Infektion mit 𝘈𝘴𝘱𝘦𝘳𝘨𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘧𝘶𝘮𝘪𝘨𝘢𝘵𝘶𝘴 verändert nicht nur die Lunge – auch Darm und Stoffwechsel

Neue Studie zeigt: 

Infektion mit 𝘈𝘴𝘱𝘦𝘳𝘨𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘧𝘶𝘮𝘪𝘨𝘢𝘵𝘶𝘴 verändert nicht nur die Lunge – auch Darm und Stoffwechsel spielen eine überraschende Rolle.

𝗘𝗶𝗻 𝘂𝗻𝘀𝗶𝗰𝗵𝘁𝗯𝗮𝗿𝗲𝗿 𝗘𝗶𝗻𝗱𝗿𝗶𝗻𝗴𝗹𝗶𝗻𝗴 𝘀𝘁𝗲𝗹𝗹𝘁 𝗱𝗮𝘀 𝗲𝗺𝗽𝗳𝗶𝗻𝗱𝗹𝗶𝗰𝗵𝗲 𝗚𝗹𝗲𝗶𝗰𝗵𝗴𝗲𝘄𝗶𝗰𝗵𝘁 𝗶𝗻 𝘂𝗻𝘀𝗲𝗿𝗲𝗿 𝗟𝘂𝗻𝗴𝗲 𝗮𝘂𝗳 𝗱𝗶𝗲 𝗣𝗿𝗼𝗯𝗲: 

𝗗𝗲𝗿 𝗦𝗰𝗵𝗶𝗺𝗺𝗲𝗹𝗽𝗶𝗹𝘇 𝘼𝙨𝙥𝙚𝙧𝙜𝙞𝙡𝙡𝙪𝙨 𝙛𝙪𝙢𝙞𝙜𝙖𝙩𝙪𝙨 , 𝗶𝗻 𝗱𝗲𝗿 𝗡𝗮𝘁𝘂𝗿 𝗵𝗮𝗿𝗺𝗹𝗼𝘀, 𝗸𝗮𝗻𝗻 𝗯𝗲𝗶 𝗴𝗲𝘀𝗰𝗵𝘄ä𝗰𝗵𝘁𝗲𝗺 𝗜𝗺𝗺𝘂𝗻𝘀𝘆𝘀𝘁𝗲𝗺 𝘇𝘂𝗿 𝗲𝗿𝗻𝘀𝘁𝗲𝗻 𝗚𝗲𝗳𝗮𝗵𝗿 𝘄𝗲𝗿𝗱𝗲𝗻 – 𝘂𝗻𝗱 𝗱𝗶𝗲 𝗴𝗲𝘀𝗮𝗺𝘁𝗲 𝗕𝗮𝗸𝘁𝗲𝗿𝗶𝗲𝗻𝘄𝗲𝗹𝘁 𝗶𝗻 𝗱𝗲𝗿 𝗟𝘂𝗻𝗴𝗲 𝘃𝗲𝗿ä𝗻𝗱𝗲𝗿𝗻. 

𝗗𝗼𝗰𝗵 𝗱𝗮𝗺𝗶𝘁 𝗻𝗶𝗰𝗵𝘁 𝗴𝗲𝗻𝘂𝗴: 𝗔𝘂𝗰𝗵 𝗱𝗲𝗿 𝗗𝗮𝗿𝗺 𝘂𝗻𝗱 𝗱𝗲𝗿 𝗦𝘁𝗼𝗳𝗳𝘄𝗲𝗰𝗵𝘀𝗲𝗹 𝘀𝗰𝗵𝗲𝗶𝗻𝗲𝗻 𝗯𝗲𝗶 𝗲𝗶𝗻𝗲𝗿 𝗟𝘂𝗻𝗴𝗲𝗻𝗶𝗻𝗳𝗲𝗸𝘁𝗶𝗼𝗻 𝗯𝗲𝗲𝗶𝗻𝗳𝗹𝘂𝘀𝘀𝘁 𝘇𝘂 𝘀𝗲𝗶𝗻.

𝗘𝗶𝗻 𝗣𝗶𝗹𝘇, 𝗱𝗲𝗿 𝗺𝗲𝗵𝗿 𝗯𝗲𝘄𝗶𝗿𝗸𝘁 𝗮𝗹𝘀 𝗴𝗲𝗱𝗮𝗰𝗵𝘁

𝘈𝘴𝘱𝘦𝘳𝘨𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘧𝘶𝘮𝘪𝘨𝘢𝘵𝘶𝘴 ist fast überall zu finden – in Erde, Kompost oder in der Luft. 

Für gesunde Menschen ist er meist harmlos. 

Doch bei Patient*innen mit geschwächtem Immunsystem kann er eine schwere Lungeninfektion verursachen, die sogenannte invasive Aspergillose. 

Der Pilz kann möglicherweise den Sauerstoffgehalt in der Lunge so weit verändern, dass er für bestimmte Bakterien – wie 𝘓𝘪𝘨𝘪𝘭𝘢𝘤𝘵𝘰𝘣𝘢𝘤𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘮𝘶𝘳𝘪𝘯𝘶𝘴, der typischerweise im Darm, in der Mundhöhle und in der Lunge von Mäusen vorkommt – ein geeigneteres Umfeld schafft, um besser zu überleben und zu gedeihen. Diese Wechselwirkung könnte möglicherweise den Krankheitsverlauf beeinflussen und in neuen Behandlungsstrategien resultieren.

𝗩𝗼𝗻 𝗱𝗲𝗿 𝗟𝘂𝗻𝗴𝗲 𝗯𝗶𝘀 𝘇𝘂𝗺 𝗗𝗮𝗿𝗺 – 𝗮𝗹𝗹𝗲𝘀 𝗵ä𝗻𝗴𝘁 𝘇𝘂𝘀𝗮𝗺𝗺𝗲𝗻

Dass Darm und Lunge in engem Austausch stehen, ist schon länger bekannt. 

Neue Daten eines Forschungsteams aus Jena vertiefen nun dieses Verständnis. Die Forschenden fanden Hinweise, dass sich nicht nur das Lungenmikrobiom, sondern auch das Darmmikrobiom und bestimmte Stoffwechselprodukte im Blut während der Infektion der Lunge mit 𝘈𝘴𝘱𝘦𝘳𝘨𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘧𝘶𝘮𝘪𝘨𝘢𝘵𝘶𝘴 verändern. 

Diese sogenannte „Darm-Lungen-Achse“ könnte in Zukunft eine bedeutende Rolle in der Therapie spielen. 

Die Arbeit wurde im Exzellenzcluster Balance of the Microverse, von Wissenschaftler*innen des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI) und der Friedrich-Schiller-Universität Jena durchgeführt und kürzlich im Journal Cell Reports veröffentlicht.

𝗠𝗲𝘁𝗵𝗼𝗱𝗶𝗸 𝘂𝗻𝗱 𝗦𝗰𝗵𝗹ü𝘀𝘀𝗲𝗹𝗯𝗲𝗳𝘂𝗻𝗱𝗲

Das Forschungsteam nutzte ein Mausmodell für invasive Aspergillose. Um herauszufinden, wie sich die Infektion auf die Mikroben in Lunge und Darm auswirkt, haben die Forschenden die genetischen Marker der Mikroorganismen untersucht. Um die klinischen Bedingungen möglichst realistisch nachzubilden, wurden auch die Effekte einer Immunsuppression sowie einer antimykotischen Behandlung mit Voriconazol berücksichtigt. Das Team setzte spezialisierte Methoden ein, darunter DNA-Sequenzierung zur Identifizierung von Bakterien in Lunge und Darm sowie quantitative PCR zur Messung der Menge des Pilzerregers Aspergillus fumigatus und des dominanten Bakteriums 𝘓𝘪𝘨𝘪𝘭𝘢𝘤𝘵𝘰𝘣𝘢𝘤𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘮𝘶𝘳𝘪𝘯𝘶𝘴 in der Lunge. Darüber hinaus wurden metabolomische Analysen von Plasma und Lungengewebe durchgeführt. Diese Analysen erfassen und quantifizieren alle Stoffwechselprodukte in einem biologischen System, um Veränderungen im Stoffwechsel zu verstehen. Zudem isolierten die Forschenden lebende Bakterien aus den unteren Atemwegen der Mäuse und kultivierten sie gemeinsam mit 𝘈𝘴𝘱𝘦𝘳𝘨𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘧𝘶𝘮𝘪𝘨𝘢𝘵𝘶𝘴, um mögliche Wechselwirkungen zu untersuchen. Ein Schlüsselergebnis der Studie war, dass die Pilzinfektion sowohl das Lungen- als auch das Darmmikrobiom aus dem Gleichgewicht bringt. In der Lunge führt dies zu einer Anreicherung anaerober Bakterien. Besonders auffällig war das verstärkte Wachstum von 𝘓𝘪𝘨𝘪𝘭𝘢𝘤𝘵𝘰𝘣𝘢𝘤𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘮𝘶𝘳𝘪𝘯𝘶𝘴, was darauf hindeutet, dass der Pilz eine mikroaerophile Nische (geringe Sauerstoffkonzentrationen) schafft, die dieses Bakterium begünstigt.

𝗚𝗿𝗲𝗻𝘇𝗲𝗻 𝗱𝗲𝗿 𝗦𝘁𝘂𝗱𝗶𝗲 – 𝘄𝗮𝘀 (𝗻𝗼𝗰𝗵) 𝗻𝗶𝗰𝗵𝘁 𝗯𝗲𝗮𝗻𝘁𝘄𝗼𝗿𝘁𝗲𝘁 𝗶𝘀𝘁

Die Analyse des Lungenmikrobioms ist eine Herausforderung, da die Menge der bakteriellen DNA in der Lunge sehr gering ist und von menschlicher DNA überlagert wird. „Obwohl wir zahlreiche Kontrollproben analysiert haben, könnten die Ergebnisse immer noch einige Fehlklassifizierungen enthalten, wenn es sich um Bakterien handelt, die in extrem geringen Mengen vorhanden sind“, sagt Liubov Nikitashina, Erstautorin der Studie. Die geringe DNA-Ausbeute beschränkte die bakterielle Identifizierung meist auf die Gattungsebene. Verbesserte Methoden für die bakterielle DNA-Extraktion aus solch schlecht besiedelten Körperstellen könnten künftige Studien noch aussagekräftiger machen.
Die Studie wirft wichtige Fragen für zukünftige Forschungen auf: Welche Rolle spielen anaerobe Bakterien wie 𝘓𝘪𝘨𝘪𝘭𝘢𝘤𝘵𝘰𝘣𝘢𝘤𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘮𝘶𝘳𝘪𝘯𝘶𝘴 bei der Modulation von 𝘈𝘴𝘱𝘦𝘳𝘨𝘪𝘭𝘭𝘶𝘴 𝘧𝘶𝘮𝘪𝘨𝘢𝘵𝘶𝘴-Infektionen? Könnte die Anreicherung dieser Bakterien in der Lunge als diagnostischer Marker dienen oder sogar neue therapeutische Ansätze ermöglichen?

𝗘𝗶𝗻 𝗸𝗹𝗲𝗶𝗻𝗲𝗿 𝗣𝗶𝗹𝘇 𝗺𝗶𝘁 𝗴𝗿𝗼ß𝗲𝗿 𝗪𝗶𝗿𝗸𝘂𝗻𝗴

Gerade für immungeschwächte oder bereits schwer erkrankte Menschen – etwa auf Intensivstationen oder mit Krebserkrankung – sind Pilzinfektionen ein ernstes Problem. 

Die neuen Erkenntnisse liefern wichtige Hinweise, wie sich solche Infektionen besser verstehen und möglicherweise verhindern lassen. Vielleicht lässt sich künftig gezielt das Mikrobiom beeinflussen, um den Körper im Kampf gegen den Pilz zu unterstützen – oder neue Medikamente entwickeln, die genau hier ansetzen.

Die Arbeiten an diesem Projekt wurden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft, des Bundesministeriums für Bildung und Forschung und der Europäischen Union gefördert.

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Prof. Dr. Axel A. Brakhage
Molekulare und Angewandte Mikrobiologie
Abteilungsleiter

+49 3641 532-1001
axel.brakhage@leibniz-hki.de

Originalpublikation:
Nikitashina L, Chen X, Radosa L, Li K, Straßburger M, Seelbinder B, Böhnke W, Vielreicher S, Nietzsche S, Heinekamp T, Jacobsen ID, Panagiotou G, Brakhage AA (2025) The murine lung microbiome is disbalanced by the human-pathogenic fungus Aspergillus fumigatus resulting in enrichment of anaerobic bacteria, Cell Reports 44

DOI: 

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115442

Tremor und Morbus Parkinson

Nicht-invasive Ultraschall-Therapie bringt Tremor-Patient*innen anhaltende Besserung ihrer Symptome / 

Einmalig in Süddeutschland / Therapie auch bei der Parkinson-Erkrankung und neuropathischen Schmerzen einsetzbar

Die Tasse mit heißem Kaffee zitterfrei in der Hand halten – ein Moment, der für viele Tremor-Patient*innen ein neues Lebensgefühl bedeutet. 

Am Universitätsklinikum Freiburg gibt es gegen den Essentiellen Tremor jetzt eine neue, schonende Behandlungsoption: 

Erstmals in Süddeutschland ist hier eine Therapie möglich, die gezielt ins Gehirn eingreift – ohne Operation, ohne den Kopf zu eröffnen, ohne Schnitt, ohne Implantat. 

Mit fokussiertem Ultraschall (HiFUS) können bestimmte Hirnareale millimetergenau behandelt und so das Zittern ausgeschaltet werden – sicher, präzise und mit kurzer Erholungszeit. Die Therapie ist auch bei der Parkinson-Erkrankung und neuropathischen Schmerzen zugelassen.

„Mit dem neuen System können wir den Tremor-Patient*innen eine sichere, schonende und langfristig wirksame Therapie anbieten, für die eine Operation nicht in Frage kommt“, sagt Prof. Dr. Volker A. Coenen, Leiter der Abteilung für Stereotaktische Neurochirurgie an der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Freiburg. „Der Effekt tritt sofort ein und nach der Behandlung können die Betroffenen wieder zitterfrei trinken, essen oder schreiben, was oft fast unmöglich war. Damit können die Betroffenen wieder ein normales Leben führen.“

Was ist ein Tremor?

Ein Tremor ist eine Form der Bewegungsstörung, bei der es zu unwillkürlichem Zittern kommt – am häufigsten an Händen oder Armen, seltener an Kopf oder Rumpf. In Deutschland ist etwa eine von 100 Personen vom sogenannten Essentiellen Tremor betroffen – einem Zittern ohne erkennbare neurologische Ursache. Diese Form tritt oft familiär gehäuft auf und verstärkt sich, wenn Muskeln aktiv angespannt werden, etwa beim Schreiben oder Trinken. Bei Parkinson-Erkrankten mit Tremor ist es meist umgekehrt: Das Zittern nimmt bei gezielten Bewegungen eher ab.

In den USA üblich, in Deutschland Pionierarbeit

HiFUS wird in den USA bereits seit rund zehn Jahren erfolgreich eingesetzt. In Deutschland war die Verfügbarkeit bisher jedoch stark eingeschränkt. „Der Grund war vor allem die fehlende Abrechnungsmöglichkeit über die Krankenkassen. Dieses Problem ist nun endlich gelöst. An der Wirksamkeit gibt es keine Zweifel“, erläutert Coenen und ergänzt: „Wir freuen uns sehr, dass wir die Therapie anbieten können. Und wir haben auch gesehen, dass sich viele Patient*innen diese Therapie sehr wünschen.“

Präzise Behandlung ohne Schnitt – neue Option für schwer Betroffene

Die schmerzfreie HiFUS-Behandlung erfolgt vollständig ohne Schnitte oder Implantate: Patient*innen liegen während des Eingriffs in einem Magnetresonanztomografen (MRT), mit dem die Behandlung in Echtzeit überwacht wird. Über einen speziellen Helm werden über 1.000 Ultraschallstrahlen gebündelt und punktgenau auf ein Areal des Thalamus gerichtet, das als wichtige Durchleitungsstation für die Tremor-Signale im Gehirn dient. Durch die entstehende Wärme werden die überaktiven Nervenzellen gezielt deaktiviert, ohne umliegendes Gewebe zu schädigen.

„Die Patient*innen sind während der gesamten HiFUS-Behandlung wach und erleben die Wirkung auf ihren Tremor direkt mit. Das ist für Patient*innen und Behandelnde ein ganz besonderer Moment“, erklärt Neurochirurg Dr. Bastian Sajonz, Oberarzt der Abteilung für Stereotaktische Neurochiurgie des Universitätsklinikums Freiburg. Die Methode eignet sich insbesondere für Patient*innen, die auf Medikamente nicht ausreichend ansprechen oder keine tiefe Hirnstimulation wünschen.

Schnelle und anhaltende Erholung

Die neue HiFUS-Therapie überzeugt nicht nur durch ihre Präzision, sondern auch durch eine kurze Erholungszeit und ein geringes Risiko für Komplikationen. Das Ultraschallgerät der neuesten Generation ermöglicht zudem eine verbesserte Darstellung der Zielregion im Gehirn und einen optimierten Arbeitsablauf für das Behandlungsteam. Dadurch kann noch präziser gearbeitet werden und der Eingriff dauert kürzer.

„Viele Patient*innen können das Krankenhaus bereits nach wenigen Tagen verlassen und rasch in ihren Alltag zurückkehren“, sagt Sajonz. Internationale Studien belegen eine anhaltende Symptomverbesserung über mehrere Jahre. Die HiFUS-Behandlung in Freiburg ist Teil der klinischen Routineversorgung; eine Kostenübernahme erfolgt durch die Krankenkassen.

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Weitere Informationen: www.uniklinik-freiburg.de/stereotaxie

Kontakt: hifus@uniklinik-freiburg.de

Mitrochondien

Forschende der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben eine neue Methode entwickelt, um die Energieproduktion der menschlichen Zellen besser zu verstehen. Störungen in diesem Prozess führen zu schweren und häufig tödlich verlaufenden Erkrankungen, die die Skelettmuskel- und Nervenzellen, aber auch das Herz betreffen können. Die Ergebnisse sind in der renommierten Fachzeitschrift „Science“ erschienen.

Mitochondrien sind die „Kraftwerke der Zelle“. Sie liefern dem Körper die Energiewährung Adenosin-Triphosphat (ATP), die alle Körperaktivitäten antreibt. Bei der ATP-Herstellung verbrauchen die Mitochondrien unter anderem zirka 95 Prozent des eingeatmeten Sauerstoffs. Dieser Prozess findet an der sogenannten Atmungskette in den Mitochondrien statt, die aus zahlreichen einzelnen Proteinen aufgebaut wird. Funktionsstörungen in der Atmungskette führen zu schweren und häufig tödlichen Erkrankungen, die Skelettmuskel- und Nervenzellen, aber auch das Herz betreffen können.

Mitochondrien besitzen ihr eigenes Erbgut, die mitochondriale DNA, kurz mtDNA. Diese wird für die Herstellung von dreizehn zentralen Proteinen der Atmungskette benötigt. Viele der mitochondrialen Erbkrankheiten beruhen auf Veränderungen der mtDNA, wodurch es zu Funktionsausfällen der Atmungskette und damit zu einer Störung der Energieversorgung der Zelle kommt. Wie die mtDNA abgelesen und in Proteine übersetzt wird, ist bisher nur unzureichend geklärt. Grund dafür ist, dass es bislang keine Techniken gibt, die Proteinproduktion in Mitochondrien zu beeinflussen.

Forschenden um Prof. Dr. Peter Rehling, Direktor des Instituts für Zellbiochemie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und Mitglied des Göttinger Exzellenzclusters „Multiscale Bioimaging: Von Molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen“ (MBExC), sind nun einen Schritt weiter: Ihnen ist es gelungen, eine neue Technologie zu entwickeln, mit der sich die Proteinbildung in den Mitochondrien lebender Zellen verändern lässt. Die mit Hilfe dieser neuen Technik gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen es, grundlegende Prinzipien der zellulären Energieproduktion zu verstehen und damit auch Rückschlüsse auf die Entstehung „Mitochondrialer Erkrankungen“ zu gewinnen. Das bereits im Jahr 2023 begonnene Projekt „Mechanistische Erkenntnisse zur mitochondrialen Genexpression“, kurz „MiXpress“, wird durch den Europäischen Forschungsrat (ERC) mit knapp zwei Millionen Euro für fünf Jahre gefördert.

Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift „Science“ veröffentlicht.

Originalpublikation:
Cruz-Zaragoza LD, Dahal D, Koschel M, Boshnakovska A, Zheenbekova A, Yilmaz M, Morgenstern M, Dohrke J-N, Bender J, Valpadashi A, Henningfeld KA, Oeljeklaus S, Kremer LD, Breuer M, Urbach O, Dennerlein S, Lidschreiber M, Jakobs S, Warscheid B & Rehling P. Silencing mitochondrial gene expression in living cells. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr3498

Die Studie im Detail

Der Prozess der Bildung wichtiger Proteine der Atmungskette in den Mitochondrien ist sehr komplex. Störungen im Ablauf können zu einer Vielzahl von Krankheiten führen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems. „Um die molekularen Mechanismen der Proteinbildung in Mitochondrien zu verstehen, brauchen wir experimentelle Ansätze, die es uns erlauben, die einzelnen Schritte zu beeinflussen”, sagt Prof. Rehling, Seniorautor der Publikation. „Solche Technologien helfen uns zu verstehen, wie Störungen eines biologischen Prozesses die Zellen verändern. Zudem können wir damit untersuchen, wie die Zellen auf solche Veränderungen reagieren, um diese auszugleichen.“ Bisher fehlten jedoch experimentelle Strategien, um die Proteinbildung in Mitochondrien zu untersuchen. Bereits etablierte Techniken, wie zum Beispiel die Genschere (CRISPR), mit der das Erbgut gezielt verändert werden kann, funktionieren in den Mitochondrien nicht, da die Membran der Mitochondrien eine unüberwindbare Barriere für die Genschere darstellt.

Gezielte Ausschaltung von Proteinen in lebenden Zellen

Mit der neuen Technik der Göttinger Forschenden wird die Barriere der Mitochondrien überwunden. Sie verwenden ein chemisch verändertes kleines Proteinfragment, das als Chimär bezeichnet wird. Es enthält die notwendige Information, eine Art „Postleitzahl“, um in die Mitochondrien zu gelangen. Dort angekommen, greift es gezielt in den Prozess der Proteinbildung ein. Damit ein Protein gebildet werden kann, muss zunächst eine Kopie des Erbgutes, in diesem Fall der mtDNA, erstellt werden. Diese Kopie enthält den Bauplan des zu bildenden Proteins. Das Chimär wurde im Vorfeld so gebaut, dass es sich gezielt an den Bauplan eines ausgewählten Proteins anlagert und dadurch die weiteren Schritte zur Erstellung eines funktionsfähigen Proteins blockiert. Auf diese Weise kann untersucht werden, wie sich der Stoffwechsel der Zelle verändert, wenn bestimmte Proteine nicht mehr gebildet werden.

Die Forschenden waren zudem in der Lage, die Proteinbildung in den Mitochondrien von Herzmuskel- und Leberzellen zu beeinflussen. „Mit Hilfe der neuen Technologie kann jetzt erstmals untersucht werden, wie Zellen auf sehr spezifische Störungen der Proteinproduktion reagieren", so Dr. Luis Daniel Cruz-Zaragoza, Gruppenleiter am Institut für Zellbiochemie der UMG und Erstautor der Studie. „Damit ergeben sich völlig neue Möglichkeiten, Einblicke in die Entstehung mitochondrialer Erkrankungen zu gewinnen und darauf aufbauend neue Therapien zu entwickeln.“

Der Göttinger Exzellenzcluster MBExC

Der Göttinger Exzellenzcluster „Multiscale Bioimaging: Von molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen“ (MBExC) wird seit Januar 2019 im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder gefördert. Mit einem einzigartigen Forschungsansatz untersucht MBExC die krankheitsrelevanten Funktionseinheiten elektrisch aktiver Herz- und Nervenzellen, von der molekularen bis hin zur Organebene mithilfe von innovativen bildgebenden Verfahren, wie optischer Nanoskopie, Röntgenbildgebung und Elektronentomographie. Hierfür vereint MBExC zahlreiche universitäre und außeruniversitäre Göttingen Campus-Partner. Das übergeordnete Ziel: den Zusammenhang von Herz- und Hirnerkrankungen zu verstehen, Grundlagen- und klinische Forschung zu verknüpfen, und damit neue Therapie- und Diagnostikansätze mit gesellschaftlicher Tragweite zu entwickeln.

MaAB -Medizin am Abend Berlin Fortbildungen VOR ORT

Prof. Dr. Peter Rehling, Institut für Zellbiochemie, Telefon 0551 / 39-65947,
peter.rehling@med.uni-goettingen.de, www.biochemie.uni-goettingen.de

Originalpublikation:
Cruz-Zaragoza LD, Dahal D, Koschel M, Boshnakovska A, Zheenbekova A, Yilmaz M, Morgenstern M, Dohrke J-N, Bender J, Valpadashi A, Henningfeld KA, Oeljeklaus S, Kremer LD, Breuer M, Urbach O, Dennerlein S, Lidschreiber M, Jakobs S, Warscheid B & Rehling P. Silencing mitochondrial gene expression in living cells. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr3498
Weitere Informationen finden Sie unter
- Rehling-Labor
- Exzellenzcluster „Multiscale Bioimaging: Von molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen“ (MBExC)

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Gallengänge

Forschungsteam des Exzellenzclusters PMI zeigt, dass das Immunsystem bei primär sklerosierender Chloangitis verstärkt auf das Epstein-Barr-Virus reagiert./ Publikation in Nature Medicine

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Gallengänge, bei der anhaltende Entzündungen in Kombination mit einer Vernarbung des Gewebes (Fibrose) zu einer Verengung der Gallengänge und schließlich zum Leberversagen führen. 

Für PSC gibt es bislang keine Heilung, in fortgeschrittenen Stadien stellt eine Lebertransplantation die einzige Behandlungsmöglichkeit dar. Obwohl es sich um eine seltene Erkrankung handelt, ist PSC in Nordeuropa und den USA für 10–15 % aller Lebertransplantationen verantwortlich. Die Belastung für die Betroffenen sowie die Gesundheitskosten sind hoch. 60-80 Prozent der PSC-Erkrankten leiden außerdem unter einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung. Die Ursachen für PSC sind bislang weitgehend unbekannt, doch werden zunehmend genetische Veranlagungen und fehlregulierte Immunreaktionen als mögliche Auslöser identifiziert.

Nun haben Forschende des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) in Kiel gezeigt, dass bei Menschen mit PSC eine verstärkte Immunantwort gegen das Epstein-Barr-Virus (EBV) vorliegt. Dies deutet auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Reaktivierung des EBV und der Entstehung der Erkrankung hin. Ihre Ergebnisse haben sie jetzt im renommierten Fachmagazin Nature Medicine veröffentlicht.

Umfassende molekulare und statistische Analysen zeigen einen Zusammenhang

Die Forschenden haben dazu das Immunsystem bei Personen mit PSC und gesunden Probanden genau untersucht. Dabei konzentrierten sie sich sowohl auf T-Zellen als auch auf B-Zellen, beides wichtige Zellen des menschlichen Immunsystems. T-Zellen haben auf ihrer Oberfläche hochspezifische Rezeptoren, so genannte T-Zell-Rezeptoren (TCR). Diese erkennen bestimmte Strukturen von Krankheitserregern, die von einer Gruppe von Proteinen, den sogenannten humanen Leukozytenantigenen (HLAs), präsentiert werden. Die Gesamtheit der einzigartigen TCRs in einer Probe wird als T-Zell-Repertoire bezeichnet.

Mithilfe moderner Sequenzierungstechnologien analysierte das Team Blutproben von über 500 Personen mit PSC und mehr als 900 gesunden Kontrollpersonen, um T-Zell-Rezeptoren zu identifizieren, die bei PSC-Betroffenen vermehrt vorkommen. Dabei stellten sie fest, dass bestimmte Rezeptoren bei Personen mit PSC häufiger auftreten als bei gesunden Kontrollpersonen. Allein aus den Sequenzen lässt sich jedoch nicht ableiten, welche Krankheitserreger von diesen Rezeptoren erkannt werden. Um dies herauszufinden, verglichen die Forschenden die Sequenzen mit spezialisierten Datenbanken, die Informationen aus früheren Studien darüber enthalten, welche TCRs welche Krankheitserreger erkennen.

„Wir haben herausgefunden, dass die Gruppe der T-Zell-Rezeptoren, die wir bei Personen mit PSC häufiger gefunden haben - und somit eindeutig mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden können -, mehrere TCRs enthält, die an verschiedene Proteine des Epstein-Barr-Virus (EBV) binden“, erklärt Dr. Hesham ElAbd, Erstautor der Studie und Postdoc am Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel. „Das deutet auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der verstärkten Immunantwort auf EBV und der Entstehung von PSC hin“, so ElAbd weiter.

Zusammenhang auch auf B-Zell-Ebene bestätigt

„Wir wollten ganz sichergehen, dass die beobachteten Effekte wirklich richtig und belastbar sind. Daher haben wir uns nicht nur die T-Zellen, sondern auch B-Zellen angesehen“, erklärt ElAbd. B-Zellen produzieren Antikörper, die im Blut zirkulieren und ähnlich wie die T-Zellen mit ihren Rezeptoren ebenfalls spezifisch Teile von Krankheitserregern erkennen, binden und so Immunantworten gegen diese Erreger initiieren. Die Zusammensetzung aller Antikörper im Blut eines Menschen kann Hinweise darauf geben, mit welchen Krankheitserregern das Immunsystem bereits in Kontakt getreten ist und welche Infektionen akut vorliegen.

Das Forschungsteam verwendete eine Hochdurchsatz-Methode zur Bestimmung der antigenerkennenden Eigenschaften von Antikörpern – das sogenannte Phagen-Immunpräzipitations-Sequenzieren (PhIP-Seq) – um die Antikörperspezifität, also das Antikörperrepertoire, von Personen mit PSC und passenden gesunden Kontrollpersonen zu analysieren. Auf diese Weise beobachteten die Forschenden auch auf der B-Zellebene bei Personen mit PSC eine stärkere Immunantwort auf mehrere EBV-Antigene im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.

Eppstein-Barr-Virus ist bei PSC reaktiviert

Mehr als 95% der Bevölkerung ist mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert. Bei manchen Menschen führt die Erstinfektion zu einer infektiösen Mononukleose, bekannt als Pfeiffersches Drüsenfieber. Bei den meisten verläuft sie jedoch ohne Symptome. Anschließend verbleibt das Virus inaktiv im Körper und geht in die sogenannte Latenzphase über. EBV wechselt mit der Zeit zwischen einer lytischen - das heißt aktiven - und einer latenten Phase ab, wobei das Wiederauftreten aus dem latenten in den lytischen Zustand als EBV-Reaktivierung bezeichnet wird.

"Das Immunsystem greift in der lytischen Phase andere EBV-Proteine an als in der Latenzphase. Unsere Analysen haben gezeigt, dass sich das Virus bei Personen mit PSC in einem reaktivierten Zustand befindet. Diese Reaktivierung scheint bei der Entwicklung der PSC eine Rolle zu spielen, ähnlich wie bei anderen chronischen Entzündungskrankheiten", erklärt ElAbd. Frühere Studien haben gezeigt, dass die EBV-Reaktivierung auch mit anderen Autoimmun- und immunvermittelten Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose und Lupus in Verbindung steht.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bestätigten ihre Ergebnisse auch durch die Analyse amerikanischer Gesundheitsdaten von über 116 Millionen Personen. Auch die epidemiologischen Daten zeigten einen Zusammenhang zwischen Pfeifferschem Drüsenfieber und der Entwicklung von PSC.

„Die vorliegenden Ergebnisse zeigen den Zusammenhang zwischen dem Virus und PSC, aber sie lassen bisher noch keinen kausalen Zusammenhang herstellen. Dazu bedarf es weiterer Untersuchungen“, betont Professor Andre Franke, Seniorautor der Studie und Direktor des IKMB. „Falls ein kausaler Zusammenhang besteht, ist es außerdem wichtig zu verstehen, wie das Epstein-Barr-Virus die Entstehung von PSC beeinflusst“, so Franke weiter. Das müssen nun weitere Studien zeigen. „Auch bleibt die Frage offen, warum manche Menschen, die das Epstein-Barr-Virus in sich tragen, PSC entwickeln, während die meisten Menschen das trotz Virus nicht tun. Hier müssen weitere Faktoren eine Rolle spielen, wie etwa die Gene und die Umwelt“, so Franke weiter. Das Forschungsteam konnte bereits erste Hinweise darauf finden, dass Personen, die nach einer EBV-Infektion eine PSC oder Multiple Sklerose entwickeln, später im Leben als der Durchschnitt Pfeiffersches Drüsenfieber bekommen haben, d.h. eine frühe Infektion scheint von Vorteil für den Menschen zu sein.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Forschungsteams des Osloer Universitätsspitals Rikshospitalet, der Medizinischen Universität Wien, des Universitätsspitals Basel, und der Universität Basel sowie dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf durchgeführt.

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Professor Dr. Andre Franke
Institut für Klinische Molekularbiologie, CAU und UKSH
Medizinische Fakultät
Tel.: 0431 500 15110
Mail: a.franke@mucosa.de

Originalpublikation:
ElAbd, H., Pesesky, M. et al.: T and B cell responses against Epstein–Barr virus in primary sclerosing cholangitis. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03692-w

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