Dr. med. Simon Fietz: PD Dr. Dimo Dietrich: Biomarker für Schwarzer Hautkrebs Melanom

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Biomarker könnte Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapie bei schwarzem Hautkrebs verbessern

Wenn schwarzer Hautkrebs gestreut hat, gibt es verschiedene Therapien, die angewendet werden können. 

• Bislang ist jedoch noch unzureichend erforscht, wer auf welche Therapie anspricht und ob sich eventuell im Verlauf eine Resistenz ausbildet. 

Dr. Simon Fietz, Assistenzarzt an der Klinik für Dermatoonkologie & Phlebologie im Zentrum für Hauterkrankungen des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und PD Dr. Dimo Dietrich, Wissenschaftler der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde (HNO) des UKB, haben in einer neuen Studie herausgefunden, dass ein bestimmter Flüssigbiopsie-Biomarker wichtige Informationen liefern könnte, um frühzeitig zu erkennen, wie gut eine Behandlung anschlägt. 

 

 (v.l.) Dr.Simon Fietz, Assistenzarzt an der Klinik für Dermatoonkologie & Phlebologie im Zentrum für Hauterkrankungen des UKB und PD Dr. Dimo Dietrich, Wissenschaftler der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde des UKB R. Müller Universitätsklinikum Bonn (UKB)

• Demnach könnte für Patientinnen und Patienten mit einem Melanom eine individuellere Behandlung ermöglicht werden. 

Die Ergebnisse sind nun im renommierten Fachjournal "Clinical Chemistry" veröffentlicht worden.

Die Immuntherapie mit PD-1-Hemmern ist eine gängige Therapie bei Patientinnen und Patienten mit einem Melanom, die sowohl palliativ als auch adjuvant angewandt wird. 

„Allerdings wirkt diese Therapie nicht bei allen Betroffenen. Bei einigen liegt eine Resistenz vor oder diese entwickelt sich während der Therapie“, sagt Dr. Fietz, der auch an der Universität Bonn forscht. „In unserer Studie haben wir nun eine Methode entwickelt, mit welcher wir frühzeitig herausfinden können, wer auf die Behandlung anspricht und wann man die Therapie wechseln sollte.“

Biomarker liefert wichtige Informationen

Die Forschenden haben dafür das Blut, sowohl von Betroffenen als auch von Personen ohne Tumor, auf Biomarker untersucht und dabei festgestellt, dass ein bestimmter Biomarker (SHOX2 Methylierung von zirkulierender zellfreier DNA im Blutplasma) direkt von den Tumorzellen kommt. 

Insgesamt wurden 42 Patientinnen und Patienten unter palliativer und 55 Patientinnen und Patienten unter adjuvanter anti-PD-1-Immuntherapie untersucht. Die Werte wurden mit 126 Kontrollpatientinnen und –patienten ohne Krebs verglichen. Die Forschergruppe rund um Dr. Fietz und PD Dr. Dietrich untersuchte den SHOX2-Methylierungstatus im Blutplasma vor und 4 Wochen nach Beginn der Behandlung, um das Ansprechen auf die Therapie und das Überleben vorherzusagen und zu bewerten. 

Dabei stellten sie fest, dass der SHOX2-Methylierungsspiegel bei 60 Prozent der Melanompatientinnen und –patienten erhöht war, während 98 Prozent der Kontrollgruppe niedrige Spiegel aufwiesen. 

Darüber hinaus sprach die Therapie besonders gut bei Betroffenen an, die vor der Behandlung einen erhöhten Spiegel aufwiesen und dieser nach 4 Wochen abnahm.

• „Die Ergebnisse unserer Studie deuten darauf hin, dass die SHOX2 Methylierung im Blut ein vielversprechender Prädikator für das Ansprechen auf eine anti-PD-1-Therapie bei Melanompatientinnen und –patienten sein könnte. 

• Ein Test auf diesen Biomarker kann demnach individuelle Behandlungsentscheidungen unterstützen, indem er frühzeitig anzeigt, ob eine anti-PD-1-Therapie bei den Betroffenen wirksam ist“, erklärt Dr. Fietz 

„Zusätzlich half uns der Test auf diesen Biomarker auch dabei, Metastasen bei adjuvant behandelten Patienten frühzeitig zu erkennen.“

Die Ergebnisse könnten somit einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einem Melanom leisten. 

Zur weiteren Manifestierung dieser Ergebnisse läuft am UKB jetzt eine größere Folgestudie, bei welcher unter anderem verschiedene Biomarker miteinander kombiniert werden. 

„Durch die Kombination streben wir eine noch höhere Präzision und Verlässlichkeit in der Diagnostik an, um letztendlich die Patientenversorgung für Betroffene mit einem Melanom zu verbessern“, erklärt Dr. Fietz.

Publikation: Simon Fietz et al.; Circulating Cell-Free SHOX2 DNA Methylation Is a Predictive, Prognostic, and Monitoring Biomarker in Adjuvant and Palliative Anti-PD-1-Treated Melanoma; DOI: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvad230

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Originalpublikation:

Simon Fietz et al.; Circulating Cell-Free SHOX2 DNA Methylation Is a Predictive, Prognostic, and Monitoring Biomarker in Adjuvant and Palliative Anti-PD-1-Treated Melanoma; DOI: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvad230

Malignem Melanom (schwarzer Hautkrebs)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Immuntherapie bei schwarzem Hautkrebs

Wann werden Patienten mit malignem Melanom (schwarzer Hautkrebs) resistent gegenüber Immuntherapien? 

Dies besser zu verstehen und möglichst früh zu erkennen, gelang jetzt Forschern der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen am Universitätsklinikum Essen (UK Essen). 
 
Ihre Studie erschien in der Zeitschrift Nature Communications.

• Darin weisen sie nach, dass bei einigen Patienten die Therapie weniger wirkt, weil sich die Melanomzellen genetisch verändern. 
• Dadurch verliert der durch Immunzellen freigesetzte Botenstoff Interferon-gamma seine tödliche Wirkung.

Die Immuntherapie des malignen Melanoms wurde in den letzten Jahren immer erfolgreicher:

Bis zu 40 Prozent der Patienten sprechen auf spezielle neue Therapieverfahren an. 

In vielen Fällen hält die Wirkung dieser Behandlungen auch lang an.

Durch die Immuntherapien werden im Patienten spezifische Immunzellen aktiviert, die zytotoxischen T-Zellen.

• Sie sind in der Lage, Melanomzellen als entartet zu erkennen und im direkten Kontakt zu zerstören. 

Aber nicht nur das: 

• Gleichzeitig setzt die T-Zelle einen bestimmten Botenstoff frei, der das Wachstum benachbarter Tumorzellen hemmt und zerstört. 

Das macht die Therapie natürlich noch erfolgreicher.

Allerdings können sich Tumorzellen auch derart genetisch verändern, dass sie resistent gegenüber dem Botenstoff werden. 

Dieser Nachweis gelang jetzt Antje Sucker gemeinsam mit Kollegen in der Klinik für Dermatologie am UK Essen unter der Leitung von Privatdozentin Dr. Annette Paschen.

Nun soll durch weitere genetische Analysen an Melanom-Metastasen untersucht werden, welche Tumore ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung einer Botenstoff-Resistenz aufweisen, um betroffenen Patienten frühzeitig alternativ therapieren zu können.

Weitere Informationen:  https://www.nature.com/articles/ncomms15440

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Beate Kostka M.A. Universität Duisburg-Essen

Darmentzündung - gezielte Immuntherapie

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Genetisch bedingte Darmentzündung erfolgreich behandelt

Mit einer gezielten Immuntherapie haben Ärzte eine Darmentzündung gestoppt, die durch eine neu entdeckte Genmutation verursacht wurde. Dies berichten Forschende vom Departement Biomedizin der Universität und des Universitätsspitals Basel. 

Ihre Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Behandlung von Durchfall, wie er als Nebenwirkung bei der Therapie von Melanomen auftreten kann. 
 
Immunschwächen können entstehen, wenn durch Mutationen die Gene von Proteinen des Immunsystems verändert sind.

Da sie selten vorkommen, werden solche Immunschwächen oft nicht oder erst spät erkannt, wodurch eine adäquate Therapie verhindert wird. Gegenwärtig sind mehr als 300 verschiedene genetisch bedingte Immunschwächen bekannt, und es werden beinahe wöchentlich neue beschrieben.


Die Forschungsgruppe um Prof. Mike Recher vom Departement Biomedizin der Universität und des Universitätsspitals Basel hat vor kurzem eine genetische Immunschwäche entdeckt, die bei einem erwachsenen Patienten mit einer schweren chronischen, autoimmunen Darmentzündung einherging. Erfreulicherweise konnte die neue Mutation nicht nur beschrieben, sondern dem Patienten auch mit einer gezielten Therapie geholfen werden, berichten die Forscher im Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Mutation verursacht Autoimmunreaktion

Der Patient leidet an einer seltenen Mutation im Protein CTLA-4, das sich auf den Oberflächen von T-Zellen befindet. Normalerweise hält dieses Protein die Abwehrzellen davon ab, den eigenen Körper anzugreifen. Da es wegen der Mutation aber ungenügend funktionierte, attackierten die T-Zellen die Darmzellen des Patienten. Dadurch entstand eine starke Entzündung, und der Patient litt in der Folge an schwerem Durchfall und hohem Gewichtsverlust.

Aufgrund des ungewöhnlichen Krankheitsbilds wurde der Patient vom Kantonsspital Graubünden an die Spezialsprechstunde für Immunschwäche am Universitätsspital Basel überwiesen. Erste immunologische Untersuchungen deuteten auf eine genetisch bedingte Fehlregulation des Immunsystems hin. In der folgenden Analyse des gesamten Genoms am Universitätsspital Zürich wurde die neue Mutation im CTLA-4-Gen entdeckt. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Mutation tatsächlich eine verminderte CTLA-4-Funktion bewirkt, die zu einer stärkeren Infiltration von T-Zellen in die Darmschleimhaut und damit zum chronischen Durchfall geführt hat.

Behandlung mit therapeutischem Antikörper

Im engen Austausch mit der Gastroenterologie am Universitätsspital Basel entschieden sich die Ärzte zu einer Therapie, bei der das Eindringen der T-Zellen in die Darmschleimhaut mithilfe eines neuen Medikaments aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper unterbunden wird. Der Wirkstoff Vedolizumab blockiert gezielt ein bestimmtes Adhäsionsmolekül auf der Oberfläche der T-Zelle und verhindert so, dass die Abwehrzellen an Rezeptoren binden, die im Darm vorhanden sind. Das hält die T-Zellen davon ab, aus den Blutgefässen in das Darmgewebe einzudringen. Die Behandlung zeigte den gewünschten Erfolg: Nach drei Monaten hatte der chronische Durchfall des Patienten gänzlich aufgehört.

Durchfall bei Melanom-Patienten verhindern

Das Fehlen von CTLA-4 lässt sich bei bestimmten Erkrankungen aber auch therapeutisch nutzen, etwa bei der Behandlung des schwarzen Hautkrebses (Melanom). Ähnlich wie die neu entdeckte CTLA-4-Mutation bewirkt das Medikament Ipilimumab, dass die T-Zellen des Immunsystems nicht mehr richtig gebremst werden, sodass sie körpereigene, bösartige Hautkrebszellen bekämpfen können. Unter dieser Therapie kann es als Nebenwirkung zu einer autoimmunen Darmentzündung kommen – analog zum Fall des Patienten mit der Genmutation. Möglicherweise können nun auch Melanom-Patienten, die aufgrund einer CTLA-4-Hemmung an starkem Durchfall leiden, von den neuen Erkenntnissen profitieren, da Vedolizumab für sie neue Therapiemöglichkeit öffnet.

Kooperation von Regionalspital, Grundlagenforschung und Universitätsmedizin

Dieser Fall zeigt exemplarisch, dass die genaue Identifizierung der Ursache einer Erkrankung wichtig ist, um eine gezielte, personalisierte Behandlung zu ermöglichen. «Für diese Art von Wissenszuwachs braucht es zum einen aufmerksame Ärzte in den Praxen und an Regionalspitälern, welche ungewöhnliche Krankheitsverläufe erkennen und sie zur weiteren Abklärung an universitäre Spezialsprechstunden weiterweisen», so Studienautor Mike Recher. «Zum anderen braucht es klinische universitäre Zentren, die eng an Forschungslabors gekoppelt sind.»

Originalbeitrag

Alexander A. Navarini, Petr Hruz, Christoph T. Berger, Tie Zheng Hou, Charlotte Schwab, Annemarie Gabrysch, Rebecca Higgins, Natalie Frede, Barbara-Christina Padberg Sgier, Olle Kämpe, Anne-Valérie Burgener, Florian Marquardsen, Fabian Baldin, Marc Bigler, Anne Kistner, Annaise Jauch, Olivier Bignucolo, Benedikt Meyer, Fabian Meienberg, Matthias Mehling, Lukas T. Jeker, Ingmar Heijnen, Thomas D. Daikeler, Jan-Olaf Gebbers, Bodo Grimbacher, David M. Sansom, Raphael Jeker, Christoph Hess, Mike Recher
Vedolizumab as a successful treatment of CTLA-4–associated autoimmune enterocolitis
Journal of Allergy and Clinical Immunology (2016), doi: 10.1016/j.jaci.2016.08.042

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Prof. Dr. Mike Recher
Universität Basel/Universitätsspital Basel
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Reto Caluori Universität Basel

Verkannter Krebs am Fuß / Fehldiagnosen beim Melanom

Medizin am Abend Fazit:   Wunde, Bluterguss, Warze oder diabetischer Fuß

Schwarzer Hautkrebs (Melanom) am Fuß wird oft zu spät erkannt. Häufig werde der Krebs mit einer Wunde verwechselt, manchmal mit einem diabetischen Fußsyndrom, einem Bluterguss oder einer Warze, berichtet die "Apotheken Umschau" unter Berufung auf eine Dermatologin des Universitätsklinikums Essen. Sie wertete die Daten von über hundert Betroffenen aus, die zwischen 2002 und 2013 in der Essener Klinik behandelt wurden. 30 Prozent von ihnen bekamen zuerst eine Fehldiagnose. Eine verzögerte Diagnose und Therapie verschlechtern die Heilungschancen für den Patienten.
Das Gesundheitsmagazin "Apotheken Umschau" 8/2015 B liegt in den meisten Apotheken aus und wird ohne Zuzahlung zur Gesundheitsberatung an Kunden abgegeben.


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Schwarzer Hautkrebs -Hautdiagnostik - Ganzkörper-Hautkrebs-Früherkennungssystem

Medizin am Abend Fazit:  Hautkrebs schnell erkennen

 

Der »Schwarze Hautkrebs« ist aggressiv und lebensbedrohlich. Wird er nicht frühzeitig erkannt, sinken die Heilungschancen – doch die Vorsorgeuntersuchungen sind kompliziert. Fraunhofer-Forscher haben mit mehreren Projektpartnern ein Assistenzsystem entwickelt, das Dermatologen bei der Diagnostik unterstützt. 


Mit dem Dermascanner wird die Hautoberfläche des Patienten aus verschiedenen Positionen gescannt. © Dirk Mahler/Fraunhofer IFF
 
Jedes Jahr erkranken laut der Deutschen Krebsgesellschaft rund 200.000 Menschen an Hautkrebs. 

Besonders gefährlich ist der »schwarze« Hautkrebs: Dringt dieser erst einmal in tiefere Hautschichten ein, sinken die Heilungschancen auf unter 10 Prozent.

Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen sind der einzige Weg, um kritische Hautveränderungen frühzeitig zu erkennen. Der Arzt inspiziert dazu mit einem Dermatoskop – einem Mikroskop, mit dem er bis in tiefere Hautschichten hinein sehen kann – atypische Leberflecken, Experten nennen sie Nävuszellnävi, auf Merkmale wie Größe, Textur und Umrandungen und beobachtet, ob sie sich im Laufe der Zeit verändern. Da die meisten Menschen viele davon haben, ist das eine zeitaufwändige Prozedur. Zudem ist es schwierig, Veränderungen wie etwa das Wachstum einzelner Leberflecke im Auge zu behalten, da sie der Arzt bei der nächsten Untersuchung oft nicht zweifelsfrei identifizieren kann.

Ganzkörperscanner unterstützt Hautdiagnostik

Forscher des Fraunhofer-Instituts für Fabrikbetrieb und -automatisierung IFF entwickelten auf Initiative und gemeinsam mit der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie Magdeburg sowie den Partnern Dornheim Medical Images GmbH und Hasomed GmbH einen dermatologischen Ganzkörperscanner, der Ärzte künftig bei der Hautdiagnostik unterstützen soll:

»Der Scanner liefert standardisierte Daten, um die Haut zu beurteilen. Er ermöglicht zugleich eine verbesserte Verlaufsdokumentation jedes einzelnen aufgefallenen Leberflecks«, sagt Dr. Christian Teutsch vom IFF. Zu Beginn der Untersuchung wird die Hautoberfläche des Patienten aus verschiedenen Positionen gescannt und in etwa 100 Einzelbilder unterteilt. Solche bildbasierten Dokumentationen gibt es bereits. »Der Knackpunkt ist aber, dass man allein anhand der Aufnahmen die tatsächliche Größe und Wachstumsveränderungen nicht eindeutig erkennen kann«, erklärt Teutsch.

Der Dermascanner erstellt daher zusätzlich 3D-Messdaten, die mit den 2D-Aufnahmen fusioniert werden. Dadurch wird jedem einzelnen Pixel im Bild ein Maßstab zugeordnet. Damit dies funktioniert, integrieren die Experten mehrere 3D-Sensoren in den Scanner. Die Sensoren und Kameras werden kalibriert, so dass ihre räumliche Lage exakt bekannt ist. Treffen nun Lichtstrahlen aus der Kamera auf den Leberfleck, kann man ihnen einen genauen 3D-Abstand zuordnen. Selbst wenn verschiedene Aufnahmen nicht aus der exakt gleichen Entfernung aufgenommen wurden – was kaum möglich ist – kann der Arzt anhand des Maßstabs die tatsächlichen Größenverhältnisse eindeutig bestimmen. Die Messdaten und Bildaufnahmen werden in eine Analysesoftware eingespeist, dort ausgewertet und durch eine automatische Klassifizierung vorsortiert. Existieren Verlaufsaufnahmen früheren Datums, vergleicht die Software diese mit den aktuellen Bildern. »Mit unserer Technologie erkennt man ein Wachstum ab einem halben Millimeter«, sagt Teutsch. Ein weiterer Vorteil: Die 3D-Messdaten erlauben dem Arzt eine eindeutige Re-Lokalisierung jedes einzelnen Leberflecks.

»Es kommt häufig vor, dass ein einzelner Patient mehrere hundert Leberflecke aufweist«, berichtet Prof. Dr. Harald Gollnick, Direktor der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie. Wenn sich ein solcher Hochrisikopatient nach einiger Zeit erneut beim Arzt vorstellt, lässt sich bei einer mit Pigmentmalen übersäten Haut mit herkömmlichen Untersuchungsmethoden nicht nachvollziehen, ob Stelle und Größe der Leberflecke noch identisch sind. Gollnick: »Mit dem neuen Ganzkörper-Hautkrebs-Früherkennungssystem ist erstmals eine annähernd standardisierte Beurteilung von Zustand und Veränderungen der Haut möglich.«

»Die Diagnose selbst ist und bleibt Sache des Arztes«, betont Teutsch. Dazu stehen dem Arzt sowohl die Messergebnisse als auch die Bildaufnahmen mit einer zusätzlichen 3D-Tiefenkarte zur Verfügung, auf der die Entfernung der einzelnen Pixel in der Aufnahme verzeichnet ist. Da schon minimale Veränderungen eines atypischen Leberflecks von Bedeutung sein können, müssen die Mess- und Bilddaten zu jedem Zeitpunkt und auch zwischen verschiedenen Geräten vergleichbar sein. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Entwicklung war daher die Standardisierung des Dermascanners – ebenfalls eine Expertise des IFF: »Wir kalibrieren alle relevanten Bestandteile wie zum Beispiel Lichtquellen und rechnen die Bildaufnahmen in einen einheitlichen Farbraum um«, erklärt Teutsch. Dies stellt sicher, dass Effekte wie etwa ein Nachlassen der Leuchtstärke im Laufe der Zeit die Ergebnisse nicht beeinflussen.

Der Dermascanner steht kurz vor der Marktreife, erste Pilotanlagen wurden realisiert. Kürzlich wurde das Projektteam zudem für seine Entwicklung vom Ministerium für Wissenschaft und Wirtschaft mit dem Hugo-Junkers-Preis 2014 für Forschung und Innovation aus Sachsen-Anhalt ausgezeichnet (www.hugo-junkers-preis.de).

Hinweis: Nun steht die Suche nach Investoren an, um den Hautscanner in die Serienproduktion zu bringen. 

Medizin am Abend DirektKontakt

Britta Widmann
Telefon: (089) 1205 - 1302
E-Mail-Adresse: britta.widmann@zv.fraunhofer.de

Schwarzer Hautkrebs - malignes Melanom an den Füßen

Medizin am Abend Fazit:    Häufig fehldiagnostiziert: Schwarzer Hautkrebs

Schwarzer Hautkrebs (malignes Melanom) an den Füßen wird häufig zu spät erkannt, das hat Dr. Wiebke Sondermann aus der Klinik für Dermatologie der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE) am Universitätsklinikum Essen (UK Essen) herausgefunden. 
 
Die Mitarbeiterin der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim Dissemond wertete dazu die Daten von über hundert Betroffenen aus, die zwischen 2002 und 2013 in der Essener Klinik behandelt wurden – eine der weltweit größten Patientengruppen mit diesem Krankheitsbild.

Als beste wissenschaftliche Arbeit wurde ihre Untersuchung kürzlich mit dem Deutschen Wundpreis 2015 ausgezeichnet.

Wiebke Sondermann:

 „30 Prozent der Patienten erhielten zunächst eine Fehldiagnose. 

Meistens wurde der schwarze Hautkrebs an den Füßen für eine Wunde gehalten. 

Bei den anderen wurde u.a. ein diabetisches Fußsyndrom diagnostiziert oder auch Hämatome und Warzen. 

Eine verzögerte Diagnose mit späterem Therapiebeginn bedeutet aber meist auch eine schlechtere Prognose für den Patienten.“



Medizin am Abend DirektKontakt

Christine Harrell, Tel. 0201/723-1615, christine.harrell@uni-due.de
Beate Kostka M.A. Universität Duisburg-Essen