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DHZC-OA PD Dr. med. Felix Hohendanner: Catecholaminergen Polymorphen Ventrikuläre Tachykardie (CPVT)“ ist eine Funktionsstörung des Herzmuskels

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Der Herzmuskel im Reagenzglas: 

Bestmögliche Therapie gegen neue Formen der CPVT

Kardiologe Felix Hohendanner ermittelt mit künstlich erzeugten Zellen die individuell bestmögliche Therapie gegen neue Formen der „CPVT“: ­

einer tückischen Krankheit, die bei jungen Menschen oft für den plötzlichen Herztod verantwortlich ist.

Das Forschungsteam hat es sich zum Ziel gesetzt, Patient:innen mit gefährlichen Mutationen in Herzmuskelzellen die damit verbundenen Belastungen und Risiken künftig ersparen zu können – mit der Möglichkeit zum Test individualisierter Therapien im Reagenzglas. 

Das Projekt basiert auf „induzierten pluripotenten Stammzellen“. 

Dr. Felix Rohendanner und Romy Grundwald.

 

Dr. Felix Rohendanner und Romy Grundwald. DHCZ / Christian Maier

http://www.atelier-bunterkunt.de/node/2

https://www.ikdt.de/de/willkommen/

In drei Stunden und 15 Minuten will Romy Grunwald den Berlin-Marathon im Jahr 2017 laufen – eine nicht unrealistische Zeit. Denn die damals 50-Jährige ist ehemalige Leistungssportlerin, passionierte Langstreckenläuferin ­– und ein Mensch, der sich ambitionierte Ziele im Leben nicht nur setzt, sondern sie dann auch konsequent verfolgt.

Doch Romy Grunwalds Lauf endet an diesem 24. September bei Kilometer 37 – und fast auch ihr Leben. Die Mutter von vier Kindern strauchelt und bricht bewusstlos zusammen. Sie wird sofort ins Krankenhaus gebracht. Ihr Zustand ist kritisch.

Romy Grunwald erfährt schließlich, dass sie an einer speziellen Form einer ebenso seltenen wie tückischen Krankheit leidet: 

  • „Catecholaminergen Polymorphen Ventrikuläre Tachykardie (CPVT)“ ist eine Funktionsstörung des Herzmuskels, die jahrelang symptomlos verlaufen, unbehandelt aber bei körperlicher Anstrengung zu unvermittelten, schwersten Rhythmusstörungen in den Herzkammern führen kann – und damit zum plötzlichen Herztod, meist noch vor dem 30. Lebensjahr.

Patient:innen mit diagnostizierter CPVT muss als Schutz vor erneutem Kammerflimmern ein Defibrillator implantiert werden, außerdem kann die Erkrankung medikamentös behandelt werden.  

Doch trotz ähnlicher Symptome und Auswirkungen können der CPVT unterschiedliche, auch bisher unbekannte genetische Mutationen zugrunde liegen – und damit gleichsam unterschiedliche „Mechanismen“ der Krankheit in den Herzmuskelzellen.

Die Auswahl des besten Wirkstoffs und dessen optimale Dosierung sind für die behandelnden Ärzt:innen insbesondere dann schwierig, wenn noch unbekannte Mutationen im Erbgut der Herzmuskelzellen als Ursache der Krankheit vorliegen, so wie auch bei Romy Grunwald. Die medikamentöse Therapie folgt damit weitgehend dem „Trial and Error Prinzip“: Medikamente und Dosierungen müssen nacheinander ausprobiert werden.

Ein Forschungsteam um den Kardiologen PD Dr. med. Felix Hohendanner des Deutschen Herzzentrums der Charité (DHZC) hat es sich zum Ziel gesetzt, Patient:innen mit gefährlichen Mutationen in Herzmuskelzellen die damit verbundenen Belastungen und Risiken künftig ersparen zu können – mit der Möglichkeit zum Test individualisierter Therapien im Reagenzglas.

Das Projekt – vom Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V. (DZHK) mit 75.000 Euro gefördert – basiert auf „induzierten pluripotenten Stammzellen“: 

„Normale“ Hautzellen, die unkompliziert entnommen und mit Hilfe der Gentechnik in Stammzellen „rückverwandelt“ werden – also in Zellen, die sich zu nahezu jeder Art von Körperzelle entwickeln können.

Aus diesen Stammzellen können die Wissenschaftler:innen dann Herzmuskelzellen mit dem individuellen Gen-Profil der jeweiligen Patientin bzw. dem jeweiligen Patienten entwickeln – und damit auch mit den exakten für die CPVT verantwortlichen Mutationen.

Damit lassen sich unterschiedliche Wirkstoffe, deren Dosierung und Kombination wiederholt und ohne Risiko im Labor testen, auch Medikamente im Erprobungsstadium.

Das Verfahren – insbesondere die Gewinnung der induzierten pluripotenten Stammzellen – ist sehr aufwändig, erläutert Felix Hohendanner, und daher bisher auf wenige Patient:innen mit neuartigen Mutationen beschränkt.

DHZC-Oberarzt Felix Hohendanner sieht aber durchaus breitere Perspektiven für das Verfahren und damit auch die Notwendigkeit weiterer intensiver Forschung: Denn grundsätzlich könne es perspektivisch bei jeder Art von genetisch bedingter Herzmuskelerkrankung angewendet werden.

Für Romy Grunwald konnte das individuell optimale Medikament bestimmt werden – neben klinischen Aspekten spielten die Ergebnisse „aus dem Reagenzglas“ für das Team der Rhythmologie am DHZC hierbei ebenfalls eine Rolle. 

Von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen blieb sie seitdem verschont.

Die studierte Juristin und frühere Anwältin hat 2005 ihren Lebenstraum wahr gemacht und ein eigenes Atelier mit Kunst-Kursen für alle Altersgruppen eröffnet. 

Trotz aller Hindernisse und entgegen vieler Prognosen hatte und hat sie damit Erfolg.

Auch wenn es mit Marathonläufen für sie seit 2017 vorbei ist: Romy Grunwald hat ihr aktives Leben längst wieder aufgenommen. 

Im klaren Bewusstsein der Diagnose und der damit verbundenen Einschränkungen, aber auch im Vertrauen auf ein gutes Behandlungsteam – und mit jeder Menge Lebensfreude. 

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Dr. Axel Loewe: Ventrikuläre Tachykardien mit einer Katheterablation behandeln

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Maschinelles Lernen: Künstliche neuronale Netze lokalisieren Herzstolpern

  • Zusätzliche Herzschläge aus den Hauptkammern des Herzens, sogenannte ventrikuläre Extrasystolen, können mit ernsthaften Erkrankungen zusammenhängen. 

Forschende am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) nutzen Maschinelles Lernen, um den Ursprungsort der Extrasystolen nichtinvasiv zu bestimmen. 

Dies könnte künftig die Diagnose und Therapie erleichtern und verbessern. 

Dazu setzen sie künstliche neuronale Netze ein, die auf synthetischen Daten aus einem realistischen Simulationsmodell trainiert sind. 

Die Forschenden berichten in der Zeitschrift Artificial Intelligence in Medicine (DOI: 10.1016/j.artmed.2023.102619) 

Koordinatendarstellung der Herzkammern. (Grafik: Dr. Axel Loewe, KIT)

 

Koordinatendarstellung der Herzkammern. (Grafik: Dr. Axel Loewe, KIT) Grafik: Dr. Axel Loewe, KIT

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit für mehr als 17 Millionen Todesfälle im Jahr verantwortlich.  

Davon gelten rund 25 Prozent als plötzlicher Herztod. 

  • Dieser kann mit ventrikulären Tachykardien zusammenhängen, das heißt mit schnellen Herzrhythmusstörungen aus den Herzkammern, häufig ausgelöst durch ventrikuläre Extrasystolen. 
  • Diese zusätzlichen Herzschläge aus den Herzkammern fühlen sich wie Aussetzer oder Stolperer an. 
  • Der normale Herzschlag wird vom Sinusknoten im linken Herzvorhof gesteuert, die Extrasystolen dagegen werden von elektrischen Signalquellen an anderen Orten ausgelöst. 

Bis zu einer gewissen Zahl sind ventrikuläre Extrasystolen normal. 

Ventrikuläre Tachykardien können allerdings die Herztätigkeit beeinträchtigen und vor allem bei bereits bestehender Herzschwäche lebensbedrohlich sein.

Behandeln lassen sich ventrikuläre Tachykardien mit einer Katheterablation: 

Der Ursprungsort der Extrasystolen wird über einen Spezialkatheter durch Hochfrequenzstrom verödet. 

Dazu ist es erforderlich, zuvor den Ursprungsort genau zu lokalisieren. 

Verfahren, bei denen zur Lokalisation ein Katheter in die Herzkammer eingeführt wird, sind minimalinvasiv, aber mit einem hohen Zeitaufwand und gewissen Risiken verbunden. 

Eine Lokalisation anhand des Elektrokardiogramms (EKG) verlangt das vorherige Erfassen der patientenspezifischen Geometrie mithilfe tomografischer Bildgebung. 

„Hingegen ermöglichen Methoden des Maschinellen Lernens, den Ursprungsort der Extrasystolen nichtinvasiv und ohne tomografische Bildgebung zu bestimmen“, sagt Dr. Axel Loewe, Leiter der interdisziplinären Arbeitsgruppe „Computermodelle des Herzens“ am Institut für Biomedizinische Technik (IBT) des KIT.

Neuronale Netzwerke lernen anhand von 1,8 Millionen EKGs

In der Zeitschrift Artificial Intelligence in Medicine berichten Forschende vom IBT des KIT und vom Karlsruher Unternehmen EPIQure, wie sie Deep Learning einsetzen, um ventrikuläre Extrasystolen anhand von EKG-Signalen ohne patientenspezifische Geometrien zu lokalisieren. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nutzen dazu faltende neuronale Netzwerke (convolutional neural networks, CNNs). Dabei handelt es sich um eine besondere Form von künstlichen neuronalen Netzen. CNNs setzen sich aus verschiedenen Schichten zusammen, die unterschiedliche Aufgaben übernehmen. Sie eignen sich für große Datenmengen und lassen sich vergleichsweise schnell trainieren.

Die Forschenden aus Karlsruhe trainierten die CNNs ausschließlich auf synthetischen Daten, die sie aus einem realistischen Simulationsmodell gewonnen hatten. Nur so ließ sich ein Datensatz von 1,8 Millionen Extrasystolen-EKGs erzeugen. Abschließend evaluierten sie ihre Methode an klinischen Daten. In 82 Prozent aller klinischen Fälle wurde der Ursprungsort der Extrasystolen korrekt bestimmt. „Nach weiterer Optimierung anhand von klinischen Daten besitzt unsere Methode das Potenzial, medizinische Eingriffe zu beschleunigen, Risiken zu verringern und die Ergebnisse zu verbessern“, sagt Loewe.

Als „Die Forschungsuniversität in der Helmholtz-Gemeinschaft“ schafft und vermittelt das KIT Wissen für Gesellschaft und Umwelt. Ziel ist es, zu den globalen Herausforderungen maßgebliche Beiträge in den Feldern Energie, Mobilität und Information zu leisten. Dazu arbeiten rund 9 800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter auf einer breiten disziplinären Basis in Natur-, Ingenieur-, Wirtschafts- sowie Geistes- und Sozialwissenschaften zusammen. Seine 22 300 Studierenden bereitet das KIT durch ein forschungsorientiertes universitäres Studium auf verantwortungsvolle Aufgaben in Gesellschaft, Wirtschaft und Wissenschaft vor. Die Innovationstätigkeit am KIT schlägt die Brücke zwischen Erkenntnis und Anwendung zum gesellschaftlichen Nutzen, wirtschaftlichen Wohlstand und Erhalt unserer natürlichen Lebensgrundlagen. Das KIT ist eine der deutschen Exzellenzuniversitäten. 

Künstliche neuronale Netze lokalisieren Herzstolpern

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Originalpublikation:

Nicolas Pilia, Steffen Schuler, Maike Rees, Gerald Moik, Danila Potyagaylo, Olaf Dössel and Axel Loewe: Non-invasive Localization of the Ventricular Excitation Origin Without Patient-specific Geometries Using Deep Learning. Artificial Intelligence in Medicine, 2023. DOI: 10.1016/j.artmed.2023.102619

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0933365723001331?via%3Dih...


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https://www.ibt.kit.edu/camo.php


Professor Dr. med. Stephan Petersenn: Blutzuckerspiegel als Zuckerkrankheit, Hyperglykämie oder Diabetes mellitus o d e r ist es Akromegalie, Cushing-Syndrom oder Phäochromozytom?

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Erhöhter Blutzuckerspiegel/Diabetes mellitus - Auch an seltene hormonelle Erkrankungen als Ursache denken

Ein dauerhaft zu hoher Blutzuckerspiegel wird als Zuckerkrankheit, Hyperglykämie oder Diabetes mellitus bezeichnet. 

  • Dahinter steckt in 90 Prozent der Fälle eine Erkrankung an Typ-2-Diabetes. 
  • Weitere etwa 5 bis 10 Prozent der Betroffenen leiden an Typ-1-Diabetes, der autoimmun bedingten Form der Zuckerkrankheit mit Zerstörung der Insulin-produzierenden Zellen. 

In selteneren Fällen können jedoch auch andere Ursachen, wie etwa hormonelle Erkrankungen, der Grund sein: 

  • Bleiben Akromegalie, Cushing-Syndrom oder Phäochromozytom lange unbehandelt, drohen schwere gesundheitliche Folgen bis zum Tod.

Diabetes mellitus ist ein Überbegriff für verschiedene Erkrankungen des Stoffwechsels. 

Allen gemeinsam ist, dass sie zu erhöhten Blutzuckerwerten führen. 

  • Die häufigste Ursache der Zuckerkrankheit ist eine verminderte Wirkung von Insulin, eine sogenannte Insulinresistenz. 

„Dann spricht man von Typ-2-Diabetes“, sagt Professor Dr. med. Stephan Petersenn von der ENDOC Praxis für Endokrinologie und Andrologie in Hamburg und Pressesprecher der DGE. 

  • Er entsteht meist bei entsprechender erblicher Veranlagung in Kombination mit einem ungesunden Lebensstil – zu hoher Kalorienaufnahme, wenig Bewegung und Übergewicht. 
  • Ein Mangel am Hormon Insulin wiederum liegt bei Typ-1-Diabetes vor.

Auch bei seltenen Hormonstörungen kann der Blutzuckerspiegel erhöht sein
 

CAVE - MaAB: 

„Eine Hyperglykämie kann jedoch auch bei verschiedenen anderen Hormonstörungen auftreten“, so der Endokrinologe, „etwa wenn der Körper unphysiologisch hohe Konzentrationen von Adrenalin, Cortisol, Glukagon oder Wachstumshormon ausschüttet.“ 

Die Zuckerkrankheit ist dann Folge anderer Hormonimbalanzen.

 „Sie bedarf deshalb auch einer ganz anderen Therapie“, sagt Petersenn.
„Diese Krankheiten sind jedoch selten, sodass sie leider zunächst oft übersehen werden.“

Hyperglykämie kann ein Symptom für Akromegalie und zu viel Cortisol im Blut sein

  • Um so wichtiger sei es, bei erhöhtem Blutzuckerspiegel auf weitere Symptome zu achten und gegebenenfalls eine zusätzliche Diagnostik einzuleiten. 
  • Sind etwa noch Kopfschmerzen, Herzrasen und Schweißausbrüche, meist verbunden mit Bluthochdruck, vorhanden, könnten sie ein Hinweis auf Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom) sein. 
  • Zeigen sich neben dem Diabetes mellitus noch Bluthochdruck, passen Ringe und Schuhe plötzlich nicht mehr, bilden sich Zahnlücken und treten Gelenks- und Knochenschmerzen auf, liegt möglicherweise ein Überschuss des Wachstumshormons vor. 
  • Die sogenannte Akromegalie hat ihre Ursache in einem hormonproduzierenden Tumor der Hirnanhangsdrüse. 
  • Sie entwickelt sich oft schleichend im Erwachsenenalter und kann aber im späteren Verlauf tödliche Komplikationen entwickeln. 
  • Auch zu viel Cortisol, gleich, ob durch eine Therapie mit Cortison-Präparaten oder durch eine gesteigerte Cortisol-Ausschüttung bei verschiedenen Tumoren, führt zu einer Hyperglykämie. 
  • Sie ist dann begleitet von einer Adipositas des Rumpfes, Muskel- und Knochenschwund sowie Bluthochdruck.


Nicht alle Menschen mit Diabetes mellitus haben Typ-1- oder Typ-2-Diabetes
 

„Erkrankungen des Hormonsystems sind zwar seltene Ursachen einer Hyperglykämie – aufgrund ihrer Schwere sollte bei der Abklärung eines Diabetes mellitus aber auch an sie gedacht werden“, so Petersenn. 

Das helfe, diese Erkrankung bereits früher zu diagnostizieren und auch die begleitende Zuckerstoffwechselstörung an ihrer Wurzel zu packen. 

 „Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sind eben ein Symptom und die Ursache hierfür muss abgeklärt werden. Lang nicht alle Menschen mit Diabetes mellitus passen in das Steckbriefraster Typ-1- oder Typ-2-Diabetes“, fasst Professor Dr. med. Baptist Gallwitz, der DDG aus Tübingen und Stellvertretender Direktor, Department Innere Medizin, am Universitätsklinikum Tübingen zusammen.

Zum Weiterlesen:
Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus. Schleicher E, Gerdes C, Petersmann A, Müller-Wieland D, Müller UA, Freckmann G, Heinemann L, Nauck M, Landgraf R. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2022; 130(S 01): S1-S8.

Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, Boguszewski CL, Bronstein MD, Buchfelder M, Carmichael JD, Casanueva FF, Castinetti F, Chanson P, Findling J, Gadelha M, Geer EB, Giustina A, Grossman A, Gurnell M, Ho K, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Kelly DF, Lacroix A, McCormack A, Melmed S, Molitch M, Mortini P, Newell-Price J, Nieman L, Pereira AM, Petersenn S, Pivonello R, Raff H, Reincke M, Salvatori R, Scaroni C, Shimon I, Stratakis CA, Swearingen B, Tabarin A, Takahashi Y, Theodoropoulou M, Tsagarakis S, Valassi E, Varlamov EV, Vila G, Wass J, Webb SM, Zatelli MC, Biller BMK. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875.

A Consensus on the Diagnosis and Treatment of Acromegaly Comorbidities: An Update. Giustina A, Barkan A, Beckers A, Biermasz N, Biller BMK, Boguszewski C, Bolanowski M, Bonert V, Bronstein MD, Casanueva FF, Clemmons D, Colao A, Ferone D, Fleseriu M, Frara S, Gadelha MR, Ghigo E, Gurnell M, Heaney AP, Ho K, Ioachimescu A, Katznelson L, Kelestimur F, Kopchick J, Krsek M, Lamberts S, Losa M, Luger A, Maffei P, Marazuela M, Mazziotti G, Mercado M, Mortini P, Neggers S, Pereira AM, Petersenn S, Puig-Domingo M, Salvatori R, Shimon I, Strasburger C, Tsagarakis S, van der Lely AJ, Wass J, Zatelli MC, Melmed S. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4):dgz096

Pheochromocytoma: current diagnostics and treatment. Quinkler M, Fassnacht M, Petersenn S, Reisch N, Willenberg HS, Diederich S. MMW Fortschr Med. 2010;152(7):36-38.

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Prof. Dr. Peter Kühnen: Das Sättigungsgen - Risiko für Übergewicht?

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Nicht nur Lebensstil und Gene: Weiterer Einflussfaktor für Übergewicht entdeckt

Was bestimmt, ob wir fettleibig werden? 

Neben dem Lebensstil wirkt sich auch die Veranlagung aus, die Gene aber können den ererbten Hang zum Übergewicht nicht vollständig erklären. 

Eine Studie der Charité – Universitätsmedizin Berlin in Science Translational Medicine* zeigt jetzt, dass auch eine Art Formatierung des DNA-Codes eines Sättigungsgens mit einem leicht erhöhten Risiko für Fettleibigkeit einhergeht – zumindest bei Frauen. 

Diese sogenannte epigenetische Markierung wird bereits in der frühen Embryonalphase etabliert. 

 Aus menschlichen Stammzellen hergestellte Nervenzellen (rot und grün). In orange markierten Zellen ist das Sättigungsgen POMC aktiv. Blau: Zellkerne.

Aus menschlichen Stammzellen hergestellte Nervenzellen (rot und grün). In orange markierten Zellen ist das Sättigungsgen POMC aktiv. Blau: Zellkerne. © Charité | Lara Lechner

Übergewicht, insbesondere starkes, steigert das Risiko für eine Reihe von schwerwiegenden Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Krebs. Das Gesundheitsproblem wächst: Weltweit nimmt die Zahl übergewichtiger Menschen zu, in Deutschland geht man davon aus, dass zwei von drei Männern (60 Prozent) und knapp die Hälfte der Frauen (45 Prozent) zu viele Kilos auf die Waage bringen.

Was aber bestimmt, ob Menschen übergewichtig werden? 

Klar ist: Neben dem Lebensstil spielt Veranlagung eine große Rolle. Bei eineiigen Zwillingen ähnelt sich der Body-Mass-Index (BMI) zu 40 bis 70 Prozent. Auch wenn sie nicht in der gleichen Familie aufwachsen, bleibt diese große Ähnlichkeit bestehen. Mittlerweile sind mehrere Genvarianten bekannt, die das Gewicht beeinflussen – und damit das Risiko, Fettleibigkeit (Adipositas) zu entwickeln. Zusammengenommen können sie jedoch die beobachtete Erblichkeit nicht erklären. Forschende vermuteten deshalb, dass es zusätzliche, nichtgenetische Faktoren geben muss, die sich auf den Hang zum Übergewicht auswirken.

Sättigungsgen wird nicht abgeändert, sondern formatiert

Einen solchen haben Forschende um Prof. Dr. Peter Kühnen, Direktor der Klinik für pädiatrische Endokrinologie der Charité, in ihrer aktuellen Studie nun identifiziert. 

Demnach steigt das Risiko für Fettleibigkeit bei Frauen um etwa 44 Prozent, wenn an dem für das Sättigungsgefühl verantwortlichen Gen POMC (Proopiomelanocortin) besonders viele Methylgruppen haften. 

Methylgruppen sind kleine chemische Einheiten, mit denen der Körper die Buchstaben des DNA-Codes markiert, um Gene an- oder auszuschalten, ohne die DNA-Buchstabenfolge zu ändern.
Ein Vergleich: Die Wirkung ähnelt der Hervorhebung eines Abschnitts in einem Text, ohne dass der Text umgeschrieben wird. Bezeichnet wird diese Art der „DNA-Formatierung“ als epigenetische Markierung.

Für die Studie hatte das Forschungsteam die „Formatierung“ des POMC-Gens bei mehr als 1.100 Menschen analysiert.  

Bei adipösen Frauen mit einem BMI über 35 fanden sich mehr Methylgruppen an dem Sättigungsgen als bei normalgewichtigen Frauen.

„Eine Erhöhung des Adipositas-Risikos um 44 Prozent entspricht etwa dem Effekt, den man auch bei einzelnen Genvarianten beobachtet hat“, sagt Studienleiter Prof. Kühnen. „Im Vergleich wirken sich sozioökonomische Faktoren allerdings deutlich stärker aus, sie können das Risiko um das Zwei- bis Dreifache erhöhen. Warum der Effekt der Methylierung nur bei Frauen zum Tragen kommt, wissen wir noch nicht.“

Das POMC-Gen wird bereits sehr früh in der embryonalen Entwicklung „formatiert“, wie die Forschenden durch einen Vergleich von Methylierungsmustern bei jeweils mehr als 30 eineiigen und zweieiigen Zwillingen nachwiesen. Während die „Formatierung“ des Sättigungsgens bei eineiigen Zwillingen in den meisten Fällen übereinstimmte, korrelierte sie bei zweieiigen Zwillingen kaum. 

„Das deutet darauf hin, dass die epigenetische Markierung des POMC-Gens schon kurz nach dem Verschmelzen von Ei- und Samenzelle etabliert wird, noch bevor sich die befruchtete Eizelle in zwei Zwillingsembryonen aufteilt“, erklärt Lara Lechner, Erstautorin der Studie von der Klinik für pädiatrische Endokrinologie.
Die ganz frühe Phase einer Schwangerschaft ist also bereits entscheidend.
Was beeinflusst die Formatierung?

Doch was beeinflusst, wie stark das Sättigungsgen methyliert wird – und damit das Risiko für Übergewicht? 

Vergangene Studien hatten darauf hingedeutet, dass sich die An- oder Abwesenheit bestimmter Nährstoffe, die als Lieferanten für Methylgruppen dienen, möglicherweise auf epigenetische Prozesse auswirken könnten. 

  • Zu diesen Nährstoffen zählen beispielsweise Betain, Methionin oder Folsäure, die für gewöhnlich über die Nahrung aufgenommen werden. 

Eine neu entwickelte Methode erlaubte es den Charité-Wissenschaftler:innen nun erstmals, im Labor mithilfe von einzelnen menschlichen Stammzellen nachzuahmen, wie das Methylierungsmuster in der Embryonalentwicklung festgelegt wird und welchen Einfluss Nährstoffe darauf haben.

„Unsere und auch andere Studien zeigen einerseits, dass Folsäure, Betain und andere Nährstoffe sich in begrenztem Maße auf den Umfang der Methylierung auswirken“, sagt Prof. Kühnen. „Wir haben dabei beobachtet, dass das ‚DNA-Formatierungssystem‘ insgesamt recht stabil ist und kleinere Schwankungen im Nährstoffangebot von den Zellen kompensiert werden. Auf der anderen Seite gibt es Hinweise, dass sich die Variabilität dieser ‚Formatierung‘ zufällig entwickelt. Das bedeutet, dass man zumindest aktuell noch nicht von außen beeinflussen kann, ob eine Person mehr oder weniger Methylierung in der POMC-Region aufweist.“

Medikamentöse Hilfe potenziell möglich


Zumindest theoretisch könnte man Frauen, die aufgrund einer Methylierung des POMC-Gens ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fettleibigkeit haben, medikamentös beim Abnehmen unterstützen. Darauf deuten erste Ergebnisse an vier hochadipösen Frauen und einem Mann mit eben dieser „Formatierung“ des Sättigungsgens hin. Sie erhielten einen spezifischen Wirkstoff, der in die Entstehung des Hungergefühls eingreift und für die Adipositas-Behandlung von Menschen mit einem mutierten, also fehlerhaften POMC-Gen zugelassen ist. Innerhalb von drei Monaten nach Start der Behandlung empfanden die fünf Patient:innen weniger Hunger und verloren im Schnitt sieben Kilogramm, also rund fünf Prozent ihres Körpergewichts. Einige von ihnen setzten die Behandlung länger fort und nahmen weiter ab.

„Diese Ergebnisse zeigen zunächst einmal, dass sich ein epigenetisch verändertes POMC-Gen überhaupt potenziell medikamentös adressieren lässt“, sagt Prof. Kühnen. „Weitere große kontrollierte Studien müssen zeigen, ob und wie wirksam und sicher die Behandlung mit dem Wirkstoff auch über einen längeren Zeitraum wäre. Insgesamt könnte ein solches Medikament jedoch nur Teil einer umfassenden Behandlungsstrategie sein.“

Über die Studie
Studienleiter Prof. Dr. Peter Kühnen ist Direktor der Klinik für pädiatrische Endokrinologie der Charité. Für seine Arbeiten zur Normalisierung des Körpergewichts hat der Heisenberg-Professor 2020 den mit 50.000 Euro dotierten Paul-Martini-Preis erhalten. Die aktuelle Studie ist im Rahmen eines Consolidator Grants des Europäischen Forschungsrats (ERC) entstanden, den Prof. Kühnen zur Untersuchung der Rolle der epigenetischen Variabilität beim Entstehen von Stoffwechsel- und endokrinen Erkrankungen eingeworben hat (E-VarEndo). Zusätzlich gefördert wurde die Arbeit unter anderem durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das SPARK-BIH-Programm des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) und ein BIH Promotionsstipendium.

*Lechner L et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med 2023 Jul 19. doi: 10.1126/scitranslmed.adg1659 

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Originalpublikation:

www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg1659


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Dr. Bastian Bruns: Das Broken-Heart-Syndrom - Takotsubo-Syndrom (TTS): Die schädigende Auswirkungen von Stresshormonen auf das Herz: Professor Dr. Johannes Backs

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Neuer Therapieansatz für das Broken-Heart-Syndrom

Forschung zum Takotsubo-Syndrom auch bekannt als Broken-Heart-Syndrom / 

Kardiowissenschaftlerinnen und -wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg untersuchen im Tiermodell einen entzündungsauslösenden Signalweg und zeigen die herzschädigende Auswirkung von Stresshormonen / 

In einem neu etablierten Tiermodell für das Broken-Heart-Syndrom konnten immunsupprimierende Medikamente die gestressten Herzen schützen und das Überleben verlängern / Publikation im Fachmagazin Nature Cardiovascular Research

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) haben im Tiermodell beim Broken-Heart-Syndrom medizinische Fachbezeichnung ist das Takotsubo-Syndrom (TTS) die schädigenden Auswirkungen von Stresshormonen auf das Herz und die zugrundeliegenden Mechanismen untersucht. 

Dabei haben sie einen Signalweg identifiziert, der Entzündungen im Herzen fördert. 

Zwei immunsupprimierende Medikamente, die diesen Signalweg hemmen, zeigten in Experimenten eine schützende Wirkung auf die Herzen der Mäuse. Eine vom DZHK-geförderte klinische Phase II Studie wurde genehmigt, um die Anwendung eines dieser Medikamente für die Behandlung von TTS Patienten zu prüfen.

  • Das sogenannte Broken-Heart-Syndrom ist ein medizinisches Phänomen und ein ungelöstes Problem, das bei starker emotionaler Belastung wie Trauer und Stress auftreten kann. 
  • Es verursacht ähnliche Symptome wie ein Herzinfarkt, kann aber nicht wie ein Herzinfarkt behandelt werden, da die Herzkranzgefäße nicht verschlossen sind. 

In wenigen Fällen verläuft diese Erkrankung dennoch tödlich. 

Bei den Überlebenden gehen die Organschädigungen nur scheinbar zurück, das Langzeitüberleben ist aus noch nicht ausreichend erforschten Gründen in manchen Fällen beeinträchtigt. 

Vor allem bei Frauen nach den Wechseljahren tritt die Erkrankung häufiger auf. 

„Betroffene Männer haben allerdings oft einen schwereren Verlauf als Frauen", sagt Dr. Bastian Bruns, der Erstautor der jetzt publizierten Arbeit. 

Die derzeitige Behandlung erfolgt unterstützend, da es bisher keine evidenzbasierten Therapien gibt.

„Wir haben nun ein Modell entwickelt, das die Komplexität des menschlichen TTS wiedergibt und uns ermöglicht die molekularen Grundlagen zu erforschen und Behandlungsansätze zu prüfen," berichtet Professor Dr. Johannes Backs, Leiter des Instituts für Experimentelle Kardiologie am UKHD, Sprecher des Sonderforschungsbereichs 1550 „Molekulare Schaltkreise von Herzerkrankungen" und des DZHK Standorts Heidelberg/Mannheim.

In Experimenten haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Auswirkung verschiedener Mengen an Stresshormonen auf die Herzmuskelzellen untersucht. 

Eine hohe Dosis des Stresshormons Adrenalin führte bei den Mäusen innerhalb von 30 Minuten zu einer Herzschwäche und dem Anstieg des Biomarkers Troponin, der auf eine Schädigung des Herzmuskels hinweist.
Bemerkenswert war, dass bei weiblichen Mäusen dieselbe Dosis zu einer geringeren Herzschädigung führte als bei den männlichen Mäusen.
Die molekularen Analysen zeigten, dass die Stresshormone Entzündungswege ankurbeln. 

Insbesondere die Calcineurin-abhängige Signalkaskade wird aktiviert, was sich nachteilig auf die Herzfunktion auswirkt. 

Zwei bereits zugelassene Medikamente können diesen spezifischen Signalweg hemmen. 

In einer Reihe an Experimenten konnte das Forscher-Team zeigen, dass diese beiden Immunsuppressiva die Herzen vor Schädigung schützen, auch wenn die Tiere Stresshormonen ausgesetzt sind. 

Zudem konnte das Überleben der betroffenen Mäuse verlängert werden.

Da der Signalweg auch in menschlichen Herzmuskelzellen vorhanden ist, soll nun eine vom DZHK geförderte klinische Studie prüfen, ob das Medikament Cyclosporin A, das nach Organtransplantationen eingesetzt wird, sich für die Behandlung von TTS eignet. 

Diese Studie wird von Dr. Bastian Bruns und dem Direktor der Abteilung Kardiologie am UKHD, Prof. Norbert Frey, geleitet. „Es zeigt sich hier wie hervorragend im DZHK experimentelle Arbeiten zu wichtigen klinischen Studien führen können, wenn Grundlagenwissenschaften eng mit klinischen Fragestellungen verknüpft werden", sagt Prof. Johannes Backs. 

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Prof. Dr. Johannes Backs, Dr. Bastian Brun

Julia Bird Universitätsklinikum Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 672
69120 Heidelberg
Deutschland
Baden-Württemberg

Doris Rübsam-Brodkorb
Telefon: 06221565052
Fax: 06221564544
E-Mail-Adresse: doris.ruebsam-brodkorb@med.uni-heidelberg.de

Julia Bird
Telefon: 06221 564537
Fax: 06221 564544
E-Mail-Adresse: julia.bird@med.uni-heidelberg.de
Originalpublikation:

Bruns, B., Antoniou, M., Baier, I. et al. Calcineurin signaling promotes takotsubo syndrome. Nat Cardiovasc Res 2, 645–655 (2023). https://doi.org/10.1038/s44161-023-00296-w


Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/zentrum-fuer-innere-medizin-medizin-klini...
https://dzhk.de/


PD Dr. Florian Rakers: CAVE: Hausarztpraxis: Gegen spastische Lähmungen nach einem Schlaganfall helfen Injektionen mit ‚Botox‘

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: ‚Botox‘ nach Schlaganfall: Empfohlene Behandlung gegen Spastik viel zu selten angewandt

Spätestens seit der aktuellen Analyse der Regierungskommission zur Krankenhausversorgung wird deutlich, dass die Qualität der Versorgung von Schlaganfallpatienten in Deutschland optimiert werden muss. 

Die Forscher kommen zu dem Schluss: 

  • Doch auch bei der Versorgung in der Zeit nach dem Schlaganfall bestehen Qualitätsmängel, wie eine aktuelle Studie des Universitätsklinikums Jena anhand von Krankenkassendaten nachweist. 

Dass nur die Minderheit der Patienten, die nach einem Schlaganfall an einer Spastik leiden, entsprechend den medizinischen Empfehlungen behandelt wird. 
Die Forscher kommen zu dem Schluss: 

  • Insbesondere wird die empfohlene Injektionstherapie mit Botulinumtoxin nur bei einem Prozent der Betroffenen durchgeführt. 

Gegen spastische Lähmungen nach einem Schlaganfall helfen Injektionen mit ‚Botox‘ (hier mit Ultraschallkontrolle zielgenau in den spastischen Muskel), werden jedoch zu selten durchgeführt.

Gegen spastische Lähmungen nach einem Schlaganfall helfen Injektionen mit ‚Botox‘ (hier mit Ultraschallkontrolle zielgenau in den spastischen Muskel), werden jedoch zu selten durchgeführt. Michael Szabó/UKJ Universitätsklinikum Jena

  • Etwa ein Drittel der Patientinnen und Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben, leiden anschließend unter spastischen Bewegungsstörungen. 
  • Vom Schlaganfall verursachte Hirnschädigungen führen dabei zu schweren Bewegungsstörungen und Verkrampfungen der Muskulatur, die je nach Ausprägung und den betroffenen Bereichen mit Schmerzen und Funktionseinschränkungen verbunden sind. 
  • Die Lebensqualität der Betroffenen ist meist erheblich reduziert. 
  • Die deutsche Behandlungsleitlinie sieht zur Therapie der Spastik regelmäßige Physio- und Ergotherapie sowie, falls notwendig, eine ergänzende medikamentöse Behandlung vor. 

Für diese werden in erster Linie regelmäßige Injektionen mit Botulinumtoxin (‚Botox‘) in die spastischen Muskeln empfohlen. 

Das führt zu einer raschen Muskelentspannung und kann die Lebensqualität der Schlaganfallpatienten deutlich verbessern. 

Wegen erheblicher Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel sollte die Einnahme weiterer antispastischer Medikamente nur nach strenger Abwägung verordnet werden.

Nur jeder vierte Patient erhält spezifische Physiotherapie


Anhand einer repräsentativen Stichprobe aus Krankenkassendaten untersuchte ein Forschungsteam, wie diese Behandlungsempfehlungen in Deutschland umgesetzt werden. 

Dafür betrachteten Neurologen des Universitätsklinikums Jena zusammen mit Epidemiologen des Instituts InGef in Berlin die anonymisierten Versicherungsdaten von knapp 8000 Patientinnen und Patienten, die in den Jahren 2015 bis 2019 wegen einer Spastik nach einem Schlaganfall behandelt wurden. 

Fast die Hälfte dieser Diagnosen wurde in der Hausarztpraxis gestellt. 

Zwar wurden drei Viertel der Patienten nach der Diagnose mindestens einmal physiotherapeutisch behandelt, jedoch erhielt nur knapp die Hälfte regelmäßige Verordnungen und nur ein Viertel spezifisch zur Therapie einer schlaganfallbedingten Spastik. 

„Bemerkenswert ist, dass nur ein Prozent der Patienten Botulinumtoxin-Injektionen erhielten, aber zehn Prozent mit Tabletten gegen Spastik behandelt wurden“, sagt Erstautor PD Dr. Florian Rakers. 

„Damit werden die Empfehlungen der deutschen Spastikleitlinie nicht konsequent umgesetzt“, führt Rakers weiter aus.


CAVE: Besondere Rolle der Allgemeinmediziner


Für eine bessere Umsetzung der Leitlinien und zur Erhöhung der Qualität in der Schlaganfallnachsorge empfehlen die Autoren eine Ausweitung der regelmäßigen spezifischen Physiotherapie und die regelmäßige Botulinumtoxinbehandlung. 

Diese sollte vor allem bei den Patienten erwogen werden, die bislang ausschließlich antispastische Medikamente einnehmen und noch keine Injektionen erhielten. 

  • „Bei diesen Patientinnen und Patienten ist häufig von schmerzhaften und behindernden Spastiken auszugehen, die durch Botulinumtoxin sehr nebenwirkungsarm gemildert werden könnten“, so Dr. Albrecht Günther, Letztautor der im Deutschen Ärzteblatt erschienenen Studie. 

Er hebt dabei die besondere Bedeutung von Allgemeinmedizinern in der Schlaganfallnachsorge hervor, weil eine Spastik nach einem Schlaganfall sehr oft in der Hausarztpraxis diagnostiziert wird. 

Spastik und Bewegungsstörungen 

„Patientinnen und Patienten mit einer schlaganfallbedingten Spastik sollten möglichst an erfahrene Spastiktherapeuten überwiesen werden, um so die Qualität der Schlaganfallnachsorge zu verbessern“ empfehlen die Forscher abschließend. 

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PD Dr. Florian Rakers, Dr. Albrecht Günther
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena
Florian.Rakers@med.uni-jena.de, Albrecht.Guenther@med.uni-jena

Kastanienstraße 1
07747 Jena
Deutschland
Thüringen

Dr. Uta von der Gönna
Telefon: 03641/ 9391108
Fax: 03641/ 9391102
E-Mail-Adresse: pr-dekanat@med.uni-jena.de 
Originalpublikation:

Rakers, Florian; Weise, David; Hamzei, Farsin; Musleh, Rita; Schwab, Matthias; Jacob, Josephine; Alibone, Marco; Günther, Albrecht. Inzidenz und ambulante medizinische Versorgung von Patienten mit schlaganfallassoziierter spastischer Bewegungsstörung. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 284-5; DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0004


Prof. Dr. Sebastian Hiller: Das Kapitel Zelltod - mit Therapien den Zelltod verhindern oder fördern

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Bis zuletzt alles unter Kontrolle – wie unsere Zellen sich selber töten

  • In unserem Körper sterben jeden Tag Millionen von Zellen. 
  • Viele davon töten sich selbst. 
  • Anders als gedacht, platzen die Zellen an ihrem Lebensende nicht einfach, vielmehr fungiert ein Protein als Sollbruchstelle, an der die Zellhülle aufreisst. 

Den genauen Mechanismus haben Forschende der Universität Basel nun auf atomarer Ebene entschlüsselt, wie sie im Fachjournal «Nature» berichten.

Der Zelltod ist für Lebewesen überlebenswichtig. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzLink: TV Film Zelltod 

Beschädigte oder mit Viren oder Bakterien infizierte Zellen eliminieren sich selbst. 

  • Sie begehen quasi Selbstmord und verhindern damit, dass Tumore entstehen oder die Erreger sich im Körper ausbreiten. 
  • Zu diesem Zweck starten die Zellen ein eingebautes Selbstmordprogramm.

Lange Zeit nahm man an, dass die Zellen an ihrem Lebensende einfach aufplatzen und sterben. 

Ein amerikanisches Wissenschaftlerteam hat diese These kürzlich widerlegt. 

Jetzt haben Forschende des Biozentrums, Universität Basel, der Universität Lausanne und des Departements Biosysteme (D-BSSE) der ETH Zürich die Details aufgeklärt. 

Im Fachjournal «Nature» beschreiben sie, wie der letzte Schritt beim Zelltod tatsächlich von statten geht.

Ein Protein namens Ninjurin-1 reiht sich zu einer Kette aneinander, entlang der sich die Zellmembran wie ein Reissverschluss öffnet. 

Auf diese Weise zerstört sich die Zelle selbst. Die neuen Erkenntnisse sind ein wichtiger Meilenstein für das Verständnis des Zelltods.

Protein kreiert Sollbruchstellen in der Zellhülle

  • Unterschiedlichste Signale wie beispielsweise Bakterienbestandteile setzen die Selbstmordmaschinerie in der Zelle in Gang. 
  • Am Ende des Sterbeprozesses der Zelle wird die schützende Membran angegriffen. 
  • Sie bekommt winzige Löcher, durch die Flüssigkeit in die Zelle strömt.


«Die landläufige Meinung war, dass die Zelle langsam aufquillt und aufgrund des Überdrucks schliesslich platzt», erklärt Prof. Dr. Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel. «Mit diesem Paradigma räumen wir nun auf. 

Die Zelle zerplatzt nicht einfach wie ein Ballon, vielmehr sorgt das Protein Ninjurin-1 für Sollbruchstellen. 

Genau an diesen Stellen bricht die Zellmembran auf und nicht zufällig irgendwo.»

Ninjurin-1 Proteine spalten Membran

Mit hochempfindlichen Mikroskopen und der sogenannten NMR-Spektroskopie konnten die Wissenschaftler den Mechanismus bis auf die Ebene einzelner Atome aufklären. Ninjurin-1 ist eigentlich ein kleines Protein, welches in der Membran schwimmt.

«Nach Erhalt des Suizid-Befehls lagern sich zunächst zwei Ninjurin-1 Proteine zusammen und treiben einen Keil in die Membran», erklärt Morris Degen, Erstautor der Studie und PhD-Student der Doktorandenschule des Swiss Nanoscience Institute. 

  • «Grosse Risse und Löcher entstehen, indem sich viele weitere Proteine an den Ninjurin-1 Keil hängen. Die Zellmembran reisst so Stück für Stück auf, bis die Zelle komplett zerfällt.»
  •  Die Zelltrümmer beseitigt anschliessend der körpereigene Aufräumdienst.


«Wir wissen jetzt, dass die Zellen ohne Ninjurin-1 nicht platzen. 

Sie bläht sich durch den Flüssigkeitseinstrom zwar bis zu einem gewissen Mass auf, doch damit die Membran aufreisst, muss erst dieses Protein in Aktion treten», fügt Hiller hinzu. 

«Das Kapitel Zelltod wird in den Lehrbüchern nun um einen wichtigen Teil erweitert.»

Mit Therapien den Zelltod verhindern oder fördern


Je genauer man den Zelltod versteht, desto eher lassen sich geeignete Angriffspunkte für Medikamente finden. 

Denkbar wäre der Einsatz in der Krebstherapie, denn einige Tumorzellen schalten das Selbstmordprogramm einfach ab. 

Auch ein zu früher Zelltod, wie er bei neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson auftritt oder ein lebensbedrohlicher septischer Schock bei Infektionen liesse sich mit Wirkstoffen, die in das Geschehen eingreifen, möglicherweise verhindern. 

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Katrin Bühler, Biozentrum Universität Basel

Prof. Dr. Sebastian Hiller, Biozentrum

Universität Basel, 

E-Mail: sebastian.hiller@unibasch

Petersgraben 35
Basel
Postfach
4001 Basel
Schweiz
Basel-Stadt 


Originalpublikation:

Morris Degen, José Carlos Santos, Kristyna Pluhackova, Gonzalo Cebrero, Saray Ramos, Gytis Jankevicius, Ella Hartenian, Undina Guillerm, Stefania A. Mari, Bastian Kohl, Daniel J. Müller, Paul Schanda, Timm Maier, Camilo Perez, Christian Sieben, Petr Broz and Sebastian Hiller.
Structural basis of NINJ1 mediated plasma membrane rupture in lytic cell death.
Nature (2023), doi: 10.1038/s41586-023-05991-z