Geburtstagsgeschenk LABOR-Gutschein: Spezifischen Immuntherapie, früher Hyposensibilisierung genannt

Medizin am Abend Berlin Fazit: Test zeigt Erfolgsaussichten von Heuschnupfen-Therapien

Eine spezifische Immuntherapie kann den Alltag für Allergiker deutlich angenehmer machen und langfristig vor Asthma schützen. 

Was dabei genau geschieht, ist jedoch unklar. 

Ein Team der Technischen Universität München (TUM) und des Helmholtz Zentrums München hat die Prozesse im Körper während einer dreijährigen spezifischen Immuntherapie untersucht. 

• Die Forscherinnen und Forscher fanden dabei Hinweise darauf, warum die Allergieimpfung so viel Zeit benötigt und wie sich die Erfolgsaussichten schon früh bestimmen lassen.  

• Bei einer spezifischen Immuntherapie, früher Hyposensibilisierung genannt, geben Ärztinnen und Ärzte Injektionen mit den Substanzen, auf die der Körper allergisch reagiert, zumeist Pollen- oder Milbenextrakte. 

In der ersten Phase der Therapie erhöhen sie die Dosis nach und nach.

Ist eine sogenannte Erhaltungsdosis erreicht, werden über einen längeren Zeitraum – in der Regel drei Jahre – Spritzen mit dieser Dosis gegeben.

Wenn alles gut geht, sind die allergischen Reaktionen nach dieser Behandlung dauerhaft schwächer.

Bis heute ist unklar, was genau bei diesen Therapien im Körper geschieht.

Ein Team um PD Dr. Adam Chaker, Leiter der Allergieambulanz an der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des TUM-Universitätsklinikums rechts der Isar und Prof. Carsten Schmidt-Weber, Leiter des Zentrum für Allergie und Umwelt (ZAUM) von TUM und Helmholtz Zentrum München, haben jetzt erstmals während einer Immuntherapie über drei Jahre das komplexe Wechselspiel verschiedener Zelltypen und Substanzen des menschlichen Immunsystems beobachtet.

Viele verschiedene Abwehrzellen beteiligt

Bislang hat sich die Allergie-Forschung besonders auf die Rolle verschiedener Typen sogenannter T-Zellen konzentriert. 

• Pro-allergische T-Zellen (Th2- und auch Th17-Zellen), so das stark vereinfachte Modell, verstärken allergische Reaktionen im Körper, wenn sie auf bestimmte Substanzen treffen. 

• Regulatorische T-Zellen (T-Regs) dagegen hemmen die allergische Reaktion gegen ein Allergen.

„Unsere Daten zeigen, dass die Vorgänge bei einer Immuntherapie komplexer sind als bislang angenommen“, sagt Adam Chaker.

„Es sind Zelltypen beteiligt, die bislang in diesem Zusammenhang kaum beachtet wurden.

Wir sind insbesondere überzeugt, dass regulatorische B-Zellen eine deutlich wichtigere Rolle spielen als bisher gedacht.“

Test zeigt: Zweite Therapiephase ist kein Roulette-Spiel

„In der zweiten Phase der Behandlung entscheidet sich das Abwehrsystem des Körpers, ob ein Allergen weiterhin massiv bekämpft wird und daher zu Heuschnupfen, Asthma oder anderen allergischen Erkrankungen führt oder ob der Körper lernt, dass Allergen zu tolerieren“, erläutert Adam Chaker. 

Dabei ändere sich das Verhältnis von pro-allergischen T-Zellen, T-Regs und regulatorischen B-Zellen laufend – in der Studie war, auch abhängig vom Pollenflug und anderen Faktoren, mal ein Zelltyp stärker vertreten, mal ein anderer. 

Erst nach drei Jahren pendelte sich das Verhältnis ein.

Ein Roulette-Spiel mit zufälligem Ausgang ist diese Phase jedoch nicht. 

Bei den Patientinnen und Patienten, die die Therapie regulär beendeten, gab es Übereinstimmungen, die schon früh Voraussagen über den Therapie-Erfolg ermöglichten.

• Wenn direkt nach der ersten Behandlungsphase, also dem Abschluss der Einleitungsphase, besonders viele regulatorische B-Zellen und wenige TH-17-Zellen messbar waren, wurden nach drei Jahren deutlich weniger Allergiesymptome festgestellt.

Argumente fürs Durchhalten

„Wir haben diesen Test patentieren lassen“, sagt Adam Chaker.

„Wenn er Serienreife erreicht, könnten wir Patientinnen und Patienten eine aufwendige Behandlung mit geringen Erfolgsaussichten ersparen.

Bei einem positiven Ergebnis liefert so ein Test dagegen gute Argumente, eine dreijährige Therapie durchzuziehen.

Bislang brechen viele Menschen früher ab.“

Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen kann zudem die Grundlage für effektivere Therapien sein.

Dafür sei es jedoch wichtig, die Ergebnisse der aktuellen Studie in weiteren Untersuchungen zu bestätigen und mehr über die Wirkungsmechanismen herauszufinden, sagt Adam Chaker.

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Originalpublikation:

U.M. Zissler, C.A. Jakwerth, F.M. Guerth, L. Pechtold, J.A. Aguilar-Pimentel, K. Dietz, K. Suttner, G. Piontek, B. Haller, Z. Hajdu, M. Schiemann, C.B. Schmidt-Weber, A.M. Chaker. "Early IL-10 producing B-cells and coinciding Th/Tr17 shifts during three year grass-pollen AIT". EBioMedicine (2018) DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.016 (Open Access)

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HIV-Neuansteckungen - hochsensitive Methode namens APTIMA ermöglicht Nachweis bei RNA-Kopien

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Studie ermöglicht erstmals Analyse der frühesten Phase einer HIV-Infektion

Die ersten Tage nach einer HIV-Infektion sind maßgeblich, denn durch die hohe Viruslast in dieser Phase ist die Gefahr einer Ansteckung für Sexualpartner extrem groß und außerdem werden in diesem Zeitraum die Weichen für den weiteren Verlauf der HIV-Infektion gestellt. 

DZIF-Wissenschaftler aus der Abteilung Infektionserkrankungen und Tropenmedizin der Universität München (LMU) und aus der Afrikanischen Partnerinstitution des DZIF in Tansania waren an einer prospektiven, multinationalen Studie beteiligt, die virologische und immunologische Veränderungen durch HIV untersucht hat – noch bevor klinische Symptome oder kommerzielle Tests auf eine HIV-Infektion hinweisen konnten.  

 
RV 217-Studienorte in Afrika und Asien (c) M. Robb
 
Mehr als 2.000 Personen mit hohem Risiko einer HIV-Infektion wurden in Tansania, Kenia, Uganda und Thailand über mehrere Jahre zweimal wöchentlich auf eine neue HIV-Infektion untersucht. 

• Eine spezielle, hochsensitive Methode namens APTIMA ermöglicht, HIV-Neuansteckungen schon bei sehr geringen Konzentrationen von circa 20 HIV-Ribonukleinsäure(RNA-)-Kopien pro Milliliter Plasma nachzuweisen.  

Insgesamt wurden durch diese Nachweismethode 112 Personen nur wenige Tage nach der Infektion mit dem HI-Virus identifiziert.

Die Studienergebnisse zu 50 Patienten dieser Kohorte wurden nun im New England Journal beschrieben. Bei diesen HIV-Infektionen im extrem frühen Stadium waren durchschnittlich fünf Tage vom letzten negativen bis zum ersten positiven Bluttest vergangen.

• Eine Analyse derart früher Zeitpunkte nach der Ansteckung ist bislang einzigartig, da frühere Studien nur Patienten einschlossen, die bereits Symptome aufwiesen oder sich schon mehrere Wochen zuvor angesteckt hatten.

Langjährige internationale Kooperationen zahlen sich aus

„Die Durchführung dieser Studie war eine große Herausforderung“, sagt Dr. Inge Kroidl, klinische Forschungs-Koordinatorin der „RV 217“ genannten Studie in Tansania. „Wir hatten enorme Zweifel, ob diejenigen Studienteilnehmer, die sehr mobilen und teilweise stigmatisierten Hochrisikogruppen angehörten, wohl bereit dazu wären, an einer derart komplexen Studie teilzunehmen“. Die langjährige Kooperation des Münchener Tropeninstitutes unter Leitung von Prof. Michael Hoelscher mit dem Mbeya Medical Research Center in Süd-Tansania hatte in vorangegangen Studien die Basis für eine derartige Untersuchung gelegt. Auch in den drei weiteren Ländern bestanden langjährige Forschungserfahrungen des Studienleiters Dr. Merlin Robb, Walter Reed Army Institute of Research.

Akute Phase der HIV-Infektion gibt Aufschluss über die Immunabwehr

Informationen zur frühen Phase der HIV-Infektionen, die durch die aktuelle Studie gesammelt werden, dienen einem besseren Verständnis der Immunabwehr und sollen zu Optimierungen der Impfstrategien führen. Details über den Verlauf der HIV-Viruslast sowie zur Reaktion der Immunabwehr in der Akutphase der Infektion konnten die Wissenschaftler in der RV 217-Studie sammeln. So konnte erstmalig der Zeitraum zwischen Infektion und dem Höchstwert der Viruslast genauer beschrieben werden, in dem es zur Ausbreitung von Zelltypen kommt, die entscheidend für den weiteren Verlauf der HIV-Infektion sind2. Die Zeit vom ersten Nachweis der HIV-RNA bis zum Peak der Viruslast betrug im Mittel 13 Tage. Zwischen Maximalwert und dem Tiefstwert der Viruslast, dem sogenannten Set-Point, wurden wiederum 31 Tage gemessen.

• Der weitere Krankheitsverlauf des HIV-infizierten Patienten wird vom Set-Point bestimmt, denn die Höhe der Viruslast bleibt nach Erreichen des Set-Points für eine lange Zeit gleich. 

• Die Höhe der Viruslast zu diesem Zeitpunkt entscheidet über einen raschen oder eher langsamen Verlauf der HIV-Infektion. 

• Der Set-Point wird in den ersten Tagen der HIV-Infektion definiert, und der Verlauf der chronischen HIV-Erkrankung über die nächsten Jahre wird in diesen ersten Tagen determiniert. Informationen über Interaktionen zwischen dem Immunsystem und dem Virus, die die Höhe des Set-Points beeinflussen könnten, sind daher von außerordentlicher Relevanz.

Ziel ist die Heilung von HIV

Die RV 217-Studie wurde 2009 begonnen und rekrutiert weiterhin Teilnehmer. Circa die Hälfte der neuinfizierten HIV-Patienten wurde während der akuten Phase antiretroviral behandelt. Der Vergleich von den früh behandelten Patienten mit den oben genannten 50 Patienten, die sich neu angesteckt hatten, erlaubt Schlüsse über mögliche Effekte dieser Therapie. In Zusatzstudien (RV 398 u.a.) werden innovative Therapiekonzepte z. B. mit monoklonalen Antikörpern getestet. „Langfristiges Ziel dieser Untersuchungen, die wir innerhalb des DZIF auch im Rahmen einer deutschen Kohorte verfolgen, ist es, Strategien zur Eliminierung der HI-Viren im Körper zu erreichen und durch eine frühe HIV-Therapie eine langfristige Remission, möglicherweise auch Heilung, der HIV-Infektion zu erreichen“, sagt Dr. Arne Kroidl, verantwortlich für die klinische HIV-Forschung an der DZIF International Clinical Trials Unit des Tropeninstitutes München.

Publikationen

1 Robb ML, Eller LA, Kibuuka H, et al.: Prospective Study of Acute HIV-1 Infection in Adults in East Africa and Thailand. N Engl J Med 2016;374:2120-30.
doi: 10.1056/NEJMoa1508952.

2 Eller MA, Goonetilleke N, Tassaneetrithep B, et al.: Expansion of Inefficient HIV-Specific CD8 T Cells during Acute Infection. J Virol 2016;90:4005-16.
doi: 10.1128/JVI.02785-15

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Ludwig-Maximilians-Universität München
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Immunologie - Makrophagen: Impfungen und Entzündungen

Medizin am Abend Fazit: Immunologie - Makrophagen können mehr

LMU-Forscher weisen nach, dass Makrophagen dieselbe Rolle wie dendritische Zellen übernehmen können. Dabei lösen sie sogar eine vollständigere Immunantwort aus. 
 
Die Immunantwort, mit der sich der Körper gegen Krankheitserreger wehrt, ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels verschiedener Zelltypen.

Dendritische Zellen spielen dabei eine entscheidende Rolle. Sie erkennen Krankheitserreger, nehmen diese auf und zerlegen sie in Bruchstücke, die Antigene genannt werden. Diese Antigene präsentieren sie auf ihrer Oberfläche anderen Immunzellen, den T-Zellen, die dadurch aktiviert werden und die Eindringlinge bekämpfen. Ein Team um Professor Thomas Brocker, Direktor des Instituts für Immunologie der LMU, weist nun nach, dass Makrophagen, die zu den Fresszellen zählen, dies ebenfalls können. Damit haben Makrophagen eine Rolle für die Immunantwort, die bislang nicht bekannt war. Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift PNAS.

„Bislang ging man davon aus, dass es mit den dendritischen Zellen nur einen zentralen Zelltyp im Immunsystem gibt, der für die Antigenpräsentation zuständig ist. Wir haben nun herausgefunden, dass es mit den Makrophagen eine zweite Art an Zellen gibt, die ähnlich kompetent sind und in bestimmten Situationen wichtigere Rollen spielen können als dendritische Zellen“, sagt Thomas Brocker.

Natürliche Filterfunktion nutzen

Dendritische Zellen präsentieren Antigene sogenannten zytotoxischen T Zellen entweder, weil sie selbst infiziert sind, oder indem sie die Infektion bei anderen Zellen erkennen und deren Material aufnehmen. Im letzteren Fall spricht man von „Kreuzpräsentation“. „Theoretisch wären die dendritischen Zellen dann für die komplette Immunantwort verantwortlich, egal ob sie selbst infiziert sind oder nicht. Vor allem die Bedeutung der Kreuzpräsentation ist in der Literatur jedoch sehr umstritten“, sagt Brocker.

Der Immunologe hat mit seinem Team mit einem Impfstoff gearbeitet, der die dendritischen Zellen nicht infiziert, sondern nur die Makrophagen anspricht. Im Mausmodell ließ sich dennoch eine normale Immunantwort nachweisen. Selbst bei einem Mausstamm, dem die dendritischen Zellen ganz fehlten, funktionierte die Immunantwort. In weiteren Versuchen konnten die LMU-Forscher zeigen, dass die Makrophagen sogar eine vollständigere Immunreaktion auslösten. Sie aktivierten T-Zellen spezifisch für alle untersuchten Antigen-Bindungsstellen (Epitope), während durch die Antigen-Präsentation der dendritischen Zellen T-Zellen nur spezifisch für die stärksten Epitope aktiviert wurden.

Makrophagen sind meist die ersten Immunzellen im Körper, die eindringende Erreger erkennen. „Makrophagen haben eine natürliche Filterfunktion, sie fressen alles auf, was für den Körper schädlich ist. Wir konnten nun zeigen, dass sie¬ im Gegensatz zu kreuzpräsentierenden dendritischen Zellen¬ sogar ausreichend sind, um alle von uns untersuchten Epitope für T-Zellen herzustellen und damit eine komplette Immunantwort auszulösen. Das weist darauf hin, dass die Funktion der Kreuzpräsentation der dendritischen Zellen bislang überschätzt wurde“, sagt Brocker.

Die neuen Erkenntnisse sind relevant für die Entwicklung von Impfstrategien. 

„Inzwischen gibt es präklinische Versuche, Impfstoffe so zu gestalten, dass sie spezifisch dendritische Zellen ansprechen.

Aber gerade die schwachen Antigenepitope sind für eine breit angelegte Immunantwort relevant, beispielsweise wenn sich Viren verändern.

Kreuzpräsentierende dendritische Zellen sprechen diese aber gar nicht an, wie unsere Studie zeigt. Unsere Ergebnisse legen nun nahe, dass es sinnvoll sein kann, Makrophagen direkt zu manipulieren, da sie eine vollständigere Immunantwort auslösen“, sagt Brocker.


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Professor Thomas Brocker
Institut für Immunologie der LMU
Tel: 089/2180-75674
E-Mail: tbrocker@med.uni-muenchen.de

Publikation
Thomas Brocker u.a.:
CD169+ macrophagesaresufficientforprimingof CTLs withspecificitiesleft out bycross-primingdendriticcells
In: PNAS (doi: 10.1073/pnas.1423356112)
http://www.pnas.org/content/early/2015/04/14/1423356112.abstract

Luise Dirscherl