Die Lymphozyten - weiße Blutkörperchen: Gezielte Immunabwehr

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: T-Lymphozyten spielen wichtige Rolle für Krankheitsverlauf bei COVID-19

MHH-Forschungsteam veröffentlicht erste europäische Studie dieser Art im Lancet-Journal „EBioMedicine“ 
 

• Infektionen mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 können sehr unterschiedlich verlaufen – einige Menschen bleiben völlig ohne Symptome oder zeigen einen milden Krankheitsverlauf. 

Andere müssen im Krankenhaus behandelt werden. Doch auch hier gibt es Unterschiede zwischen Patientinnen und Patienten, die auf der Intensivstation beatmet werden müssen und solchen, die weniger schwer an COVID-19 erkranken. Wie sich diese beiden in den Kliniken versorgten Gruppen immunologisch unterscheiden, hat ein Forschungsteam der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) herausgefunden. Unter der Leitung des Instituts für Immunologie und der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das Blut von COVID-19-Patientinnen und -Patienten untersucht.

Dabei stellten sie fest, dass für den Verlauf der Erkrankung eine bestimmte Zusammensetzung der Lymphozyten eine wichtige Rolle spielt, die für die gezielte Immunabwehr zuständig sind. 

Als erste europäische Studie dieser Art ist die Forschungsarbeit im Lancet-Journal „EBioMedicine“ erschienen. Erstautor ist Dr. Ivan Odak.

• Zahl der T-Lymphozyten sinkt bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten

„Uns war zwar bekannt, dass schwer an COVID-19 erkrankte Patienten generell weniger Lymphozyten im Blut haben“, sagt Dr. Christian Schultze-Florey, gemeinsam mit Professor Dr. Christian Könecke verantwortlicher Leiter der Studie.

„Allerdings wussten wir nicht, welche speziellen Untergruppen und in welchen Ausmaß diese tatsächlich betroffen sind.“

• Lymphozyten gehören zu den weißen Blutkörperchen und werden wie alle Blutzellen im Knochenmark gebildet. 

• Danach müssen sie im Körper einen Reifungsprozess durchlaufen, bevor sie als T- oder B-Lymphozyten körperfremde Zellen wie Bakterien oder Viren erkennen und bekämpfen können. 

• Bei schweren Verläufen von COVID-19 – etwa Patienten, die beatmet werden müssen – zeigten sich alle Lymphozyten-Unterarten vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. 

Dies war bei milden COVID-19 Verläufen deutlich weniger ausgeprägt.

„Von wegweisender Bedeutung war zudem, dass die COVID-19-Patienten mit milder Erkrankung schon bei Aufnahme ins Krankenhaus mehr Effektor-T-Zellen aufwiesen als die Patienten mit einem schweren Verlauf“, erläutert Professor Könecke.

• Effektor-T-Zellen sind besonders aktivierte T-Zellen, die entweder direkt kranke Zellen zerstören oder mit Botenstoffen das Immunsystem alarmieren und so zusätzliche Immunzellen anlocken. 

Unterschiede konnten die Forscher auch im Verlauf der COVID-19-Erkrankung feststellen.

• Erholen sich die Patienten von der Infektion mit SARS-CoV-2 und verbessert sich ihr Gesundheitszustand, nimmt auch die Anzahl der Effektor-Zellen im Blut deutlich zu. 

Auch Gedächtniszellen, die als eine besondere Form der T-Zellen Krankheitserreger bei einer erneuten Infektion wiedererkennen und dadurch schneller bekämpfen können, lassen sich im Laufe der Genesung wieder verstärkt nachweisen.

Bleibt eine Besserung der Erkrankung aus, kommt es hingegen nicht zu einem solchen Anstieg.

Gezieltere Diagnose und effektivere Behandlung möglich

„Die T-Zell-Immunantwort scheint bei COVID-19 eine entscheidende Rolle zu spielen“, sagt Professor Förster, Leiter des Instituts für Immunologie.

• Die generelle Abnahme der Lymphozyten-Unterarten und der Effektor-T-Zellen könnten daher als Biomarker dienen, um über die Messung des Immunstatus den Schweregrad der Erkrankung frühzeitig einzuschätzen. 

„Das ist wichtig, weil manche Patienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus klinisch zunächst stabil erscheinen, jedoch schon wenig später ein schwerer COVID-19 Verlauf eintritt“, betont Studienleiter Schultze-Florey.

Diese Patienten könnten durch eine gezielte Diagnose schneller und effektiver behandelt werden.

Auch der Therapieverlauf ließe sich mit Hilfe der T-Zell-Marker möglicherweise vorhersagen. 

So könnte bereits während der Behandlung kontrolliert werden, ob die Patienten darauf ansprechen und sich ihr Gesundheitszustand voraussichtlich verbessert.

Die Forschungsarbeit „Reappearance of Effector T Cells Is Associated With Recovery from COVID-19“ wurde finanziert durch das Corona-Forschungsförderprogramm des Landes Niedersachsen, den Exzellenzcluster „RESIST“und den Sonderforschungsbereich (SFB) 900 der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

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Originalpublikation:

Die Originalpublikation ist online verfügbar unter

https://authors.elsevier.com/sd/article/S2352396420302607

 

Schlafkrankheit Narkoleptsi: Tagesschläfrigkeit - Verlust des Muskeltonus: Influenza

Medizin am Abend Berlin Fazit: Narkolepsie: Wissenschaftler entlarven den Übeltäter der rätselhaften Schlafkrankheit

Die seltene Schlafkrankheit Narkolepsie verursacht Tagesschläfrigkeit und kurzfristigen Verlust des Muskeltonus. 

Der zugrunde liegende Mechanismus blieb jedoch bislang ein Rätsel. Eine Forschungsgruppe mit Beteiligung des Universitären Schlaf-Wach-Epilepsie-Zentrums Bern (SWEZ) hat nun die Ursache der Krankheit identifiziert. 

Dies hat grosse Auswirkungen auf ihre Diagnose und Therapie. 

 
Im Schlaflabor des Universitären Schlaf-Wach-Epilepsie-Zentrums (SWEZ) am Inselspital Bern werden Störungen des Schlafes, der Wachheit und des Bewusstseins erforscht und behandelt. Tanja Läser für Insel Gruppe AG

 

Patienten mit Narkolepsie, einer seltenen Schlafkrankheit, leiden an übermässiger Tagesschläfrigkeit und kurzen Episoden mit Verlust des Muskeltonus, der durch Emotionen ausgelöst wird. 

Es ist bekannt, dass die Krankheit, die 1877 erstmals beschrieben wurde, durch den graduellen Verlust eines Proteins namens Hypokretin im Gehirn verursacht wird und sich bei genetisch prädisponierten Individuen entwickelt.

Der zugrunde liegende Mechanismus blieb jedoch bislang ein Rätsel. Eine in der renommierten Fachzeitschrift «Nature» veröffentlichte Studie berichtet erstmals, dass bei Patienten mit Narkolepsie autoreaktive T-Lymphozyten existieren.  

Diese erkennen die Hypokretin und können eine Immunantwort herbeiführen, die zum Verlust von hypokretinproduzierenden Neuronen führt.

Damit identifiziert die Studie den Übeltäter dieser rätselhaften Krankheit, was grosse Auswirkungen auf deren Diagnose und Therapie hat.

Die Studie ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforscherinnen und forschern und klinischen Wissenschaftlern. Sie wurde gemeinsam von Prof. Federica Sallusto am Institut für Forschung in Biomedizin in Bellinzona (IRB) und an der ETH Zürich sowie von Prof. Claudio L.A. Bassetti am Universitären Schlaf-Wach-Epilepsie-Zentrum (SWEZ) der Universitätsklinik für Neurologie am Inselspital in Bern koordiniert. Ebenfalls beteiligt waren das Schlafzentrum des Ente Ospedaliero Cantonale im Tessin, das Zentrum für Schlafmedizin der Klinik Barmelweid, das Institut für Physiologie der Universität Lausanne, das Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich sowie das Institut für Immunologie der Universität Witten/Herdecke in Deutschland. Die Arbeit wurde vom Schweizerischen Nationalfonds, dem Europäischen Forschungsrat (ERC) und der Helmut Horten Stiftung unterstützt.

Prof. Federica Sallusto zu den Ergebnissen: «Mit neuen sensitiven Methoden konnten wir autoreaktive T-Zellen als Verursacher dieser Krankheit identifizieren.

• Diese Zellen können eine Entzündung hervorrufen, die zu neuronalen Schäden führt, oder sie können sogar hypokretinproduzierende Neuronen zerstören. 

Wenn wir autoreaktive T-Zellen in frühen Stadien blockieren, können wir möglicherweise den neuronalen Verlust begrenzen und das Fortschreiten der Krankheit verhindern.»

Prof. Claudio L. A. Bassetti betont den gesellschaftlich-therapeutischen Nutzen dieser Erkenntnisse:

«Diese Studie wird das Bewusstsein für Narkolepsie schärfen, die in der Allgemeinbevölkerung wenig bekannt ist und von Ärztinnen und Ärzten oft nicht oder zu spät diagnostiziert wird. 

Die Publikation wird auch neue Möglichkeiten einer frühzeitigen Diagnose und neuer Behandlungsansätze dieser stark einschränkenden Krankheit eröffnen.»

Hintergrund
Narkolepsie ist eine seltene chronische Gehirnerkrankung, die etwa 0,05 Prozent der Bevölkerung betrifft und sich mit übermässiger Tagesschläfrigkeit (mit «Schlafattacken»), Kataplexie (Verlust der Muskelkontrolle, typischerweise ausgelöst durch plötzliche positive Emotionen), Schlaflähmungen, Halluzinationen und gestörtem Nachtschlaf manifestiert.

Die Ursache der Narkolepsie ist ein Verlust von Neuronen im Hypothalamus (eine Region des Gehirns), die Hypokretin (HCRT) produzieren – ein Protein, das das Schlaf-Wach-, Emotions- und Ernährungsverhalten reguliert. 

Da bei 95 Prozent der Patientinnen und Patienten ein spezifischer genetischer Marker (das HLA-Allel DQB1*0602) vorliegt, ist anzunehmen, dass es sich bei Narkolepsie um eine Autoimmunerkrankung handelt. 

Beobachtungen an eineiigen Zwillingen, die für die Krankheit diskordant sind (der eine hat Narkolepsie, der andere nicht), und die erhöhte Häufigkeit von Narkolepsie nach Infektionen (z. B. Influenza) deuten auf eine mögliche Rolle von Umweltfaktoren als Auslöser des Autoimmunprozesses hin.

Die Mechanismen, die beim Verlust von Hypokretin-Neuronen eine Rolle spielen, sind jedoch bis heute ungeklärt.

Die Entdeckung
In dieser Studie verwendeten die Forscherinnen und Forscher eine sensitive Methode, die sie entwickelt hatten, um das Repertoire der T-Zellen von Narkolepsiepatientinnen und patienten zu untersuchen.  

Damit gelang es zum ersten Mal, T-Lymphozyten des Typs CD4 – und in einigen Fällen solche des Typs CD8 – zu identifizieren, die gegen Hypokretin und gegen ein anderes Protein, das in Hypokretin-Neuronen exprimiert wird, reagieren.

• Diese Zellen können eine Entzündung verursachen, die zu neuronalen Schäden führt oder sogar hypokretinproduzierende Neuronen zerstören.  

Die Forscherinnen und Forscher entdeckten auch die molekulare Wechselwirkung, die zur Hypokretin-Erkennung führt, sowie einen möglichen Mechanismus, wie diese autoreaktiven T-Zellen der Immunkontrolle entgehen könnten.  

• Schliesslich wurde keine Kreuzreaktion zwischen Hypokretin und Influenza-Antigenen nachgewiesen. 

Das Institut für Forschung in der Biomedizin (IRB)
Das Institut für Forschung in der Biomedizin (IRB) wurde im Jahr 2000 in Bellinzona gegründet und 2010 an die Università della Svizzera italiana (USI) angegliedert. Unterstützt von privaten und öffentlichen Einrichtungen sowie von wettbewerbsorientierten Forschungszuschüssen, beherbergt das IRB derzeit dreizehn Forschungsgruppen mit 120 Forscherinnen und Forschern. Die Forschung am IRB konzentriert sich auf die Abwehrmechanismen des menschlichen Immunsystems gegen Infektionen, Tumore und degenerative Erkrankungen. Mit mehr als 580 Publikationen in führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften hat das IRB einen internationalen Ruf als Kompetenzzentrum für Immunologie erlangt. www.irb.usi.ch

Die Universitätsklinik für Neurologie am Inselspital, Universitätsspital Bern
Die Universitätsklinik für Neurologie am Inselspital Bern ist mit über 160 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern und mehr als 600 Mitarbeitenden das führende akademische neurologische Zentrum der Schweiz. Ihr internationaler Ruf basiert auf Exzellenz in der klinischen Versorgung sowie in der Lehre und Forschung in den Bereichen Schlaganfall, Schlaf/Epilepsie, Parkinsonismus/Bewegungsstörungen, Neuroimmunologie sowie Neurorehabilitation. In den letzten Monaten stellte die Universität Bern der Klinik sechs Millionen Franken für die interfakultäre Forschungskooperation «Decoding sleep: from neurons to health & mind» (PI: Claudio Bassetti) zur Verfügung. Zusätzlich konnten zwei ERC Consolidator Grants im Gesamtwert von vier Millionen Franken begonnen werden (PI’s: Antoine Adamantidis und Smita Saxena). www.neurologie.insel.ch
 
Link zur Studie:

«T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons»
(Autoren: Daniela Latorre, Ulf Kallweit, Eric Armentani, Mathilde Foglierini, Federico Mele, Antonino Cassotta, Sandra Jovic, David Jarrossay, Johannes Mathis, Francesco Zellini, Burkhard Becher, Antonio Lanzavecchia, Ramin Khatami, Mauro Manconi, Mehdi Tafti, Claudio L.A. Bassetti, Federica Sallusto)

Verfügbar unter: www.nature.com/nature (nach Embargo)

Narkolepsie: Wissenschaftler entlarven den Übeltäter der rätselhaften Schlafkrankheit

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Für Fragen zur Grundlagenforschung:
Prof. Federica Sallusto, Institut für Forschung in der Biomedizin (IRB)
Tel.: +41 91 820 0315
E-Mail: federica.sallusto@irb.usi.ch

Für Fragen zur klinischen Forschung:
Prof. Dr. med. Claudio L. A. Bassetti, Universitätsklinik für Neurologie, Inselspital, Universitätsspital Bern
Tel: +41 31 632 30 66
E-Mail: claudio.bassetti@insel.ch

Stephanie Falk Universitätsspital Bern
3010 Bern
Schweiz
Bern


Stephanie Falk
Telefon: 0041 31 632 48 80
E-Mail-Adresse: stephanie.falk@insel.ch

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Originalpublikation:

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0540-1

Magen-Darm-Trakt: Der Einfluss der Darmflora auf das Immunsystem

Medizin am Abend Berlin Fazit: Lichtenberg-Professur zur Immunologie des Darms

Prof. Dr. Dr. Ahmed Nabil Hegazy hat die Lichtenberg-Professur für Translationale Gastroenterologie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin angetreten. 

• In der fünfjährigen Förderzeit wird Prof. Hegazy den Einfluss der Darmflora auf das Immunsystem untersuchen. 

Lichtenberg-Professuren vergibt die VolkswagenStiftung für herausragende Wissenschaftler, die eigenständig in innovativen Bereichen forschen. 


Prof. Dr. Dr. Ahmed Nabil Hegazy Charité/Peitz
 
Der Magen-Darm-Trakt von Säugetieren ist von einer großen und vielfältigen Bakterienpopulation besiedelt, der sogenannten Darmflora.

• Die Darmflora spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Immunsystems. 

• Eine Fehlfunktion der Wechselwirkungen zwischen Organismus und Darmflora fördert Entzündungsreaktionen und wird mit zahlreichen Krankheiten, einschließlich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, in Verbindung gebracht. 

• Wie Veränderungen der Darmflora das Immunsystem im gesunden Zustand sowie bei Entzündungen beeinflussen, steht im Mittelpunkt der Forschung von Prof. Hegazy.

Mit Hilfe modernster Technologien, eines fachübergreifenden Ansatzes, einer gut definierten Patientengruppe und experimentellen Modellen möchte der Gastroenterologe die Interaktion zwischen Umweltfaktoren und mikrobiellen Faktoren sowie entzündlichen Prozessen, die zu Fehlfunktionen und Darmgewebsentzündungen führen, erforschen.

• „Es ist noch immer ungeklärt, wie die im Darm befindlichen Immunzellen, insbesondere T-Lymphozyten, von Bakterien beeinflusst werden. 

Unser Ziel ist es, Signale und molekulare Mechanismen in Darmflora-spezifischen Immunzellen zu identifizieren, die wir dann für die Entwicklung von Therapien für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen nutzen können“, sagt Prof. Hegazy und fügt hinzu:

 „Durch die Kombination von experimentellen Modellen und klinischen Daten möchte ich einen starken translationalen Fokus an der Charité etablieren. Die Forschungsergebnisse aus dem Labor sollen sehr schnell in der Klinik genutzt werden, um die Diagnostik und Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu verbessern. Auf diesem Weg möchte ich auch Medizinstudierende für die translationale Forschung begeistern.“

Der Transfer der Forschungsergebnisse in die therapeutische Erprobung wird zusätzlich durch die kooperative Einbindung des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums Berlin unterstützt.

Nach Ablauf der fünfjährigen Förderung durch die VolkswagenStiftung und bei erfolgreicher Evaluation verstetigt die Charité die Professur.

Kurzvita
Ahmed Nabil Hegazy hat Medizin in Kairo und Hannover studiert und 2007 seine Approbation als Arzt erhalten. Als Doktorand war er am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum sowie am UniversitätsSpital Zürich tätig. 2010 kam Prof. Hegazy an die Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie der Charité. Es folgte ein vierjähriger Auslandsaufenthalt als Post-Doc im Fachbereich „Translationale Gastroenterologie“ an der University of Oxford. Seit 2017 ist er wieder an der Charité beschäftigt. Der 40-Jährige hat 2010 einen Doktortitel in Medizin von der Medizinischen Hochschule Hannover und 2012 in Immunologie von der Humboldt-Universität zu Berlin erhalten.

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Prof. Dr. Dr. Ahmed N. Hegazy
Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 514 343
E-Mail: ahmed.hegazy@charite.de


Charitéplatz 1
10117 Berlin
Deutschland
Berlin


Manuela Zingl
Telefon: 030 / 450 570 400
Fax: 030 / 450 570 940
E-Mail-Adresse: manuela.zingl@charite.de


Dr. Julia Biederlack
Telefon: 030-450 570 585
Fax: 030-450 570 940
E-Mail-Adresse: julia.biederlack@charite.de


Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie:

 https://gastro.charite.de/

Lichtenberg-Professuren: https://www.volkswagenstiftung.de/unsere-foerderung/unser-foerderangebot-im-uebe... 

Bei Stammzelltransplantattion: Lebensgefährliche Darmentzündungen, Haut, Leber

Medizin am Abend Berin Fazit: Transplantationsrisiken minimieren

Häufig ist eine Knochenmarktransplantation für Patienten mit Leukämie die Rettung, doch das Risiko von Komplikationen ist groß. 

Trotz der aufwendigen und häufig langen Suche nach einem geeigneten Spender, kommt es bei fast der Hälfte der Patienten zu einer unerwünschten Reaktion des Immunsystems, die sich oft gegen die Haut und Leber und in bis zu 50 Prozent der Fälle gegen den Darm richtet. 

Forscher der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) konnten nun entschlüsseln, wie es zu diesen teils lebensgefährlichen Darmentzündungen kommt und einen möglichen Behandlungsansatz aufzeigen. 

Ihre Ergebnisse haben sie im Fachmagazin Journal of Clinical Investigation veröffentlicht. 
 
Auslöser der heftigen Immunreaktion ist eine spezielle Form von Abwehrzellen des Spenders.

• Diese so genannten T-Lymphozyten erkennen die Körperzellen des Empfängers als fremd und attackieren sie. 

Die FAU-Forscher konnten nun zeigen, dass diese besondere Form der T-Lymphozyten von einem Protein namens BATF (engl. „basic leucin zipper ATF-like transcription factor“) gesteuert wird. „Das BATF-Eiweiß arbeitet wie ein Zentralschalter in den Spender-T-Lymphozyten“, sagt Prof. Dr. Kai Hildner von der Medizinischen Klinik 1- Gastroenterologie Pneumologie, Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. Markus F. Neurath).  

„Wird das Protein angeschaltet, können sich hoch aggressive Immunzellen entwickeln, die die Entzündungsvorgänge massiv verstärken und dann im Wechselspiel mit anderen Immunzellen großen Schaden im Darm nach einer Stammzelltransplantation anrichten.“

Die Gruppe um Professor Hildner in Kooperation mit der Medizinischen Klinik 5 und Arbeitsgruppen in Frankfurt, Regensburg und Würzburg konnte darüber hinaus noch einen anderen Zusammenhang nachweisen:

Die in den Darm eingewanderten T-Lymphozyten des Spenders schütten einen Botenstoff (GM-CSF – Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) aus und vermitteln so die Entzündungsreaktion im Darm. 

• Blockierten die Forscher die Entwicklung und Funktion dieser spezialisierten T-Lymphozyten mit Medikamenten, lösten sich die Entzündungen im Darm auf.

Von der Entdeckung dieses molekularen Mechanismus erhoffen sich die Wissenschaftler neue Therapien zur Beeinflussung der Darmentzündungen nach Transplantationen entwickeln zu können, um die Überlebenschancen der Patienten nach einer Stammzelltransplantation weiter zu erhöhen.

Manuskript
https://www.jci.org/articles/view/89242 (DOI: 10.1172/JCI89242)

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Dr. Susanne Langer Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

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Infektion: Autoimmunkrankheiten

Medizin am Abend Berlin Fazit: Autoimmunität und Infektionen: Wenn sich der Körper selber bekämpft

Basler Mediziner sind einem möglichen Zusammenhang zwischen Autoimmunkrankheiten und Infektionen auf der Spur: 

• Wenn die Abwehrzellen bestimmte Proteine aus den Erregerzellen aufnehmen, können Fehler auftreten. 

Dies berichten Forschende des Departements Biomedizin von Universität und Universitätsspital Basel sowie Kollegen in den USA im Fachblatt «PNAS».  

Bekannt ist, dass Autoimmunität – die Unfähigkeit eines Organismus, seine Teile als körpereigen zu erkennen – und Infektionen zusammenhängen. 

• So kommt es in der Bevölkerung durch zunehmende Hygiene häufiger zu autoimmunen Erkrankungen. 

• Zudem zeigt sich, dass manche Autoimmunkrankheiten durch Infektionen ausgelöst werden. 

Doch der Mechanismus hinter diesen Zusammenhängen wird noch nicht vollständig verstanden.

Eine mögliche Erklärung lautet, dass das Immunsystem Proteinstrukturen von Erregern mit körpereigenen Proteinen verwechselt, weil sie sich strukturell ähnlich sehen.

Fehler bei der Proteinaufnahme

Einer neuen Hypothese ist das Basler Forschungsteam mit Kollegen vom Whitehead Institute in Cambridge (USA) in Experimenten nachgegangen: Dabei legte es die spezielle Fähigkeit von Immunzellen zugrunde, bestimmte Proteine auf der Oberfläche benachbarter Zellen zu erkennen und sie aus der Zellmembran aufzunehmen.

Bei der Aufnahme dieser Proteine kann es in bestimmten Fällen zu Fehlern kommen, wie nun die Gruppe um Prof. Tobias Derfuss zeigt.

Ihre Vermutung:

Bestimmte Immunzellen, sogenannte B-Lymphozyten, nahmen nicht nur das Protein eines Grippevirus auf, für das sie spezialisiert waren, sondern auch geringe Mengen anderer benachbarter Membranproteine, nämlich etwa ein als Autoantigen bekanntes Protein aus der Zellmembranschicht im zentralen Nervensystem.

Eine Immunreaktion gegen dieses Membranprotein führt im Tiermodell zu einer autoimmunen Entzündung im Gehirn und kann beim Menschen wahrscheinlich ebenfalls zu einer solchen Entzündung beitragen.

Schädliche Abwehrzellen

B-Lymphozyten, die mit Zellen kultiviert wurden, die sowohl das Grippevirus-Protein als auch das Membranprotein integriert hatten, konnten nicht nur andere Immunzellen, bestimmte T-Lymphozyten, gegen das Virus aktivieren.

Ebenso in Gang gesetzt wurden T-Lymphozyten, welche das körpereigene Membranprotein erkannt hatten – was eine autoimmune Entzündung des Gehirns auslösen kann.

Somit könnte eine Virusinfektion über einen Fehler bei der Proteinaufnahme von B-Lymphozyten zu einer Aktivierung von autoaggressiven T-Lymphozyten führen.

Die Forschenden haben diesen Mechanismus nach Experimenten mit Zellen von genetisch veränderten Mäusen entdeckt.

«Der nächste Schritt wäre nun, zu untersuchen, ob auch bei den B-Lymphozyten des Menschen ähnliche Fehler bei der Proteinaufnahme vorkommen. 

Weiter wollen wir klären, ob eine Virusinfektion im Tier unter bestimmten Umständen zu einer autoimmunen Entzündung im Gehirn führen kann», kommentiert Derfuss das Ergebnis. Entsprechende Folgeprojekte sind geplant.

Originalarbeit
Nicholas S.R. Sanderson, Maria Zimmermann, Luca Eilinger, Céline Osswald, Nicole Schaeren-Wiemers, Raija L.P. Lindberg, Stephanie K. Dougan, Hidde Ploegh, Ludwig Kappos, and Tobias Derfuss
Co-capture of cognate and bystander antigens can activate autoreactive B cells
PNAS, Early Edition, January 5, 2017 | doi: 10.1073/pnas.1612062114

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lic. phil. Christoph Dieffenbacher Universität Basel
Prof. Tobias Derfuss
Departement Biomedizin von Universität und Universitätsspital Basel
Tel. ++41 61 328 67 26
E-Mail: tobias.derfuss@usb.ch
 

http://www.unibas.ch
 

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lic. phil. Christoph Dieffenbacher
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Fax: 0041 61 207 30 13
E-Mail-Adresse: ch.dieffenbacher@unibas.ch 

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Weitere Informationen für interdnational Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.pnas.org/content/early/2017/01/04/1614472114 - Abstract

Konditionierungstherapie: Blutstammzelltransplantation - Leukämie (Blutkrebs)

Medizin am Abend Berlin Fazit:     Nur 160 Plätze für T-Vorläuferzellen im Thymus frei

MHH-Forscher untersuchen die T-Zellentwicklung im Thymus /Veröffentlichung in „Journal of Experimental Medicine“ 
 Eine Lichtscheiben-Mikroskopie, die die dreidimensionale Darstellung und Messung von anatomischen Strukturen in vollständigen Organen wie dem Thymus erlaubt. "Foto: MHH/Krueger"
 
Patienten – insbesondere ältere Patienten – sind nach einer Blutstammzelltransplantation zum Beispiel zur Behandlung einer Leukämie (Blutkrebs) besonders anfällig für Infektionen.

Ein Grund für die erhöhte Anfälligkeit ist die verzögerte Neubildung von T-Lymphozyten (T-Zellen), die eine Schlüsselposition im Kampf gegen Infektionen einnehmen. Im ungünstigsten Fall kann die Regeneration von T-Zellen Monate bis Jahre in Anspruch nehmen. 

Im Gegensatz zu anderen Immunzellen machen Vorläuferzellen im Rahmen ihrer Reifung zu T-Zellen einen Umweg vom Knochenmark über den Thymus. Dort lernen die T-Vorläuferzellen, nur körperfremde Erreger wie Viren oder Bakterien zu bekämpfen und nicht das körpereigene Gewebe als fremd zu erkennen.

Die Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen aus dem Knochenmark stellt einen möglichen Flaschenhals des Regenerationsprozesses dar. Das Team um Professor Dr. Andreas Krueger, REBIRTH-Arbeitsgruppe „Regenerative Immunologie“, Institut für Immunologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat nun aufgeklärt, wie viele T-Vorläuferzellen täglich in den Thymus wandern und für wie viele Zellen dort Platz ist.

 „Im Thymus der Maus gibt es ungefähr 160 Plätze für frische Vorläuferzellen aus dem Knochenmark; davon sind im Durchschnitt 150 Plätze tatsächlich immer besetzt. Das heißt, dass nur etwa zehn Zellen auf einmal in den Thymus aufgenommen werden. Wir konnten zeigen, dass jeder einzelne Platz für zehn bis zwölf Tage besetzt bleibt, bevor er für einen neuen Vorläufer zur Verfügung steht“, sagt Professor Krueger.

Eine Maus produziert täglich zehn Millionen frische T-Zellen im Thymus, der aus etwa 200 Millionen Zellen besteht. Da in diesem Zellgewirr die wenigen T-Vorläuferzellen nicht direkt gezählt werden können, entwickelten die Forscher eine Methode aus der Infektionsbiologie weiter, bei der mit fluoreszierenden Zellen nachgewiesen werden kann, wie viele Mikroorganismen einen Organismus befallen haben. „Wir injizierten einen Mix aus unterschiedlich markierten T-Vorläuferzellen und bestimmten mit einem speziell entwickelten mathematischen Modell, wie viele dieser Zellen den Prozess der T-Zell-Reifung durchlaufen haben. Dabei stellten wir fest, dass nur etwa zehn T-Vorläuferzellen auf einmal in den Thymus gelangen“, erklärt Professor Krueger.

• Ein wichtiger Aspekt der Stammzelltransplantation ist das Schaffen von Platz für Spenderzellen durch eine sogenannte Konditionierungstherapie, zum Beispiel durch Bestrahlung. 

Eine solche Therapie könnte aber auch zu Gewebeschädigungen führen, die eine Besiedlung des Thymus erschwert. „Unsere Experimente deuten tatsächlich daraufhin, dass eine entsprechende Bestrahlung alle verfügbaren Plätze im Thymus für Spenderzellen zugänglich macht“, sagt Professor Krueger. „Als Nächstes wollen wir nun untersuchen, ob und wie sich der Flaschenhals Thymusbesiedlung im Alter verändert.“


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Professor Andreas Krüger, Telefon (0511) 532-9788
Krueger.Andreas@mh-hannover.de
Stefan Zorn Medizinische Hochschule Hannover

Die Originalarbeit finden Sie unter http://jem.rupress.org/content/early/2015/09/02/jem.20142143.full.

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