TOP-Thema: Herzproteom: Krankes oder gesundes Herz?

Medizin am Abend Berlin Fazit: Erstmals menschliches Herzproteom entschlüsselt

• Ein gesundes Herz schlägt ungefähr zwei Milliarden Mal im Leben.  
• Dafür sorgen mehr als 10.000 Proteine. 

Welche und wie viele einzelne Proteine in welchen Zelltypen vorhanden sind, haben jetzt Forscherinnen und Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie (MPIB) und des Deutschen Herzzentrums München an der Technischen Universität München (TUM) erfasst. 

Sie haben den ersten Herzatlas des gesunden menschlichen Herzens, das sogenannte Herzproteom, erstellt. 

Damit lassen sich in Zukunft Unterschiede zwischen kranken und gesunden Herzen aufdecken. 


Vordergrund: Herzschemata, Hintergrund: Ausschnitt aus einer sogenannten Heatmap, eine Übersichtsdarstellung analysierter Proteine, die erstmals in einem Herzatlas zusammengefasst wurden
Doll/Krause/Menzfeld © MPI für Biochemie
 
Proteine sind die molekularen Maschinen der Zelle und übernehmen dort eine Vielzahl von Funktionen.

Diese werden anhand ihrer Bauanleitung, der DNA, hergestellt. 

Veränderungen auf DNA- oder Protein-Ebene können Krankheiten verursachen.

Damit solche Veränderungen als Ursachen für Herzkrankheiten erkannt werden können, ist es wichtig zu wissen, wo welche Proteine im gesunden Herzen vorhanden sind und in welcher Menge sie vorliegen.

Proteinlandkarte des Herzens
Einen solchen Proteinatlas für das Herz konnte ein Forscherteam aus München jetzt in Nature Communications veröffentlichen. Dafür bestimmten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die komplette Proteinausstattung der Zellen in allen Regionen des Herzens wie Herzklappen, Herzkammern und den wichtigsten Blutgefäßen.

Zudem untersuchten sie die Proteinzusammensetzung in drei unterschiedlichen Zelltypen des Herzens:

den Herzfibroblasten, den glatten Muskelzellen und den Endothelzellen. So konnte das Forscherteam wie auf einer Landkarte die Verteilung der Proteine in den unterschiedlichen Herzbereichen darstellen. Mit Hilfe der Massenspektrometrie wurden fast 11.000 unterschiedliche Proteine im gesamten Herz identifiziert.

Bisherige Studien konzentrierten sich meist nur auf einzelne Zelltypen oder nutzten Gewebe aus kranken Herzen. „Das bringt zwei Probleme mit sich“, erklärt Sophia Doll vom MPIB und Erstautorin der Studie. „Erstens, lieferten diese Ergebnisse kein Gesamtbild des Herzens mit all seinen unterschiedlichen Regionen und Geweben und zweitens fehlten häufig Daten des gesunden Herzens als Vergleich. Unsere Studie hat jetzt beide Probleme gelöst. Die Daten können als Referenz für zukünftige Studien genutzt werden.“

„Der Blick in den Proteinatlas unseres Herzens zeigt: Alle gesunden Herzen funktionieren sehr ähnlich. Wir konnten in den einzelnen Regionen jeweils eine ähnliche Proteinzusammensetzung messen, die nur wenige individuelle Unterschiede zeigte“, sagt Sophia Doll.  

• Überraschend war auch, dass die rechte und linke Herzhälfte sich glichen, obwohl sie unterschiedliche Aufgaben übernehmen. 

Die rechte Hälfte pumpt sauerstoffarmes Blut zur Lunge und die linke das sauerstoffreiche Blut aus der Lunge in den Körper.

Krank vs. Gesund: Individuelle Unterschiede erkennen
Im nächsten Schritt wollte die Autorinnen und Autoren testen, ob sich mit den Daten der gesunden Herzen als Kontrolle auch Veränderungen in kranken Herzen erkennen lassen. Sie verglichen ihre Werte mit Herzproteomen von Patienten mit Vorhofflimmern, einer sehr häufigen Herzrhythmusstörung. Die Ergebnisse konnten tatsächlich erste Hinweise auf die Ursache der Krankheit liefern:  

Das Gewebe des kranken Herzens unterschied sich am stärksten bei Proteinen, die für die Energieversorgung der Zelle verantwortlich sind.

Der Vergleich lieferte noch ein weiteres interessantes Ergebnis: Zwar waren bei allen Patienten die Proteine des Energiestoffwechsels verändert, aber bei jedem gab es individuelle Veränderungen. „Diese Ergebnisse zeigen uns, wie wichtig die personalisierte Medizin ist. Obwohl alle Patienten sehr ähnliche Symptome haben, sehen wir anhand der Daten, dass bei allen Patienten eine unterschiedliche molekulare Fehlfunktion zugrunde liegt. In Zukunft müssen wir – gerade in der Herzmedizin – lernen, solche individuellen Unterschiede zu erkennen und zu behandeln.“, sagt Dr. Markus Krane, stellvertretender Direktor der Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie am Deutschen Herzzentrum München an der TUM.

Fast 11.000 Proteine in weniger als zwei Tagen
In der Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie des Deutsches Herzzentrums München (Direktor: Prof. Rüdiger Lange) konnte Markus Krane zusammen mit seinen Kolleginnen und Kollegen weit über 150 Gewebeproben aus über 60 Herzoperationen und aus rechtsmedizinischen Proben zusammengetragen. In aufwendigen Zellkulturverfahren konnten die unterschiedlichen Zelltypen daraus gewonnen werden. Erst diese große Menge an Herzmaterial machte es möglich, die einzelnen Herzbereiche so genau zu untersuchen. Prof. Matthias Mann, Leiter der Gruppe „Proteomics und Signaltransduktion“ am MPIB, führte zusammen mit seinem Team die umfangreichen massenspektrometrischen Messungen durch. Aufgrund der Weiterentwicklung der Massenspektrometrie und der Probenaufarbeitung sind die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf einem guten Weg zur personalisierten Medizin.

Das Team am MPIB legte großen Wert auf eine präzise, wiederholbare und schnelle Analysemethode.

Das Messverfahren wurde so verbessert, dass sich jetzt eine gesamte Herzregion in weniger als zwei Tagen messen lassen kann – das ist doppelt so schnell wie bisher. Gerade für die Anwendung am Patienten ist das entscheidend.

Die Daten können demnächst in der offenen Datenbank MaxQB (maxqb.biochem.mpg.de) abgerufen werden.

Originalpublikation
S. Doll, M. Dreßen, P. E. Geyer, D. Itzhak, C. Braun, S. Doppler, F. Meier, M.-A. Deutsch, H. Lahm, R. Lange, M. Krane, M. Mann, Region and cell-type resolved quantitative proteomic map of the human heart, Nature Communications, November 2017
DOI: 10.1038/s41467-017-01747-2

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Das weibliche Sexualhormon Östrogen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Östrogen reguliert krankhafte Veränderungen von Knochen über Knochenbelegzellen

Das weibliche Sexualhormon Östrogen unterstützt die strukturelle Stabilität der Knochen. 

• Bislang war jedoch unklar, über welche Zellen das Hormon schützend eingreift und Veränderungen der Knochendichte verhindert. 

Forschende der Vetmeduni Vienna konnten nun erstmals zeigen, dass Östrogen einen bestimmten Zelltyp als „Vermittler“ für seinen positiven Effekt nutzt.

Bindet das Hormon an die sogenannten „Bone Lining Cells“, die um die Knochen angelagert sind, dann reguliert es in diesen Zellen die Bildung des wichtigen Botenstoffs RANKL, der sich sonst bei Hormonmangel unkontrolliert vermehrt und für krankhafte Veränderungen in den Knochen sorgen kann. 

Veröffentlicht in Scientific Reports. 
 

• Das wichtigste weibliche Sexualhormon, Östrogen, spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Knochendichte. 

Bei Frauen ist etwa bekannt, dass der reduzierte Östrogenspiegel nach der Menopause Osteoporose, Knochenschwund, auslösen kann. 

Stabilität und krankhafte Veränderungen des Skeletts hängen damit direkt von der Verfügbarkeit und der Interaktion des Hormons mit den Knochenzellen ab. 


Bislang war jedoch unklar, an welche speziellen Zielzellen Östrogen bindet, um seine Wirkung auf die Knochen zu entfalten. Forschenden der Vetmeduni Vienna gelang nun der Nachweis, dass die sogenannten Bone Lining Zellen den „Pförtner“ für das Hormon spielen. Durch die Bindung an diesen Zelltyp kontrolliert es den Botenstoff RANKL, einen wichtigen Faktor des Knochenumbaus.

Östrogen nutzt einen bestimmten Zelltyp für positiven Einfluss auf Knochendichte

Wie sich die Struktur unserer Knochen entwickelt, hängt von einem komplexen System aus Botenstoffen und Proteinen ab.

Eine wichtige Komponente ist das Signalmolekül RANKL. Dieses beeinflusst die Entwicklung spezieller Zellen, der sogenannten Osteoklasten, die für den Knochenabbau verantwortlich sind.

• Ohne Östrogen oder die entsprechenden Zellrezeptoren, an die es binden kann, wird RANKL vermehrt gebildet und löst krankhafte Knochenveränderungen aus. 

Dass das Hormon die Bildung des Botenstoffs reguliert und damit die bestehende Knochendichte schützt, ist durch mehrere Studien bestätigt. „An welche Zellen es für diesen positiven Effekt allerdings andocken muss, war dagegen umstritten“, sagt Studienleiter Reinhold Erben von der Abteilung für Physiologie, Pathophysiologie und experimentelle Endokrinologie. „Wir konnten nun bestätigen, dass Östrogen seine Wirkung primär über die Bindung an die Bone Lining Cells entfaltet.“


Dieser Zelltyp umhüllt die Knochen und ist mit anderen Knochenzellen, wie den im Knocheninneren liegenden Osteozyten, durch Zell- zu Zellkontakte verbunden. Es bestand die Vermutung, dass sie an der Kontrolle des Knochenabbaus durch die Osteoklasten beteiligt sind. Dass die Bone Lining Cells als Zielzellen des Östrogens ein Schlüsselfaktor für den Erhalt der Knochenstruktur sind, bestätigt diese Vermutung.

Bindegewebszellen, die den Knochen umgeben, sind Vermittler der Hormonwirkung

Der Nachweis des Zelltyps gelang dem Team um Erben mit einem speziellen Mausmodell und neuen, experimentellen Methoden. Um die die Zielzellen des Hormons eingrenzen zu können, nutzten wir unterschiedliche Mauslinien, bei denen entweder der Östrogenrezeptor oder RANKL in blutbildenden oder Bindegewebszellen inaktiv waren. Der von uns untersuchte Effekt zeigte sich nur in den Zellen des Bindegewebes, erklärt Erben.
Für die Eingrenzung der Zellen nutzte das Forschungsteam eine spezielle Mikroskopiertechnik, die sogenannte Laser Capture Microdissection Methode, mit der man exakt einzelne Zelltypen vom restlichen Gewebe trennen kann. Anschließend bestimmten sie durch eine RNA-Analyse die Genhäufigkeit und konnten damit die Bone Lining Cells als primäre Zielzellen bestätigen. „Die Bone Lining Cells machen auch durch ihre Position am Knochen und die Verbindung zu anderen Knochenzellen als Pförtner oder Vermittler für den Effekt des gebundenen Hormons Sinn“, so Erben. „Ob auch andere Hormone über diesen Zelltyp in den Knochenumsatz eingreifen oder andere Zellen nutzen, müssen zukünftige Versuche klären. Unser Ansatz galt rein der Frage, wie die Interaktion von Östrogen mit den Knochen funktioniert.“

Service:
Der Artikel „Estrogen Regulates Bone Turnover by Targeting RANKL Expression in Bone Lining Cells“ von Carmen Streicher, Alexandra Heyny, Olena Andrukhova, Barbara Haigl, Svetlana Slavic, Christiane Schüler, Karoline Kollmann, Ingrid Kantner, Veronika Sexl, Miriam Kleiter, Lorenz C. Hofbauer, Paul J. Kostenuik und Reinhold G. Erben wurde in Scientific Reports veröffentlicht.
https://www.nature.com/articles/s41598-017-06614-0?WT.feed_name=subjects_medical...

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Angeborenes Augenzittern (Nystagmus): Defekt in der Netzhaut/Retina

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Angeborenes Augenzittern: Defekt in der Netzhaut identifiziert

Botond Roska und seine Arbeitsgruppe am Friedrich Miescher Institut for Biomedical Research (FMI) sowie Forschende der ETH Zürich haben einen eindeutig definierten Neuronentyp und dessen Verschaltung in der Retina mit der Pathophysiologie des angeborenen Augenzittern (Nystagmus) in Verbindung gebracht. In einem Mausmodell der Erkrankung, das vergleichbare klinische Symptome wie betroffene Patienten zeigt, führt ein Defekt der Starburst-Zellen, der durch ein dysfunktionales FRMD7-Gen ausgelöst wird, zum Verlust des horizontalen optokinetischen Reflexes.  

• Bei Kindern mit idiopathischem, angeborenem Nystagmus bewegen sich die Augen unwillkürlich von links nach rechts und wieder zurück. 

• Aufgrund dieser unbeabsichtigten Hin- und Herbewegung ist die Sehfähigkeit dieser Kinder erheblich eingeschränkt, einige von ihnen werden offiziell als blind eingestuft. 

• Diesen Kindern fehlt der horizontale optokinetische Reflex, der üblicherweise dabei hilft, den Blick stabil zu halten. 

Bei ungefähr 70 % der Fälle konnte die Ursache dafür identifiziert werden: ein auf dem X-Chromosom lokalisiertes Gen mit der Bezeichnung FRMD7 ist mutiert. Wie jedoch ein Defekt bei diesem Gen zu der Erkrankung führt, konnte bislang nicht genau geklärt werden.

An dieser Stelle liefern die Arbeiten der Forschungsgruppe von Botond Roska, Gruppenleiter am FMI und Professor an der Universität Basel, wertvolle neue Erkenntnisse. Wie in einer Publikation in der Fachzeitschrift Neuron beschrieben, konnten die Forscherinnen und Forscher bei Mäusen nachweisen, dass der Ausfall der FRMD7-Genfunktion den Verlust des horizontalen optokinetischen Reflexes verursacht. Sie zeigten im Detail, dass das Fehlen von FRMD7 die Funktion eines klar definierten Zelltyps in der Retina – der Starburst-Zellen – beeinträchtigt. 

• Bei den Starburst-Zellen handelt es sich um Interneuronen (auch Schaltneurone genannt), die Ganglienzellen in Abhängigkeit von der Bewegungsrichtung eines Objekts oder der gesamten Szene asymmetrisch hemmen. Sie leisten so einen entscheidenden Beitrag zur Wahrnehmung der verschiedenen Bewegungsrichtungen.

Diese Erkenntnisse wurden durch einen mikroelektronischen Chip ermöglicht, den die Arbeitsgruppe von Andreas Hierlemann am Departement für Biosysteme (Department of Biosystems Science and Engineering, D-BSSE) der ETH Zürich entwickelt hat. Mithilfe dieses hochdichten Arrays konnten die Neurobiologen gleichzeitig die elektrischen Signale von Tausenden Ganglienzellen in der Netzhaut während der Wahrnehmung von Bewegungsrichtungen messen. «Es war auffällig, wie das Signal in horizontaler Richtung bei fehlender FRMD7-Genfunktion vollständig ausblieb», erläuterte Michele Fiscella, einer der Erstautoren der Publikation. «Wir denken, dass FRMD7 am Aufbau der asymmetrischen Verbindungen zwischen den Starburst-Zellen und den Ganglienzellen beteiligt ist – einem Schritt in der Entwicklung, der normalerweise kurz nach der Geburt stattfindet», so Antonia Drinnenberg, ebenfalls Erstautorin.

Mit diesen Ergebnissen waren die Neurobiologen erstmals in der Lage, einen direkten Zusammenhang zwischen einem eindeutig definierten Neuronentyp und der Pathophysiologie einer neurologischen Erkrankung herzustellen. «Meines Wissens ist dies das erste Mal, dass wir eine Erkrankung direkt mit einem Defekt in der neuronalen Informationsverarbeitung in Zusammenhang bringen können», erklärte Keisuke Yonehara, dritter Hauptautor des Artikels.

Um weiter zu bestätigen, ob eine FRMD7-Dysfunktion in den Starburst-Zellen auch beim Menschen für den Ausfall des horizontalen Reflexes beim angeborenen Nystagmus verantwortlich ist, verglichen die Wissenschaftler die Krankheitssymptome bei Patienten mit denen von Mäusen mit fehlender FRMD7-Funktion.

«Die Patienten konnten ihre Augen willkürlich horizontal bewegen; die horizontale Augenbewegung an sich war also nicht beeinträchtigt», erläuterte Roska. «Darüber hinaus war auch der vertikale optokinetische Reflex nicht betroffen.

Da die neuronalen Bahnen, über die der Reflex gesteuert wird, bei den Säugetieren identisch sind, sind wir der Ansicht, dass auch beim Menschen der Verlust des horizontalen Reflexes – zumindest teilweise – durch den Ausfall des FRMD7-Gens in den Starburst-Zellen verursacht wird.»

Die Forscher verfügen somit über ein wertvolles Mausmodell, das eindeutig ein Symptom der Erkrankung beim Menschen widerspiegelt. Sie haben zudem einen molekularen Einstiegspunkt – FRMD7 in den Starburst-Zellen –, um die molekularen Mechanismen der Erkrankung eingehender zu untersuchen.


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