Malignem Melanom (schwarzer Hautkrebs)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Immuntherapie bei schwarzem Hautkrebs

Wann werden Patienten mit malignem Melanom (schwarzer Hautkrebs) resistent gegenüber Immuntherapien? 

Dies besser zu verstehen und möglichst früh zu erkennen, gelang jetzt Forschern der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen am Universitätsklinikum Essen (UK Essen). 
 
Ihre Studie erschien in der Zeitschrift Nature Communications.

• Darin weisen sie nach, dass bei einigen Patienten die Therapie weniger wirkt, weil sich die Melanomzellen genetisch verändern. 
• Dadurch verliert der durch Immunzellen freigesetzte Botenstoff Interferon-gamma seine tödliche Wirkung.

Die Immuntherapie des malignen Melanoms wurde in den letzten Jahren immer erfolgreicher:

Bis zu 40 Prozent der Patienten sprechen auf spezielle neue Therapieverfahren an. 

In vielen Fällen hält die Wirkung dieser Behandlungen auch lang an.

Durch die Immuntherapien werden im Patienten spezifische Immunzellen aktiviert, die zytotoxischen T-Zellen.

• Sie sind in der Lage, Melanomzellen als entartet zu erkennen und im direkten Kontakt zu zerstören. 

Aber nicht nur das: 

• Gleichzeitig setzt die T-Zelle einen bestimmten Botenstoff frei, der das Wachstum benachbarter Tumorzellen hemmt und zerstört. 

Das macht die Therapie natürlich noch erfolgreicher.

Allerdings können sich Tumorzellen auch derart genetisch verändern, dass sie resistent gegenüber dem Botenstoff werden. 

Dieser Nachweis gelang jetzt Antje Sucker gemeinsam mit Kollegen in der Klinik für Dermatologie am UK Essen unter der Leitung von Privatdozentin Dr. Annette Paschen.

Nun soll durch weitere genetische Analysen an Melanom-Metastasen untersucht werden, welche Tumore ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung einer Botenstoff-Resistenz aufweisen, um betroffenen Patienten frühzeitig alternativ therapieren zu können.

Weitere Informationen:  https://www.nature.com/articles/ncomms15440

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Beate Kostka M.A. Universität Duisburg-Essen

Impfstoffe und Kreuzpräsentation - Mein Immunsystem

Medizin am Abend Fazit: Schlüsselmechanismus des Immunsystems aufgeklärt

Wissenschaftler der Universität Bonn, der TU Braunschweig sowie des Uniklinikums Leiden haben einen zentralen Schritt der körpereigenen Immunabwehr aufgeklärt. Ihre Arbeit könnte langfristig einen Weg zu wirkungsvolleren Impfstoffen bereiten. Die Ergebnisse sind jetzt im Fachjournal „Immunity“ erschienen. 


Aufnahme einer dendritischen Zelle: Mit einer speziellen Mikroskopietechnik konnten die Forscher Sec61 (kleine schwarze Pünktchen) in den rotgefärbte Endosomen ("Tüten") sichtbar machen. (c) AG Burgdorf
 
Das Immunsystem setzt – wie die Polizei – auf Arbeitsteilung. Da sind zunächst einmal die dendritischen Zellen. Sie laufen rund um die Uhr Patrouille und sichern die Spuren verdächtiger Eindringlinge. Bei Erfolg präsentieren sie ihre Funde einem schlagkräftigen Fahndungsteam, den zytotoxischen T-Zellen. Diese Killer wissen nun, wonach sie suchen müssen. Sie schwärmen aus und vernichten die Erreger.

Wie die Spurensicherung abläuft, wissen Forscher inzwischen recht genau: Wenn eine dendritische Zelle auf ein unbekanntes Protein stößt (etwa ein Toxin oder den Bestandteil eines Virus), umfließt sie es mit ihrer Zellmembran. Dabei entsteht ein Membranbläschen, ein Vesikel – eine Art intrazelluläre Tüte, die den Fremdstoff enthält und als Endosom bezeichnet wird. In der Zelle verlässt das fremde Protein die „Tüte“ und wird von Verdauungsenzymen zerlegt.

Dabei entstehen Bruchstücke, die die dendritische Zelle an ihre Oberfläche transportiert und dort den zytotoxischen T-Zellen unter die Nase reibt. Diese vermehren sich und machen Jagd auf all diejenigen Zellen im Körper, an denen sie dieselben Proteinbruchstücke riechen.

Das Vorzeigen der Bruchstücke an zytotoxische T-Zellen heißt Kreuzpräsentation.

Es ist ein extrem wichtiger Mechanismus, ohne den die Immunabwehr einen großen Teil ihrer Schlagkraft einbüßen würde. Ein Schlüsselschritt dieser Kreuzpräsentation war bislang ungeklärt: Wie gelangt das Fremdprotein aus der Tüte in das Zellinnere?

Molekulare Locher zerstören die intrazelluläre Tüte

Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Sven Burgdorf und Matthias Zehner haben diese Frage nun beantworten können. Schon lange wurde vermutet, dass ein Molekül namens Sec61 die Tüte mit dem verdächtigen Fund durchlöchert. Ein Beweis für diese These fehlte jedoch.

Sec61 entsteht in den dendritischen Zellen in einem zelleigenen Röhrensystem, das endoplasmatische Retikulum. „Es übernimmt dort lebenswichtige Aufgaben“, erklärt Prof. Burgdorf, der am LIMES-Institut der Universität Bonn arbeitet (das Akronym LIMES steht für „Life and Medical Sciences“). „Wir haben nun zusammen mit Partnern aus Braunschweig eine Möglichkeit gefunden, das Sec61 in diesem Röhrensystem festzuhalten, ohne seine Funktion zu beeinträchtigen.“

Durch diesen Trick konnte Sec61 nicht mehr zur Tüte mit dem verdächtigen Protein gelangen. Auf den ersten Blick verhielt sich die Zelle absolut normal. „Wir weisen aber nach, dass die Kreuzpräsentation vollständig unterbleibt, wenn wir Sec61 festhalten“, erklärt Prof. Burgdorf. Mit einer in Leiden entwickelten Mikroskopietechnik konnten die Forscher zudem zeigen, dass Sec61 im Normalfall tatsächlich zur Wand der Tüte wandert.

Impfstoffe funktionieren umso besser, je effektiver es ihnen gelingt, eine starke Kreuzpräsentation anzuregen.

Die Pharmaindustrie kennt inzwischen eine Reihe von Zusatzstoffen, so genannten Adjuvantien, mit denen sich die Kreuzpräsentation ankurbeln lässt. „Dennoch gelingt das nicht immer in ausreichendem Maße“, betont Prof. Burgdorf. „Wir hoffen, dass unsere Grundlagenarbeit langfristig neue Möglichkeiten aufzeigt, Impfungen gegen Viren oder Tumoren weiter zu verbessern.“





Matthias Zehner (rechts) und Prof. Dr. Sven Burgdorf vom LIMES-Institut der Universität Bonn bei der Auswertung der Zellexperimente. (c) AG Burgdorf


Publikation: Matthias Zehner, Andrea L. Marschall, Erik Bos, Jan-Gero Schloetel, Christoph Kreer, Dagmar Fehrenschild, Andreas Limmer, Ferry Ossendorp, Thorsten Lang, Abraham J. Koster, Stefan Dübel und Sven Burgdorf: The Translocon Protein Sec61 Mediates Antigen Transport from Endosomes in the Cytosol for Cross-Presentation to CD8+ T Cells; Immunity; DOI: 10.1016/j.immuni.2015.04.008


Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. Sven Burgdorf
LIMES-Institut der Universität Bonn
Tel.: 0228/73-6 28 25
E-Mail: burgdorf@uni-bonn.de Johannes Seiler
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Immunologie - Makrophagen: Impfungen und Entzündungen

Medizin am Abend Fazit: Immunologie - Makrophagen können mehr

LMU-Forscher weisen nach, dass Makrophagen dieselbe Rolle wie dendritische Zellen übernehmen können. Dabei lösen sie sogar eine vollständigere Immunantwort aus. 
 
Die Immunantwort, mit der sich der Körper gegen Krankheitserreger wehrt, ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels verschiedener Zelltypen.

Dendritische Zellen spielen dabei eine entscheidende Rolle. Sie erkennen Krankheitserreger, nehmen diese auf und zerlegen sie in Bruchstücke, die Antigene genannt werden. Diese Antigene präsentieren sie auf ihrer Oberfläche anderen Immunzellen, den T-Zellen, die dadurch aktiviert werden und die Eindringlinge bekämpfen. Ein Team um Professor Thomas Brocker, Direktor des Instituts für Immunologie der LMU, weist nun nach, dass Makrophagen, die zu den Fresszellen zählen, dies ebenfalls können. Damit haben Makrophagen eine Rolle für die Immunantwort, die bislang nicht bekannt war. Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift PNAS.

„Bislang ging man davon aus, dass es mit den dendritischen Zellen nur einen zentralen Zelltyp im Immunsystem gibt, der für die Antigenpräsentation zuständig ist. Wir haben nun herausgefunden, dass es mit den Makrophagen eine zweite Art an Zellen gibt, die ähnlich kompetent sind und in bestimmten Situationen wichtigere Rollen spielen können als dendritische Zellen“, sagt Thomas Brocker.

Natürliche Filterfunktion nutzen

Dendritische Zellen präsentieren Antigene sogenannten zytotoxischen T Zellen entweder, weil sie selbst infiziert sind, oder indem sie die Infektion bei anderen Zellen erkennen und deren Material aufnehmen. Im letzteren Fall spricht man von „Kreuzpräsentation“. „Theoretisch wären die dendritischen Zellen dann für die komplette Immunantwort verantwortlich, egal ob sie selbst infiziert sind oder nicht. Vor allem die Bedeutung der Kreuzpräsentation ist in der Literatur jedoch sehr umstritten“, sagt Brocker.

Der Immunologe hat mit seinem Team mit einem Impfstoff gearbeitet, der die dendritischen Zellen nicht infiziert, sondern nur die Makrophagen anspricht. Im Mausmodell ließ sich dennoch eine normale Immunantwort nachweisen. Selbst bei einem Mausstamm, dem die dendritischen Zellen ganz fehlten, funktionierte die Immunantwort. In weiteren Versuchen konnten die LMU-Forscher zeigen, dass die Makrophagen sogar eine vollständigere Immunreaktion auslösten. Sie aktivierten T-Zellen spezifisch für alle untersuchten Antigen-Bindungsstellen (Epitope), während durch die Antigen-Präsentation der dendritischen Zellen T-Zellen nur spezifisch für die stärksten Epitope aktiviert wurden.

Makrophagen sind meist die ersten Immunzellen im Körper, die eindringende Erreger erkennen. „Makrophagen haben eine natürliche Filterfunktion, sie fressen alles auf, was für den Körper schädlich ist. Wir konnten nun zeigen, dass sie¬ im Gegensatz zu kreuzpräsentierenden dendritischen Zellen¬ sogar ausreichend sind, um alle von uns untersuchten Epitope für T-Zellen herzustellen und damit eine komplette Immunantwort auszulösen. Das weist darauf hin, dass die Funktion der Kreuzpräsentation der dendritischen Zellen bislang überschätzt wurde“, sagt Brocker.

Die neuen Erkenntnisse sind relevant für die Entwicklung von Impfstrategien. 

„Inzwischen gibt es präklinische Versuche, Impfstoffe so zu gestalten, dass sie spezifisch dendritische Zellen ansprechen.

Aber gerade die schwachen Antigenepitope sind für eine breit angelegte Immunantwort relevant, beispielsweise wenn sich Viren verändern.

Kreuzpräsentierende dendritische Zellen sprechen diese aber gar nicht an, wie unsere Studie zeigt. Unsere Ergebnisse legen nun nahe, dass es sinnvoll sein kann, Makrophagen direkt zu manipulieren, da sie eine vollständigere Immunantwort auslösen“, sagt Brocker.


Medizin am Abend DirektKontakt:

Professor Thomas Brocker
Institut für Immunologie der LMU
Tel: 089/2180-75674
E-Mail: tbrocker@med.uni-muenchen.de

Publikation
Thomas Brocker u.a.:
CD169+ macrophagesaresufficientforprimingof CTLs withspecificitiesleft out bycross-primingdendriticcells
In: PNAS (doi: 10.1073/pnas.1423356112)
http://www.pnas.org/content/early/2015/04/14/1423356112.abstract

Luise Dirscherl