertretender wissenschaftlicher Direktor des Instituts für Psychopharmakologie und Oberarzt an der Klinik für Abhängiges Verhalten und Suchtmedizin am ZI, für die Studie verantwortlich ist.

Wenn die Diffusion im EZR erhöht ist, dann steigt auch die sogenannte Volumentransmission. 

Diese ist eine besondere Art der Signalübertragung im Gehirn.

Sie unterscheidet sich von der üblichen Punkt-zu-Punkt-Kommunikation über Synapsen durch das gleichzeitige Erreichen vieler Kommunikationselemente über die in den EZR freigesetzten Neurotransmitter. 

• „Erhöhte Diffusion im EZR und Volumentransmission mögen als sehr unspezifische Wirkmechanismen für eine Droge erscheinen. 

• Dadurch werden aber eine Vielzahl von Kommunikationsprozessen im Gehirn beeinflusst“, sagt ZI-Forscher Prof. Dr. Wolfgang Sommer. 

„Die in unserer Studie beschriebenen Interaktionen zwischen Nerven- und Immunsystem bieten einen Erklärungsansatz, wie Alkohol, trotz anfänglich recht schwacher akuter Effekte auf das Belohnungssystem, über die Zeit Anpassungsreaktionen auslöst, welche seine Wahrnehmung und seinen Konsum begünstigen sowie das Verlangen nach der Droge steigern, mit anderen Worten eine Suchtentwicklung befördern,“ ergänzt Prof. Sommer.

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Originalpublikation:

„Chronic alcohol consumption alters extracellular space geometry and transmitter diffusion in the brain”, Science Advances. 2020. DOI: 10.1126/sciadv.aba0154

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Schlaganfall - Blutwerte mit Makrophagen „Riesenfresszellen“.

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Schlaganfall: Makrophagen wandern aus dem Blut ein

Makrophagen sind als Teil des angeborenen Immunsystems für die Hirnentwicklung und -funktion unablässig. 

Mit einer neuartigen Methode brachten Wissenschaftler des Universitätsklinikums Jena, der Universität Bonn und des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (USA) Makrophagen zum Leuchten, die im Knochenmark gebildet wurden. 

In Untersuchungen an Mäusen fanden die Forscher mit dieser Technologie heraus, dass kurz nach einem Schlaganfall zahlreiche aus dem Blut eingewanderte Makrophagen abgestorbenes und angrenzendes gesundes Hirngewebe befallen. 

Die Ergebnisse sind nun im Fachjournal „Nature Neuroscience“ veröffentlicht. 


Prof. Dr. Elvira Mass vom Life & Medical Sciences Institute (LIMES) und vom Exzellenzcluster ImmunoSensation der Universität Bonn. Foto: Silvia Hoch/Uni Bonn
 
Makrophagen bedeutet im altgriechischen so viel wie „Riesenfresszellen“.

Es handelt sich dabei um Bestandteile unseres angeborenen Immunsystems, die in jedem Gewebe unseres Körpers vorkommen. 

Im Gehirn werden diese ansässigen Immunzellen Mikroglia genannt, sie sind für die normale Hirnentwicklung und -funktion unablässig. 

Während Entzündungsvorgängen, zum Beispiel nach einem Schlaganfall, bei Infektionen des Gehirns, Multipler Sklerose oder auch bei der Alzheimer-Erkrankung, kommen weitere Makrophagen ins Spiel, die aus dem Knochenmark rekrutiert werden. 

• Macht es hinsichtlich der Gehirnerkrankungen einen Unterschied, ob die Makrophagen im Gehirn ansässig oder ins Gehirn eingewandert sind? 

Diese Frage war bislang immer noch ungeklärt, weil Wissenschaftler die beiden Zellarten mit herkömmlichen Mitteln nicht voneinander unterscheiden konnten.

Genau hier setzt die Forschung der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Ralf Stumm vom Universitätsklinikum Jena und seiner Partner Prof. Dr. Elvira Mass von der Universität Bonn und Prof. Dr. Frederic Geissmann vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (USA) an.

Das Team untersuchte Mäuse, bei denen die genetische Information für einen molekularen Schalter in ein Cxcr4 genanntes Gen eingebracht wurde.

Aktiviert man diesen Schalter mit einem speziellen Wirkstoff, so erzeugen Stammzellen im Knochenmark, von denen alle im Blut zirkulierenden Immunzellen abstammen, fortan ein farbig fluoreszierendes Protein.

Mikroglia im Gehirn leuchten nicht

Mikroskopisches Bild von grün angefärbten Makrophagen nach einem Schlaganfall: Die zusätzlich rot gefärbte Zelle (r.o.) entstammt dem Knochenmark, die rein grünen Zellen sind ansässige Mikroglia.

„Der Trick an unserem Modell ist, dass diese Eigenschaft auf die im Blut zirkulierenden Tochterzellen übergeht, wohingegen ansässige Mikroglia im Gehirn nicht markiert werden“, sagt der Pharmakologe Stumm.

Man kann also eingewanderte Immunzellen einfach an ihrer Farbe von Mikroglia unterscheiden. 

• So konnten die Forscher nachweisen, dass sich während eines gesunden Mäuselebens praktisch keine von Knochenmarksstammzellen gebildeten Makrophagen im Gehirn ansiedeln. 

Dies ergänzt frühere Befunde der Professoren Geissmann und Mass, dass in Geweben ansässige Makrophagen bereits sehr früh während der embryonalen Entwicklung entstehen, den gesamten Embryo besiedeln und sich fortan durch Zellteilung selbst erhalten.

Mithilfe ihrer modellhaften Untersuchung an Mäusen fanden die Forscher nun heraus, dass kurz nach einem Schlaganfall zahlreiche aus dem Blut eingewanderte Makrophagen abgestorbenes und angrenzendes gesundes Hirngewebe befallen.

• Anders als bisher vermutet, zogen sich die Fremdlinge in den nachfolgenden Tagen vollständig aus dem gesunden Hirngewebe zurück und waren dann nur noch im abgestorbenen Hirngewebe zu finden.

Forscher inaktivierten die Cxcr4-Genfunktion

Im nächsten Schritt inaktivierten die Forscher die Cxcr4-Genfunktion, wobei sie den molekularen Schalter, der ihnen beim Aufspüren der eingewanderten Immunzellen hilft, intakt ließen. „Wir interessierten uns für Cxcr4, weil dieses Protein wie eine Antenne – also als Rezeptor – für einen Botenstoff fungiert, der an Entzündungsvorgängen im Gehirn beteiligt sein soll“, sagt Prof. Stumm.

• Die Forscher fanden, dass ein Schlaganfall bei fehlender Cxcr4-Funktion zunächst weniger Makrophagen ins Gehirn lockte. 

Die eingewanderten Makrophagen zogen sich in den Folgetagen nur unvollständig in das tote Hirngewebe zurück.

Einige verblieben viel zu lang im gesundem Hirngewebe und verhinderten, dass dort ansässigen Mikroglia zur Ruhe kamen.

„Zudem wurden zahlreiche Gene, die für eine schützende Immunantwort notwendig sind, in den eingewanderten Makrophagen nicht angeschaltet, wohingegen entzündungsfördernde Gene in den ansässigen Makrophagen zu stark ausgebildet wurden“, sagt Prof. Mass, die Mitglied im Exzellenzcluster ImmunoSensation der Universität Bonn ist. Weiterhin führte das Fehlen des Cxcr4-Rezeptors bei Mäusen mit einem Schlaganfall zu einem leicht vergrößerten Gewebeschaden und zu einem schlechteren Gesamtzustand der Mäuse.

Genetischer Schalter ist ein universelles Werkzeug

Insgesamt sehen die Forscher zwei Meilensteine erreicht:

Ihr genetischer Schalter ist ein universelles Werkzeug, mit dem Wissenschaftler die Funktion der aus dem Knochenmark stammenden Immunzellen besser untersuchen können.

Außerdem zeigen sie, dass der Cxcr4-Rezeptor Teil einer Immunantwort ist, mit der aus dem Knochenmark stammende Makrophagen das geschädigte Gehirn schützen. 

„Je besser wir die räumliche und zeitliche Aktivierung vom Cxcr4-Molekül während eines Schlaganfalls verstehen, desto besser können wir Patienten mit Cxcr4-inhibierenden Medikamenten in der Zukunft behandeln“, sagt Prof. Stumm.


 Der Neuropharmakologe Prof. Dr. Ralf Stumm forscht am Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums Jena Foto: Heiko Hellmann/UKJ

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Originalpublikation:

Yves Werner, Elvira Mass, Praveen Ashok Kumar, Thomas Ulas, Kristian Händler, Arik Horne, Kathrin Klee, Amelie Lupp, Dagmar Schütz, Friederike Saaber, Christoph Redecker, Joachim L. Schultze, Frederic Geissmann & Ralf Stumm: Cxcr4 distinguishes HSC-derived monocytes from microglia and reveals monocyte immune responses to experimental stroke, Nature Neuroscience,
DOI: 10.1038/s41593-020-0585-y.

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GenderMedizin in der Rettungsstelle: Mikroglia: Männliche und Weibliche Immunzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Kleine Draufgänger im Gehirn

Mikroglia, die Immunzellen des Nervensystems, unterscheiden sich bei männlichen und weiblichen Mäusen. 

Auf welche Besonderheiten sie jeweils gestoßen sind, berichten Forscherinnen und Forscher des MDC in „Cell Reports“. Ihre Erkenntnisse könnten die Therapien neurologischer Erkrankungen verändern. 
 
 Die Mikroglia (pink) dient dem Gehirn auch als eine Art Müllabfuhr: Kleine, mit Proteinen ummantelte Latexkügelchen (türkis) werden von den Immunzellen des Gehirns rasch aufgenommen und verdaut. Bild: Susanne Wolf, MDC
 

• Wie eine winzige Armee überwacht die Mikroglia rund um die Uhr den Gesundheitszustand des Gehirns. 

• Wittern die Zellen mit ihren beweglichen Fortsätzen Krankheitserreger oder eine Verletzung, begeben sie sich sofort zum Katastrophenherd – und versuchen dort zu retten, was noch zu retten ist.

Das allerdings tun sie je nach Geschlecht ihres Besitzers auf sehr eigene Art und Weise.

„Wir waren wirklich überrascht, wie viele Unterschiede wir zwischen der Mikroglia weiblicher und männlicher Mäuse gefunden haben“, sagt eine der beiden Seniorautoren der im Fachblatt „Cell Reports“ veröffentlichten Studie, Dr. Susanne Wolf von der Arbeitsgruppe Zelluläre Neurowissenschaften am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin.

Männliche Zellen sind allzeit bereit zum Handeln

Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Berliner Charité sowie einer Forschungsgruppe aus Warschau hat Wolf anhand von Hirnschnitten und isolierten Zellen die Struktur und Funktion der Mikroglia untersucht.

„Dabei stellte sich heraus, dass es in den Gehirnen männlicher Mäuse mehr Mikroglia gibt“, sagt Wolf. Gleichzeitig seien die Zellkörper der männlichen Immunzellen größer.

Zudem haben sie und ihr Team ermittelt, welche Gene in den Zellen jeweils aktiv sind und welche Proteine aus ihnen gebildet werden. 

• „Wir sind dabei auf mehr als 1000 Gene und 300 bis 400 Proteine gestoßen, die bei den Geschlechtern unterschiedlich reguliert sind“, sagt Wolf. 

• Viele von ihnen seien in der männlichen Mikroglia aktiver – zum Beispiel solche, die an der Herstellung von Abwehrmolekülen beteiligt seien.

Und alles deute darauf hin, dass die männlichen Zellen auch anders agierten als die weiblichen, berichtet die Forscherin:

• „Die Mikroglia männlicher Tiere ist in permanenter Hab-Acht-Stellung, immer bereit zuzuschlagen und für Ordnung zu sorgen.“ 
• Schon im Ruhezustand lasse sich beispielsweise an den Membranen der männlichen Zellen eine höhere Spannung nachweisen. 
• Und auf der Zelloberfläche befänden sich mehr Proteine, die bei einer Entzündung andere Immunzellen, die T-Zellen, anlockten.

In einem weiteren Experiment versetzte das Team die Mikroglia mit dem Botenstoff ATP, der etwa bei Verletzungen des Gehirns vom Körper vermehrt bereitgestellt wird.

„Wir haben festgestellt, dass die männlichen Zellen auf ATP sehr viel entschiedener reagieren als die weiblichen – unter anderem durch stärkere Ionenströme und eine erhöhte Produktion bestimmter Proteine“, erläutert Wolf.

Die weibliche Mikroglia agiert nachhaltiger

Allerdings sei die männliche Mikroglia durch ihre ständige Alarmbereitschaft offenbar auch schneller erschöpft, sagt die Forscherin. 

„In den weiblichen Zellen sind Proteine und Gene, die für den Schutz der Zellen zuständig sind, zum Beispiel DNA-Reparaturgene, aktiver“, erläutert sie. 

„In den männlichen Zellen hingegen sehen wir eine erhöhte Aktivität bei Genen, die den programmierten Zelltod einleiten.“ 

Das bedeute, dass männliche Mikroglia schlechter vor Umwelteinflüssen geschützt sei und schneller bereit sei, das zelluläre Suizidprogramm zu starten.

„Es scheint fast so zu sein, als ob die männlichen Zellen eher als die weiblichen bereit wären, Risiken in Kauf zu nehmen“, ergänzt die Erstautorin der Studie, Dilansu Guneykaya vom MDC. „Sie reagieren fast immer schneller oder stärker, sind dadurch aber vermutlich auch schneller erschöpft.“

Dass das „draufgängerische“ Wesen der männlichen Mikroglia sich nicht in jedem Fall bezahlt macht, hat noch eine andere kürzlich in „Cell Reports“ veröffentlichte Studie gezeigt. „Die italienischen Forscherinnen und Forscher konnten nachweisen, dass die Zellen männlicher Mäuse mit einem künstlich ausgelösten Schlaganfall schlechter zurechtkommen als die Mikroglia weiblicher Tiere“, berichtet Wolf. „Implantierte man in das Gehirn der Mäusemänner jedoch weibliche Immunzellen, waren die Folgen des Gefäßverschlusses auch bei diesen Nagern weniger drastisch.“

Therapien sollten die Unterschiede stärker berücksichtigen

Schon im Jahr 2010 hätten eine Forscherin und ein Forscher im Fachblatt „Nature“ kritisiert, dass in neurowissenschaftlichen Studien viel mehr männliche als weibliche Tiere verwendet würden – und dass dies zu verzerrten Ergebnissen führen könne, sagt Guneykaya. „Unsere Studie bestätigt diese Vermutung nun ganz klar:

Die Gehirne beider Geschlechter agieren sehr unterschiedlich.“ 

Dies sei für die weitere Erforschung neurologischer und insbesondere auch psychiatrischer Erkrankungen unumgänglich zu wissen.

„An der Universität Groningen, mit der wir eng zusammenarbeiten, gibt es bereits Pläne, unsere an Mäusen durchgeführten Experimente mit menschlichem Gehirnmaterial, das frisch Verstorbenen entnommen wird, zu wiederholen“, berichtet Wolf. Doch auch schon jetzt müsse man sich bei Patientenstudien, in denen neue Medikamente gegen neurologische Erkrankungen getestet würden, der Tatsache bewusst sein, dass die Gehirne von Männern und Frauen auf den gleichen Wirkstoff sehr unterschiedlich reagieren könnten.

„Auch bei der Häufigkeit neurologischer Leiden finden sich ja Differenzen zwischen den Geschlechtern“, ergänzt Wolf. 

• So ist beispielsweise Autismus unter Jungen rund viermal so verbreitet wie unter Mädchen. 

• An Multipler Sklerose hingegen leiden rund doppelt so viele Frauen wie Männer. 

„Die Unterschiede sind da, werden aber bei der Behandlung noch nicht ausreichend berücksichtigt“, sagt Wolf. Mit ihrer Studie wolle sie dazu beitragen, dass sich das künftig ändere.


Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren. http://www.mdc-berlin.de/

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Originalpublikation:

Dilansu Guneykaya et al. (2018): „Transcriptional and Translational Differences of Microglia from Male and Female Brains.“ Cell Reports. doi:10.1016/j.celrep.2018.08.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.001

 

Multiple Sklerose (MS) und Cholesterin

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose: Cholesterin-Kristalle verhindern Reparatur im Zentralnervensystem

• Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, bei der Immunzellen fettreiche Myelinscheiden der Nervenfasern abbauen. 

• Der Wiederaufbau intakter Myelinscheiden ist notwendig, damit sich Patienten von ihren Behinderungen erholen.

Aber das Regenerationsvermögen nimmt mit dem Alter ab. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Die Impfbereitschaft in Deutschland

Prof. Mikael Simons erforscht mit seinem Team den Auf- und Abbau von Myelinhüllen, die Nervenfasern umgeben und bei der Multiplen Sklerose zerstört werden. A. Eckert / TUM

In „Science“ liefert ein Team der Technischen Universität München eine mögliche Erklärung: 

• Fettmoleküle aus der Myelinscheide, die nicht rasch aus Fresszellen abtransportiert werden, können chronische Entzündungen auslösen. 

Dies verhindert den Wiederaufbau der Myelinhüllen. Zudem beschreibt das Team Zellen, die nur dann erscheinen, wenn eine Myelinscheide entsteht. 
 
Für die Funktion des Zentralnervensystems spielt die Myelinscheide eine entscheidende Rolle. 

Es handelt sich um eine spezielle, besonders fettreiche Membran, die Nervenfasern so isoliert, dass elektrische Signale schnell und effizient weitergeleitet werden.

Wird diese Hülle beschädigt, kann es zu Ausfallerscheinungen wie Lähmungen kommen.

Bei MS kommt es im Laufe der Erkrankung an vielen verschiedenen Stellen im Gehirn oder Rückenmark durch körpereigene Immunzellen zu einer Zerstörung der Myelinscheide. Die Regeneration der Myelinscheide ist bei MS grundsätzlich möglich, aber in den meisten Fällen unzureichend.

Einer der Gründe dafür sind vermutlich chronische Entzündungen, die an den beschädigten Stellen entstehen. 

Das Team um Mikael Simons, Professor für Molekulare Neurobiologie an der TUM, hat herausgefunden, dass nach der Zerstörung der Myelinscheide kristallines Cholesterin – ähnlich wie bei der Arteriosklerose – eine anhaltende Entzündung auslöst, die eine Regeneration verhindert.

Gefährliche Kristalle

„Myelin hat einen sehr hohen Anteil an Cholesterin“, erläutert Prof. Simons.

„Wenn Myelin zerstört wird, muss das Cholesterin, das dabei freigesetzt wird, aus dem Gewebe beseitigt werden.“

Diese Aufgabe erledigen Fresszellen, oder auch Mikroglia und Makrophagen genannt.

Sie nehmen die beschädigte Myelinscheide in das Innere der Zelle auf, verdauen diese und befördern die unverdaulichen Reste über Transportmoleküle wieder aus der Zelle heraus.

Häuft sich jedoch in kurzer Zeit zu viel Cholesterin in der Zelle an, kann es passieren, dass Kristalle gebildet werden. Anhand eines Mausmodells konnten Simons und sein Team die verheerenden Folgen des kristallinen Cholesterins zeigen:  

Es aktiviert in den Fresszellen ein sogenanntes Inflammasom, dass unter anderem dafür sorgt, dass Entzündungsmediatoren freigesetzt und mehr Immunzellen angelockt werden. „Ganz ähnliche Probleme treten auch bei Arteriosklerose auf, nur eben nicht im Gehirngewebe, sondern in den Blutgefäßen“, sagt Simons.

Wie gut die Mikroglia und Makrophagen ihre Aufgabe erfüllten, hing nicht zuletzt vom Alter der Versuchstiere ab: Je älter diese waren, desto schlechter funktionierte der Abtransport von Cholesterin und desto stärker waren die chronischen Entzündungen. „Wenn wir die Tiere mit einem Medikament behandelten, das den Abtransport von Cholesterin fördert, gingen die Entzündungen zurück und die Myelinscheiden wurden regeneriert“, sagt Mikael Simons. Als nächstes möchten er und sein Team untersuchen, ob dieser Mechanismus sich für Therapien von MS-Patienten nutzen lässt, um die Regeneration zu fördern.

Neu entdeckte Zellen zeigen Reparatur an

Eine entscheidende Voraussetzung für die Entwicklung von Therapien zur Förderung der Reparatur ist ein besseres Verständnis der Myelinbildung. Eine weitere Studie unter der Leitung von Prof. Simons und Prof. Christine Stadelmann vom Institut für Neuropathologie der Universität Göttingen, die kürzlich in „Science Translational Medicine“ erschienen ist, liefert dazu wichtige neue Erkenntnisse. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entdeckten einen neuen Zelltyp, eine besondere Form der sogenannten Oligodendrozyten. Sie gehören zu den Gliazellen im Gehirn, die für die Myelinisierung verantwortlich sind.

„Wir nehmen an, dass die von uns entdeckten BCAS1-positiven Oligodendrozyten eine Zwischenstufe in der Entwicklung dieser Zellen darstellen. Sie sind nur relativ kurze Zeit nachweisbar – nämlich dann, wenn gerade Myelin gebildet wird“, sagt Mikael Simons.

In menschlichen Gehirnen sind sie beispielsweise besonders stark in Neugeborenen nachweisbar, wenn die Myelinisierung besonders ausgeprägt ist. Bei Erwachsenen verschwinden diese Zellen zum Großteil, können aber neu gebildet werden, wenn die Myelinscheide beschädigt wird und neuaufgebaut werden muss.

„Wir hoffen, dass die BCAS-1 positiven Zellen uns bei der Suche nach neuen Medikamenten zur Regeneration von Myelin helfen können“, sagt Prof. Simons. So könnte man jetzt gezielt nach Substanzen suchen, die die Bildung dieser Zellen anregen. Darüber hinaus könnte man sie nutzen, um noch genauer zu verstehen, wann im Laufe des Lebens eines Menschen an welchen Stellen Myelinscheiden neu gebildet werden.

Die beiden Forschungsprojekte entstanden in enger Zusammenarbeit mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen. Prof. Simons ist zudem Mitglied im Exzellenzcluster SyNergy und am Forschungszentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) angestellt.

Publikationen:

L. Cantuti-Castelvetri, D. Fitzner, M. Bosch-Queralt, M.-T. Weil, M. Su, P. Sen, T. Ruhwedel, M. Mitkovski, G. Trendelenburg, D. Latjohan, W. Moebius, M. Simons: Defective cholesterol clearance limits remyelination in the aged central nervous system, Science (2018). DOI: 10.1126/science.aan4183

M. K. Fard, F. van der Meer, P. Sanchez, L. Cantuti-Castelvetri, S. Mandad, S. Jaekel, E. F. Fornasiero, S. Schmitt, M. Ehrlich, L. Starost, T. Kuhlmann, C. Sergiou, V.Schultz, C. Wrzos, W. Brueck, H. Urlaub, L. Dimou, C. Stadelmann, M. Simons: BCAS1 expression defines a population of early myelinating oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions, Science Translational Medicine (2017). DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7816

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Prof. Dr. Mikael Simons
Technische Universität München
Lehrstuhl für Molekulare Neurobiologie
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Dr. Ulrich Marsch Technische Universität München

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.neuroscience.med.tum.de/index.php?id=5 Lehrstuhl-Website

Arbeits- und Berufsunfähigkeit: Psychsiche Erkrankungen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Paul-Martini-Symposium: Neue Ansätze für die medikamentöse Therapie psychischer Erkrankungen

„Psychische Erkrankungen einschließlich Sucht bedeuten großes Leid für die direkt Betroffenen und ihre Angehörigen; und zudem verursachen sie jährlich mehr als 152 Milliarden Euro Kosten allein in Deutschland, insbesondere durch Arbeits- und Berufsunfähigkeit.

Aus beiden Gründen ist es dringend geboten, neue Therapien zu entwickeln.“ 

Dies erklärte Prof. Dr. Peter Falkai, LMU München, beim Symposium „Neue Targets und Therapieansätze bei psychischen Erkrankungen“, das er zusammen mit Prof. Dr. Stefan Endres, LMU München, leitete. 
 
Veranstalter des Symposiums am 17. und 18. November in Berlin war die Paul-Martini-Stiftung (PMS) in Verbindung mit der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina.

Auf die etablierten Klassen von Psychopharmaka sprechen immerhin etwa zwei Drittel der Patienten mit schweren und mittelgradigen Verlaufsformen psychischer Erkrankungen an.

Für das übrige Drittel richtet sich die Hoffnung auf neue Wirkstoffklassen.

In der Pharmazeutischen Industrie, in der derzeit nur vergleichsweise geringe Entwicklungsaktivitäten auf psychische Erkrankungen entfallen, kann es bald neuen Schub für mehr Innovationen geben. Das zeigte Dr. Siegfried Throm vom Verband der forschenden Pharma-Unternehmen (vfa), Berlin. Die Grundlage dafür seien u.a. Fortschritte in der Genforschung, der molekularen Aufklärung von Signalwegen und bei bildgebenden Diagnoseverfahren. Hierzu hätten insbesondere gemeinsame Forschungsprojekte von Wissenschaft und Industrie im Rahmen der Innovative Medicines Initiative beigetragen, die gemeinsam von der EU und der Industrie finanziert wird.

In den letzten Jahren wurde unter anderem die Bedeutung neuro-epigenetischer Prozesse für psychische Krankheiten herausgearbeitet, wie Prof. Dr. André Fischer (Universität Göttingen) erläuterte. Beispielsweise konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass sich Kognition mit Inhibitoren der Histon-Deacetylasen – einer Gruppe von für epigenetische Genomveränderungen wichtigen Enzymen – verbessern lässt.

Repurposing

• Manchmal zeigen neue Einsichten in die Pathophysiologie psychischer Erkrankungen auch, dass für bestimmte Indikationen zugelassene Medikamente erfolgreich auch für ein anderes Therapiegebiet umgewidmet werden können (Repurposing).

So könnte das zugelassene Diuretikum Spironolacton laut Prof. Dr. Moritz Rossner (LMU München) möglicherweise einen Beitrag zur Schizophrenie-Therapie leisten.

Laut Prof. Dr. Josef Priller (Charité, Berlin) gehen schizophrene Psychosen auch mit (Auto-)Immunprozessen einher. Das deutet auf Behandlungsmöglichkeiten mit verfügbaren Immunmodulatoren hin.

Zu diesen zählen als Add-On-Medikation beispielsweise nichtsteroidale Antiphlogistika und das zugelassene Antibiotikum Minocyclin, die die Aktivierung von Mikroglia verhindern können.

Laut Prof. Dr. Isabella Heuser (Charité, Berlin) ist für Minocyclin auch eine antide-pressive Anwendung vorstellbar, da auch bei Depressionen aktivierte Mikroglia eine Rolle zu spielen scheint. Gegen diese Krankheit wird zudem seit einigen Jahren von Pharmaunternehmen und Forschungsinstituten, neben anderen Wirkstoffen, das von einem Narkosemittel abgeleitete S-Ketamin erprobt, wie Dr. Michael Friede vom Unternehmen Lundbeck (Hamburg) ausführte.

Das bisher in der Geburtsmedizin eingesetzte Hormon Oxytocin hat ebenfalls Potenzial für die Psychiatrie. 

Seine vielfältigen Wirkungen scheinen laut Prof. Dr. Sabine Herpertz (Universität Heidelberg) adaptives Verhalten in der sozialen Umwelt zu fördern.

Allerdings sei die Wirkung bei Männern und Frauen zum Teil konträr.

• In Studien habe Oxytocin zum Beispiel bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen oder sozialen Ängsten positive Effekte erzielt.

Ebenfalls lange schon für andere Zwecke zugelassen ist der Wachstumsfaktor Erythropoietin.

Mit diesen lassen sich möglicherweise auch kognitive Defizite bei bestimmten psychischen Krankheiten lindern. Wie Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich (MPI für Experimentelle Medizin und DFG-Forschungszentrum Göttingen) berichtete, regt es in Tierversuchen die Bildung neuer Neuronen und Oligodendrozyten aus Vorläuferzellen an. In klinischen Prüfungen hat es bei Patienten mit Schizophrenie oder affektiven Störungen positive Wirkungen auf Kognition gezeigt.

Zur Behandlung der Schizophrenie werden schließlich auch Medikamente mit Wirk-prinzipien erprobt, die bisher nur bei anderen psychischen Erkrankungen genutzt wurden; sie adressieren beispielsweise die glutamaterge oder GABAerge Neurotransmission.

Weitere Fortschritte in der Schizophreniebehandlung seien aber vor allem durch früheren Therapiebeginn und bessere Abstimmung medikamentöser und nicht-medikamentöser Therapiemaßnahmen zu erzielen. 

Darüber berichtete Dr. Ludger Hargarter vom Unternehmen Janssen (Neuss).

Suchterkrankungen

Intensiv widmete sich das Symposium dem Thema Sucht. Bei deren Entwicklung spielen das Belohnungssystem und die Ausbildung automatisierter Gewohnheiten eine zentrale Rolle. Wie Prof. Dr. Rainer Spanagel (Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim) berichtete, führt Neuroadaption zu einer reduzierten Wirkung von nicht-drogenassoziierten Reizen und alternativen Belohnungen sowie erhöhter Stress-Reaktivität. An der Abhängigkeitsentwicklung sind laut Prof. Dr. Helge Frieling (MHH Hannover) auch epigenetische Prozesse beteiligt. Diese Erkenntnisse könnte zu neuen Biomarkern für Sucht und zu individualisierten Behandlungen führen.

Stand und Perspektive zur Alkoholabhängigkeit stellte Prof. Dr. Dr. Andreas Heinz (Charité, Berlin) vor.

• Drei zugelassene Medikamente unterstützten die Konsumreduktion bzw. Aufrechterhaltung der Abstinenz. 

Verhaltenstraining sei geeignet, intensiv positive Reaktionen auf die Verfügbarkeit von Alkoholika vermeiden zu lernen. Die Rolle von Baclofen (zugelassen zur Spastik-Therapie), das die Dopamin-Reaktion auf Alkohol dämpft, müsse weiter erforscht werden, ebenso die Eignung bestimmter Antiepileptika gegen Alkoholsucht.

Neue Ansatzpunkte bei Angst- und Depressionsstörungen

Für die Behandlung von Angst- und Depressionsstörungen konnten in den letzten Jahren neue Ansatzpunkte herausgearbeitet werden.

So haben glial/neuronale Interaktionen für die Wirkung von Antidepressiva eine Bedeutung, wie Prof. Dr. Rainer Rupprecht (Universität Regensburg) darstellte. Neue anxiolytische Medikamente könnten am Translokator-Protein (TSPO) ansetzen, das sich u.a. in steroidbildenden Zellen des zentralen Nervensystems findet. Der daran bindende experimentelle Wirkstoff XBD173 zeige in Probandenstudien im Unterschied zu Benzodiazepinen eine anxiolytische Wirkung ohne Sedierung oder Absetzphänomene auf.

Stress zählt zu den stärksten Risikofaktoren für die Entwicklung von Angst- und Depressionsstörungen. Stressfolgen lassen sich aber möglicherweise mit Antagonisten des Chaperon-Proteins FKBP5 inhibieren. In Tierversuchen haben sie erste vielversprechende Ergebnisse gezeigt, wie Prof. Dr. Dr. Elisabeth Binder (MPI für Psychiatrie, München) berichtete.

Nach Ausführungen von Prof. Dr. Johannes Kornhuber (Universität Erlangen) könnte das Ceramid-System und das darin aktive Enzym Acid Sphingomyelinase (ASM) ein wichtiger Ansatzpunkt für die Therapie der schweren Depression sein. Dafür spricht, dass viele tri- und tetrazyklische Antidepressiva dieses Enzym hemmen und dass hohe Ceramid-Konzentration im Tiermodell zu depressionsähnlichem Verhalten führt.

Prävention

Prof. Dr. Andreas Meyer-Lindenberg (Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim) betonte, wie wichtig es sei, psychischen Krankheiten künftig besser vorzubeugen. Dafür wesentliche Faktoren seien in bestimmten Umweltfaktoren, die auf das sich entwickelnde Gehirn einwirken, gefunden worden. Daraus ließen sich primärpräventive Ansätze ableiten.

Fazit

„Bei Autoimmun- und Krebserkrankungen ist es in den letzten Jahren durch Aufklärung der molekularen Pathomechanismen gelungen, wesentlich wirksamere Therapien zu entwickeln. Das Symposium zeigt, dass sich auch die Psychiatrie auf diesem Weg befindet. Dies macht Hoffnung, auch Patienten mit bisher therapierefraktären Erkrankungen künftig helfen zu können – immer in bestmöglicher Abstimmung und Ergänzung zu nicht-medikamentösen Therapien“, so Co-Leiter Prof. Dr. Stefan Endres (LMU München) abschließend.

Die Paul-Martini-Stiftung

Die gemeinnützige Paul-Martini-Stiftung, Berlin, fördert die Arzneimittelforschung sowie die Forschung über Arzneimitteltherapie und intensiviert den wissenschaftlichen Dialog zwischen medizinischen Wissenschaftlern in Universitäten, Krankenhäusern, der forschenden Pharmaindustrie, anderen Forschungseinrichtungen und Vertretern der Gesundheitspolitik und der Behörden. Träger der Stiftung ist der vfa, Berlin, der als Verband derzeit 43 forschende Pharma-Unternehmen vertritt.

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Charité – Universitätsmedizin Berlin: Die Müllabfuhr im Gehirn ankurbeln

Medizin am Abend Berlin Fazit:    Können körpereigene Abwehrzellen für den Kampf gegen Alzheimer mobilisiert werden?  

 

Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben untersucht, inwieweit spezielle Zellen des Immunsystems, sogenannte Makrophagen oder Fresszellen, für die Entsorgung der alzheimertypischen Eiweißablagerungen im Gehirn genutzt werden können. Die Ergebnisse der Studie sind in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals The Journal of Experimental Medicine* veröffentlicht.




 Li: Hirneigene Mikroglia (blau) um Alzheimer Aβ-Plaques (grün) im Gehirn einer Alzheimer Maus. Re: aus der Peripherie in das Gehirn eingewanderte „neue“ Makrophagen, die sich rasch im Gehirn ve
The Journal of Experimental Medicine

Mehr als 20 Prozent der über 85-jährigen Menschen weltweit leiden an einer Alzheimer-Demenz. 

Wichtiger Ansatzpunkt für die Erforschung der Krankheit sind die Beta-Amyloid-Plaques (Aβ-Plaques). Diese Eiweißfragmente lagern sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ab und stehen im Zentrum der Krankheitsentstehung.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Frank Heppner, Direktor des Instituts für Neuropathologie an der Charité, konnte bereits in früheren Arbeiten zeigen, dass die Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, bei Alzheimer-Patienten nicht mehr richtig funktionieren und sozusagen erlahmen. Sie kommen ihrer Aufgabe des Abräumens fremder Substanzen, wie dem krankhaften Aβ-Eiweiß, nicht mehr nach.

In ihrer aktuellen Studie haben die Forscher nun untersucht, ob möglicherweise die „Schwesternzellen“ der Mikroglia, die Makrophagen, das sind Immunzellen des Blutes und innerer Organe, ins Gehirn geschleust werden könnten, damit sie dort die Aufgabe der funktionsuntüchtigen Mikroglia übernehmen.

Dazu entwickelten die Forscher zunächst ein Mausmodell, in dem die Mikrogliazellen der an Alzheimer erkrankten Mäuse ausgeschaltet waren. Angesichts dieser Notsituation setzte das Gehirn eine Art Zuwanderungsprogramm in Kraft: Innerhalb kurzer Zeit wurde es von aus der Peripherie stammenden Makrophagen bevölkert, die aus dem Blutstrom eingewandert sind. Anschließend entwickelten sie sich zu Mikroglia-ähnlichen Zellen, die die Pathologie der Krankheit jedoch nicht veränderten; sie ignorierten die krankhaften Aβ-Eiweiße und lagerten sich nicht einmal an diese an. Zu einem identischen Ergebnis kommt auch die Studie einer Arbeitsgruppe der Universität Tübingen, die ebenfalls in der aktuellen Ausgabe des Journal of Experimental Medicine veröffentlicht ist.

„Um die neuen, aus der Peripherie stammenden Makrophagen für das Aβ-Eiweiß zu interessieren, haben wir den Alzheimer-Mäusen, deren Mikrogliazellen durch periphere Fresszellen ausgetauscht waren, eine Aβ-Impfung verabreicht“, erläutert Prof. Heppner. „Ein Verfahren, das derzeit auch in diversen klinischen Studien untersucht wird und Gegenstand intensiver Diskussionen ist“, fügt er hinzu.

• Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Makrophagen auch unter dieser zusätzlichen Stimulation nicht effizienter als die hirneigenen Mikrogliazellen sind. 

„Offensichtlich bedarf es eines anderen oder weiteren Stimulus, damit residente Mikroglia oder deren aus der Peripherie stammende Schwesternzellen ihr eigentlich vorhandenes Potenzial abrufen können“, so Prof. Heppner. „Unsere Daten sind jedoch insofern relevant, da viele aktuelle Studien unabhängig voneinander zeigen, dass insbesondere der Mikroglia eine große Bedeutung bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung zukommt. Deshalb ist, nicht zuletzt für die Entwicklung neuer Therapieansätze, eine detaillierte Aufklärung von Rolle und Funktion der Mikrogliazellen und Makrophagen bei der Alzheimer Erkrankung fundamental.“

In Folgestudien wollen die Wissenschaftler nun versuchen, diesen fehlenden Stimulus zu identifizieren, damit die Fresszellen ihrer eigentlichen Funktion wieder nachkommen können.


Medizin am Abend Berlin DirektKontakt:

Prof. Dr. Frank Heppner
Direktor des Instituts für Neuropathologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 536 041
frank.heppner@charite.de
Dr. Julia Biederlack Charité – Universitätsmedizin Berlin