Medizin am Abend Berlin MaAB - Fazit: Unbekannte Mini-Eiweiße im Herzen
Ein Team um die MDC-Arbeitsgruppe von Professor Norbert Hübner hat
den Eiweißfabriken menschlicher Herzzellen bei der Arbeit zugesehen und
dabei erstmals ganze Gewebe untersucht.
In „Cell“ berichtet die Gruppe
von überraschenden Beobachtungen und möglichen Folgen für die Therapie
von Herzleiden.
Ein großer Teil der Mikroproteine wandert nach ihrer Herstellung zu
den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle. Das Bild zeigt den
Nachweis. Franziska Trnka, MDC
Das menschliche Herz birgt viele Geheimnisse.
Und das nicht nur im
übertragenen, emotionalen Sinn:
Auch ganz rational betrachtet weiß man
erstaunlich wenig darüber, wie das
muskuläre Organ,
das jede Zelle des
Körpers mit Sauerstoff versorgt, funktioniert – und warum es manchmal
nicht das tut, was es eigentlich soll.
Etwas mehr Licht ins Dunkel bringt jetzt eine im Fachblatt „Cell“
veröffentlichte Studie. Ein internationales Team aus 56 Forscherinnen
und Forschern unter Leitung des MDC berichtet darin,
welche Proteine von
den Ribosomen, den zellulären Eiweißfabriken, in den Herzzellen
gesunder und kranker Menschen hergestellt werden.
Bei ihren Experimenten
ist die Gruppe auf so manche Überraschung gestoßen, zum Beispiel auf
eine Vielzahl winziger Proteine, die man bislang noch gar nicht kannte.
Beteiligt waren an der Arbeit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler
aus Berlin, unter anderem aus mehreren Arbeitsgruppen des MDC und der
Charité, sowie aus Bad Oeynhausen, Göttingen, Hamburg, Münster,
Australien, Großbritannien, Japan, den Niederlanden, Singapur und den
USA.
Im Erbgut gibt es viele erst jetzt entdeckte Baupläne
Die im Zellkern jeder Zelle verpackte DNA enthält einen Bauplan für
sämtliche Proteine, die im Körper gebildet werden.
Die Produktion der
Eiweiße erfolgt stets in zwei Schritten,
der Transkription und der
Translation.
- Im ersten Schritt werden Kopien von Teilstücken der DNA in
Form von Boten- oder Messenger-RNA (mRNA) hergestellt, die den Zellkern
verlassen.
- Im zweiten Schritt bauen die Ribosomen aus einzelnen
Aminosäuren, die in der Zelle umherschwimmen, die entsprechenden
Proteine zusammen.
Während die Transkription ein wissenschaftlich recht
gut untersuchter Prozess ist, sind bei der Translation noch
vergleichsweise viele Fragen offen.
„Wir haben nun mithilfe einer noch recht jungen Technik,
dem
Ribosomen-Profiling oder kurz Ribo-Seq, zum ersten Mal nicht nur in
isolierten Zellen, sondern in intaktem menschlichen Herzgewebe
ermittelt,
zu welchen Stellen der mRNA sich die Ribosomen begeben“, sagt
Dr. Sebastiaan van Heesch aus der MDC-Arbeitsgruppe „Genetik und
Genomik kardiovaskulärer Erkrankungen“ von Professor Norbert Hübner.
„Über spezielle Algorithmen konnten wir daraus anschließend errechnen,
welche Proteine bei der Translation im Herzen gebildet werden“,
erläutert van Heesch, der Erstautor der Studie ist.
Auf diese Weise entdeckten die Forscherinnen und Forscher eine ganze
Reihe winziger, bislang unbekannter Eiweiße. „Was uns zusätzlich
überraschte, war die Tatsache, dass sehr viele der Mikroproteine von
RNAs kodiert wurden, von denen man bislang dachte, dass sie gar nicht
kodierend sind, also keine Bauanleitung für Proteine enthalten“,
berichtet van Heesch.
Die meisten Mini-Eiweiße dienen der Energiegewinnung
Mit speziellen mikroskopischen Techniken konnten die
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler anschließend beobachten,
dass
mehr als die Hälfte der Mikroproteine nach ihrer Herstellung zu den
Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, wanderten. „Das bedeutet, dass
sie offenbar für die Energiegewinnung des Herzens benötigt werden“,
sagt Norbert Hübner.
„Da viele Herzerkrankungen auf Fehler im
Energiestoffwechsel zurückgehen, interessierte uns dieses Resultat
natürlich ganz besonders.“
Um mögliche Unterschiede des Translatoms, also der Gesamtheit der
hergestellten Eiweiße, zwischen kranken und gesunden Herzen aufzuspüren,
untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zum einen
Gewebeproben von 65 Patientinnen und Patienten
mit dilatativer
Kardiomyopathie (DCM), einer krankhaften Erweiterung des Herzmuskels.
- Die Proben wurden den Betroffenen während einer ohnehin anstehenden
Herzoperation per Biopsie entnommen.
Zum Vergleich diente das Gewebe von
15 nicht erkrankten Herzen.
-
Das Herzleiden DCM, das bei vielen Patientinnen und Patienten irgendwann
eine Herztransplantation erforderlich macht, geht bei manchen
Erkrankten auf eine Mutation im Gen für das größte und wichtigste Eiweiß
des menschlichen Herzens zurück:
- Titin.
„Aufgrund der Genveränderung
entsteht in der mRNA ein Stoppsignal, das den Ribosomen signalisiert,
ihre Arbeit zu beenden und das Titin nicht fertig zu bauen“, erläutert
van Heesch. Allerdings erkranken nicht alle Menschen, die diese Mutation
in ihrem Erbgut tragen, im Laufe ihres Lebens tatsächlich an DCM.
Neue Ansätze gegen Herzleiden sind nun in Sicht
Den Gründen dafür sind van Heesch und seine Kolleginnen und Kollegen
jetzt auf der Spur. „Wir haben beobachtet,
dass die Ribosomen zuweilen
das rote Ampellicht einfach ignorieren und mit der Titin-Produktion
fortfahren können“, berichtet der Forscher. Nun gelte es herauszufinden,
unter welchen Umständen dies geschehe. „Möglicherweise liegt es an der
Position, die die Genveränderung auf der mRNA einnimmt“, spekuliert van
Heesch. Vielleicht seien aber auch Faktoren beteiligt, die sich, wenn
man sie erst einmal erkannt habe, therapieren lassen.
Auch die Rolle der neu entdeckten Mikroproteine will er gemeinsam mit
seinen Kolleginnen und Kollegen nun noch näher untersuchen. „Es scheint
sich bei diesen Eiweißen um evolutionär recht junge Substanzen zu
handeln, die wir beispielsweise in Mäuseherzen nicht entdecken konnten“,
sagt van Heesch.
Die
Mini-Eiweiße zeigten einmal mehr, wie besonders
das menschliche Herz doch sei.
Darüber hinaus hofft der Wissenschaftler,
sie eines Tages entweder zur Diagnostik von Herzerkrankungen nutzen zu
können – oder aber als therapeutische Zielstruktur, über die sich ein
gestörter Energiestoffwechsel des Herzens besser als bisher behandeln
lässt.
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der
Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach
dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der
Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC
ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von
Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und
wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité –
Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH)
sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für
Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen
Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und
Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft
tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und
Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied
in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.
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Professor Norbert Hübner
Leiter der Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik kardiovaskulärer Erkrankungen“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
+49 (0)30-9406-3512 (Sekretariat)
nhuebner@mdc-berlin.de
Dr. Sebastiaan van Heesch
Postdoktorand in der Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik kardiovaskulärer Erkrankungen“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
sebastiaan.vanheesch@mdc-berlin.de
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Originalpublikation:
Sebastiaan van Heesch et al. (2019): „The Translational Landscape of the Human Heart“. Cell, DOI:10.1016/j.cell.2019.05.010.