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CAVE: Erweiterte molekulare Tumordiagnostik

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schwerkranke Krebs-Patienten profitieren von erweiterter Molekular-Diagnostik

Erfolgreiche Arbeit des Molekularen Tumorboards am Tumorzentrum des Universitätsklinikums Freiburg / Es profitieren Patienten, bei denen reguläre Therapien nicht mehr helfen / Klinikum beteiligt sich an landes- und bundesweiten Initiativen zur Vereinheitlichung der Diagnostik und Therapie 
 
Das interdisziplinäre Molekulare Tumorboard am Tumorzentrum Freiburg – CCCF des Universitätsklinikums Freiburg ist rund drei Jahre nach seiner Gründung ein großer Erfolg.

Das bestätigt eine kürzlich im Fachmagazin JCO Precision Oncology veröffentlichte Studie.

Darin wurde die Arbeit der ersten beiden Jahre ausgewertet.

Für etwa die Hälfte der 198 Patienten, bei denen die Leitlinien-basierte Diagnostik und Therapie nicht mehr wirkte, fanden die Ärzte und Wissenschaftler eine Therapieoption.

Oft war die Krankheit schon so weit fortgeschritten, dass nur 33 Patienten behandelt werden konnten.

Bei rund 60 Prozent dieser Patienten führte aber die neue Therapie zu einer Stabilisierung oder einem Rückgang der Erkrankung – obwohl zuvor bereits eine oder mehrere Therapien versagt hatten.

In einem landesweit einzigartigen Projekt wird jetzt die Arbeit der Molekularen Tumorboards aller baden-württembergischen Universitätskliniken vereinheitlicht und deren Zusammenarbeit gestärkt. Auch auf Bundesebene wirkt das Tumorzentrum – CCCF an einer Harmonisierung der molekularen Tumorboards zwischen den Tumorzentren mit.

Mittlerweile mehr als 500 Patienten untersucht

Das Molekulare Tumorboard am Tumorzentrum – CCCF des Universitätsklinikums Freiburg wurde 2015 als eines der ersten seiner Art in Deutschland gegründet. „Wir hätten zu Beginn nicht zu hoffen gewagt, dass wir so vielen Betroffenen so gut helfen können“, sagt Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff, Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg. Gemeinsam mit Prof. Dr. Silke Laßmann, Molekularpathologische Diagnostik am Institut für Klinische Pathologie, leitet er das Molekulare Tumorboard, das auf Betreiben der CCCF-Direktoren Prof. Dr. Justus Duyster, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I, und Prof. Dr. Christoph Peters, Leiter des Instituts für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg, initiiert wurde.

Basis ist die erweiterte molekulare Untersuchung der Krebszellen.

Zunächst wird an Tumorproben eines Patienten immunhistologisch und molekularpathologisch geprüft, ob die Zellen Eigenschaften haben, die sich als Angriffspunkt für eine Therapie eignen. Diese zertifizierte Diagnostik erfolgt am Institut für Klinische Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg. In ausgewählten Fällen wird dafür das gesamte relevante Tumor-Erbgut mit ausgeklügelten systemmedizinischen Methoden ausgewertet. Dies übernimmt die Arbeitsgruppe von Dr. Dr. Melanie Börries, Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg und des Deutschen Konsortiums Translationale Krebsforschung (DKTK). Anhand der Untersuchungsergebnisse sucht das interdisziplinäre Team des Molekularen Tumorboards dann gezielt nach einer passenden Krebstherapie. Während im Studienzeitraum knapp 200 Patienten untersucht wurden, sind es mittlerweile mehr als 500.

  • „Patienten konnten aufgrund der molekularen Analyse des Tumors in eine laufende klinische Studie aufgenommen oder mit einer Off-Label-Therapie behandelt werden“, sagt der Erstautor der Studie Dr. Rouven Höfflin, Arzt an der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg. Bei Off-Label-Therapien wird auf Medikamente zurückgegriffen, die für diesen Krankheitstyp eigentlich nicht zugelassen sind, aber trotzdem wirken könnten.

Forschung und Therapie verschmelzen

Außerdem etablieren die Freiburger Forscher derzeit einen gänzlich neuen Weg, der Diagnostik und Therapie miteinander verbindet.

Zunächst werden die spezifisch im Tumor aufgetretenen genetischen Veränderungen identifiziert. 

Finden die Forscher dabei eine noch unbekannte Auffälligkeit, wird im Labor von Prof. Dr. Tilman Brummer, Forschungsgruppenleiter am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg, untersucht, ob das veränderte Protein am Tumorgeschehen beteiligt sein und auf einen geeigneten verfügbaren Wirkstoff reagieren könnte. 

Ist das der Fall, erhält der Patient das Medikament. 

„Dieser gesamte Test ist in zwei bis vier Wochen möglich und kann somit vor Therapiebeginn ablaufen“, sagt Prof. Brummer. Damit fließen Forschungsergebnisse unmittelbar in die klinische Anwendung beim einzelnen Patienten.

Einheitlicher Ablauf soll Kosten sparen und Therapien verbessern

Um diese erweiterte molekulare Tumordiagnostik mehr Menschen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen zur Verfügung stellen zu können, erarbeiten die Universitätsklinika in Baden-Württemberg derzeit in einem landesweiten Pilotprojekt ein einheitliches Vorgehen in Diagnostik und Therapie.

Dies wird den Aufbau einer gemeinsamen Datenbank beinhalten, damit sich wirksame Therapieansätze leichter finden lassen.

Auch national arbeiten die von der Deutschen Krebshilfe geförderten onkologischen Spitzenzentren an einer Harmonisierung der Molekularen Tumorboards.

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Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff
Oberarzt
Klinik für Innere Medizin I (Schwerpunkt: Hämatologie, Onkologie, Stammzelltransplantation)
Universitätsklinikum Freiburg
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Prof. Dr. Silke Laßmann
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Originalpublikation:
Original-Titel der Studie: Personalized Clinical Decision Making Through Implementation of a Molecular Tumor Board: A German Single-Center Experience
DOI: 10.1200/PO.18.00105

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.18.00105 Link zur Studie

 

LHPP Biomarker für Leberzellkrebs/Leberzellkarzinom (Diagnose und Prognose)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Forscher entdecken neues Anti-Krebs-Protein

Ein internationales Forscherteam hat ein neues Anti-Krebs-Protein entdeckt. 

Das Protein namens LHPP verhindert, dass sich Krebszellen in der Leber ungebremst vermehren. 

Zudem eignet es sich als Biomarker für die Diagnose und Prognose von Leberzellkrebs. 

Dies berichten Forscher unter der Leitung von Prof. Michael N. Hall vom Biozentrum der Universität Basel in «Nature». 
 Mit dem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Krebszellen
 Mit dem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Krebszellen (Bild: Universität Basel, Biozentrum/Swiss Nanoscience Institute)
 
Die Häufigkeit von Leberkrebs, auch bekannt als Leberzellkarzinom, nimmt stetig zu. In der Schweiz hat sich die Zahl der Erkrankungen in den letzten zwanzig Jahren nahezu verdoppelt. Da diese Krebsart meist erst spät entdeckt wird, die Leber also schon stark geschädigt ist, stehen die Chancen auf Heilung schlecht.

Mit dem Einsatz des Anti-Krebs-Proteins LHPP als Biomarker könnten Mediziner ihren Patienten bessere Behandlungsmöglichkeiten anbieten.

Neues Anti-Krebs-Protein LHPP

Lebertumore entwickeln sich aus vorgeschädigten Zellen, die unkontrolliert wachsen und sich unbegrenzt vermehren. Anti-Krebs-Proteine, sogenannte Tumorsuppressoren, verhindern ein übermässiges Zellwachstum. In Krebszellen sind sie jedoch häufig defekt. Die Forscher um Prof. Michael N. Hall vom Biozentrum der Universität Basel haben mit LHPP nun einen neuen, noch unbekannten Tumorsuppressor entdeckt.

In ihrer Studie zeigen sie, dass der Verlust von LHPP das Tumorwachstum vorantreibt und die Überlebenschance von Krebspatienten verringert. Zudem könnte man es als prognostischen Biomarker verwenden.

Die Forscher entwickelten ein Mausmodell für das Leberzellkarzinom, indem sie das Wachstumsprotein mTOR in der Leber aktivierten. Sie analysierten insgesamt mehr als 4000 Proteine und verglichen sie im gesunden und im Krebsgewebe. Als Favorit kristallisierte sich ein Enzym heraus: die Histidin-Phosphatase LHPP.

«Es war sehr auffällig, dass LHPP nur im gesunden Gewebe vorkommt und in den Tumorproben gänzlich fehlt», sagt Erstautor Sravanth Hindupur. 

Bei den Tieren, denen die Forscher die genetische Information für LHPP wieder einbauten, bildeten sich keine Tumore und auch ihre Leberfunktion blieb erhalten.

Verlust von LHPP bei Krebspatienten


«Ähnlich wie beim Mausmodell konnten wir auch in Tumoren von Patienten mit Leberkrebs markant verringerte LHPP-Spiegel sehen», so Hindupur. Zudem hängen sowohl der Schweregrad der Erkrankung als auch die Lebenserwartung direkt mit der Menge an LHPP zusammen.

  • Bei einem vollständigen Verlust des Anti-Krebs-Proteins sterben die Krebspatienten im Durchschnitt zwei Jahre früher. Mit LHPP könnte Leberzellkrebs genauer klassifiziert werden.

Phosphorylierung wichtig bei Krebsentstehung


LHPP ist eine Phosphatase, welche von Proteinen all jene Phosphatgruppen entfernt, die an einem Histidin hängen. Histidin gehört wie alle Aminosäuren zu den Grundbausteinen der Proteine. Die sogenannte Histidin-Phosphorylierung von Proteinen war bislang kaum erforscht, da es keine geeigneten Werkzeuge gab. «Tony Hunter vom Salk Institute in den USA hat uns dafür neue Tools zur Verfügung gestellt. Damit konnten wir nun eine ganz neue Ebene der Tumorentstehung sichtbar machen», so Hindupur.
  • Der Mangel am Anti-Krebs-Protein LHPP führt dazu, dass die Proteine über das normale Mass hinaus am Histidin phosphoryliert sind. 
  • Dies fördert das unkontrollierte Zellwachstum und damit auch die Entstehung von Tumoren. Auch bei anderen Krebserkrankungen spielt LHPP vermutlich eine Rolle.

Originalbeitrag

Sravanth K. Hindupur, Marco Colombi, Stephen R. Fuhs, Matthias S. Matter, Yakir Guri, Kevin Adam, Marion Cornu, Salvatore Piscuoglio, Charlotte K.Y. Ng, Charles Betz, Dritan Liko, Luca Quagliata, Suzette Moes, Paul Jenoe, Luigi M. Terracciano, Markus H. Heim, Tony Hunter, Michael N. Hall
The protein histidine phosphatase LHPP is a tumor suppressor
Nature (2018), doi: 10.1038/nature26140

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Nierenkrebs - Tumorproben - Nierenzellkarzinom

Medizin am Abend Berlin Fazit: Umfassende Kartierung der Immunzellen beim Nierenkrebs

Forschende der Universität Zürich haben Millionen von Immunzellen in Tumorproben von Patienten mit Nierenzellkarzinom einzeln analysiert – und präsentieren nun erstmals einen immunologischen Atlas der Tumorumgebung. Dieser weist möglichen Weiterentwicklungen von Immuntherapien den Weg. 

Die Fluoreszenzaufnahme zeigt verschiedene Typen von Makrophagen (grün) und T-Zellen (blau), die sich in der Mikroumgebung eines Nierentumors befinden. Die Fluoreszenzaufnahme zeigt verschiedene Typen von Makrophagen (grün) und T-Zellen (blau), die sich in der Mikroumgebung eines Nierentumors befinden. Karina Silina, Universität Zürich
 
  • Das Nierenzellkarzinom ist eine der häufigsten und tödlichsten urogenitalen Krebserkrankungen. 
  • Auch wenn die Tumore behandelt werden, streuen sie schlussendlich bei etwa der Hälfte der Patienten Metastasen. 
 90 Prozent dieser Patienten sterben innerhalb von fünf Jahren. 

Die Aussichten dieser Patientengruppe haben sich dank neuartiger Immuntherapien verbessert, doch die Behandlung wirkt nur bei einer Minderheit von Patienten.

Zusammensetzung der Immunzellen beeinflusst Prognose der Patienten

Um mehr über die körpereigene Abwehr von Krebszellen – und wie sie sich stärken liesse – in Erfahrung zu bringen, haben Forschende unter der Leitung von Bernd Bodenmiller vom Institut für Molekulare Biologie der Universität Zürich insgesamt 3,5 Millionen Immunzellen in den Tumorproben von 73 Nierenzellkarzinompatienten und in den Gewebeproben von fünf gesunden Menschen einzeln analysiert. «Das bisherige Bild der Immunabwehr war korrekt, aber grob und unscharf. Mit unseren Methoden zur umfassenden Vermessung einzelner Abwehrzellen konnten wir erstmals einen immunologischen Atlas der Tumorumgebung erstellen. Damit kommen jetzt viel mehr Facetten ans Licht», sagt der Erstautor der Studie, Stéphane Chevrier.

Ob ein Tumor sich an einem bestimmten Ort im Körper entwickeln und durchsetzen kann, hängt vor allem auch mit der Antwort des körpereigenen Abwehrsystems in der unmittelbaren Umgebung des Tumors zusammen. Wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Fachzeitschrift «Cell» berichten, haben sie dank dem Immunatlas neue Beziehungen zwischen den verschiedenen Abwehrzellen identifiziert. Insbesondere haben die Forschenden sogenannte Immunzellsignaturen definiert, die mit der Prognose der Patienten in Bezug stehen. 
  • Denn Art und Menge der Eiweissstrukturen auf der Oberfläche von Immunzellen spielen eine wesentliche Rolle, wie die Krankheit verläuft und wie ein Patient auf Immuntherapien anspricht. 
«Solche Informationen könnten helfen, besser zu verstehen, wie diese Behandlungen im Sinne der personalisierten Medizin individuell angepasst werden könnten», folgert Bernd Bodenmiller.

Unterbrechung eines zusätzlichen Signalwegs als mögliches therapeutisches Ziel

Zudem hat das Team um Bodenmiller gezeigt, dass sich gewisse therapeutisch genutzte Oberflächenmoleküle (sogenannte «Checkpoints» wie etwa PD-1 oder CTLA-4) nicht auf den Immunzellen aller Patienten nachweisen lassen.

Substanzen, die diese Oberflächeneiweisse blockieren, verhindern, dass die Immunzellen bei der Krebsabwehr ausgebremst werden.

Diese Resultate könnten erklären, wieso die neuartigen Checkpoint-Inhibitoren nur bei einer Minderheit der Patienten wirken.

Mit komplexen bioinformatischen Analysen ist die Gruppe zudem auf ein weiteres mögliches Zielmolekül namens CD38 gestossen, das auf der Oberfläche von ausgebremsten oder erschöpften T-Zellen zu finden ist.

Ob mit der Unterbrechung dieses zusätzlichen CD38-Signalwegs in Zukunft mehr Nierenkrebspatienten geholfen werden kann, muss sich in einem nächsten Schritt noch weisen. Bodenmillers Forschungspartner in Australien haben schon begonnen, dementsprechende klinische Versuche zu planen.

Literatur:
Stéphane Chevrier, Jacob Harrison Levine, Vito Riccardo Tomaso Zanotelli, Karina Silina, Daniel Schulz, Marina Bacac, Carola Hermine Ries, Laurie Ailles, Michael Alexander Spencer. Jewett, Holger Moch, Maries van den Broek, Christian Beisel, Michael Beda Stadler, Craig Gedye, Bernhard Reis, Dana Pe’er, and Bernd Bodenmiller. An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma. Cell. 4 May 2017. doi:10.1016/j.cell.2017.04.016

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