Medizin am Abend Berlin Fazit: Hepatitis-B-Viren als tickende Zeitbomben
Das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht Hepatitis B, eine Infektion
der Leber, die 230 Millionen Menschen weltweit betrifft, davon 440 000
allein in Deutschland.
Meist versteckt sich das Virus über lange Zeit in
den Leberzellen, was häufig zu Leberzirrhose und Leberkrebs führt.
Forscher aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Zentrum
für Infektiologie am Universitätsklinikum Heidelberg haben nun einen
völlig neuen Reifungsmechanismus entdeckt, mit dem das Hepatitis-B-Virus
die Effizienz seiner Infektion erhöht. Damit liefern sie ein neues
Modell zum Verständnis der Hepatitis-B-Erkrankung.
Um Zellen infizieren zu können, müssen Viren zunächst an spezielle
Rezeptor-Eiweiße auf der Zelloberfläche binden.
Das Hepatitis-B-Virus
bindet mit einem Abschnitt seines "L-Proteins" in der Virushülle an
Heparansulfalt-Proteoglykane (HSPG) auf Leberzellen. Daraufhin wird es
in die Zelle aufgenommen und kann sich dort vermehren.
Hepatitis-B-Viren haben bald nichts mehr zu lachen:
Elektronenmikroskopische Aufnahme von Hepatitis-B-Viren (große ovale
Strukturen mit dunklem Kern) und nicht-infektiöse Virushüllen (kleine
runde bzw. längliche Strukturen). Universitätsklinikum Heidelberg / S.Seitz
"Die Effizienz, mit der das Hepatitis-B-Virus Zellen infiziert, liegt
mehrere Größenordnungen über der der meisten anderen Viren", sagt
Stefan Seitz, Erstautor der Studie, der am Zentrum für Infektiologie,
Molekulare Virologie, des Universitätsklinikums Heidelberg und am DKFZ
arbeitet.
In der Tat infiziert das Hepatitis-B-Virus hochspezifisch
Leberzellen. Dies ist umso erstaunlicher angesichts der Tatsache, dass
die HSPG-Moleküle, die dem Virus als Rezeptor dienen, quasi auf allen
Zelltypen im menschlichen Körper vorkommen. "Für ein Virus, das ein
Organ erreichen muss, das weit weg von der Eintrittspforte in den Körper
liegt, scheint das HSPG der ungünstigste Rezeptor zu sein, den man sich
vorstellen kann", fügt Seitz hinzu. Diesen Widerspruch wollten die
Wissenschaftler aufklären.
Dabei halfen ihnen zwei kürzlich aufgedeckte Geheimnisse des Virus.
Erstens zeigten neue elektronenmikroskopische Aufnahmen des
Hepatitis-B-Virus, dass der Erreger in zwei verschiedenen Varianten
vorkommt, die unterschiedlich aussehen. Zweitens kann das L-Protein in
der Virushülle ebenfalls zwei verschiedene Formen annehmen. In einem
Fall ist der Abschnitt, der an den Rezeptor auf der Leberzelle bindet,
ins Innere des Viruspartikels gerichtet, im anderen Fall nach außen. Nur
die nach außen gerichtete Form ermöglicht es dem Virus, Leberzellen zu
infizieren.
Seitz und seine Kollegen hielten es für wahrscheinlich, dass ein
Zusammenhang zwischen diesen beiden Beobachtungen besteht.
Sie stellten
die Hypothese auf, dass die Hepatitis-B-Viren ihre Gestalt verändern,
während sie die Orientierung des L-Proteins wechseln. Um diese Hypothese
zu überprüfen, etablierten sie einen biochemischen Test, mit dem sie
die reife, an HSPG bindende Variante B von der unreifen Variante N, die
nicht an HSPG binden kann, unterscheiden konnten. Die anschließende
Analyse ergab, dass nahezu alle Viren die Zellen im unreifen Zustand (N)
verlassen und sich dann spontan in die reife, bindende (B) Form
verwandeln, indem sie den Rezeptor-bindenden Abschnitt des L-Proteins
von innen nach außen stülpen.
Das Reifen der Viren vom N-Typ in den infektiösen B-Typ stellte sich als
langsamer Prozess heraus. Nachdem die Wissenschaftler eine geringe
Anzahl von Viren in Mäuse injiziert hatten, blieben die B-Typ-Viren zum
großen Teil an anderen Geweben hängen.
Die N-Typ-Viren erreichten
dagegen in großer Zahl ihr Zielorgan, die Leber und konnten dort -
nachdem sie sich in die B-Form umgewandelt hatten - die Leberzellen
infizieren.
Immunhistochemie: Nur Hepatitisviren (grün) vom N-Typ (links) können Leberzellen (rot) infizieren, HBV vom B-Typ (rechts) nicht.
Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg / S.Seitz
Dieser langsame Wandlungsprozess scheint die Effektivität der
Hepatitis-Infektion zu erhöhen. Er erklärt auch, warum selbst geringe
Virusmengen Leberzellen hochspezifisch infizieren, obwohl
HSPG-Rezeptoren im Körper weit verbreitet sind.
"In der unreifen N-Form
sind die Viren inaktiv und können daher konstant mit dem Blutstrom
mitschwimmen, bis sie die Leber erreichen, wo sie schließlich
aufgehalten werden. Sobald sie hier in die reife B-Form wechseln, sind
sie in der Lage, die Leberzellen zu infizieren.
Ralf Bartenschlager, der Letztautor der Studie, der sowohl im Zentrum
für Infektiologie, Molekulare Virologie des Universitätsklinikums, als
auch im DKFZ eine Forschungsabteilung leitet, fasst zusammen: "Das ist
ein bisher unbekannter und sehr eleganter Mechanismus für einen viralen
Reifungsprozess, der sich fundamental von allen bisher beschriebenen
unterscheidet. Unsere Studie zeigt auch, dass Hepatitis-B-Viren keine
starren unbeweglichen Objekte sind, sondern hochbewegliche
Miniaturmaschinen mit einem präzise laufenden Uhrwerk. Eigentlich
handelt es sich um kleine tickende Zeitbomben, die plötzlich molekulare
Enterhaken herausschleudern, um ihre Zielzellen zu infizieren."
Seitz und Bartenschlager gehen davon aus, dass der neu entdeckte
Mechanismus einen neuen Angriffspunkt für Medikamente bietet. "Man
könnte Substanzen entwickeln, die die Viren im unreifen,
nicht-infektiösen Zustand blockieren. Solche Hemmstoffe könnten die
Therapie der chronischen Hepatitis B unterstützen, die nach wie vor
unheilbar ist und eine häufige Ursache für Leberkrebs darstellt", sagt
Stefan Seitz.
Die Gruppe um Seitz und Bartenschlager hat schon das nächste Ziel vor
Augen: Sie möchten nun genau verstehen, wie der Reifungsprozess im
molekularen Detail abläuft, wodurch er ausgelöst wird und wie man ihn
hemmen kann. "Wenn wir es schaffen, die chronische Hepatitis-B-Virus
Infektion zu unterbrechen und das Virus zu eliminieren, könnten wir das
Krebsrisiko von Infizierten drastisch reduzieren", sagt Bartenschlager.
Stefan Seitz, Caroline Iancu, Tassilo Volz, Walter Mier, Maura Dandri,
Stephan Urban, Ralf Bartenschlager: "A Slow Maturation Process Renders
Hepatitis B Virus Infectious" in: Cell Host & Microbe, 16.6.2016.
DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.05.013
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische
Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen
Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern,
dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit
denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher
behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des
Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und
interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit
dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum
für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem
vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik
übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale
Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für
Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben
universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter
Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines
Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von
Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom
Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land
Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der
Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.
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