PD Dr. med. Joji B. Kuramatsu: Hirnblutungen - intrzerebrale Blutungen ICB

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Effektive Behandlung bei Blutung in den Hirnventrikeln

Hirnblutungen sind medizinische Notfälle, die zu einer lebensbedrohlichen Hirndrucksteigerung führen können. 

Insbesondere bei massiven Einblutungen in die inneren Hirnkammern (Ventrikel) muss eine Druckentlastung mittels Katheter erfolgen (externe Ventrikeldrainage), um das Leben der Betroffenen zu retten. 

Eine zusätzliche intraventrikuläre Thrombolyse, d. h. die Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten über den Katheter, kann die Mortalität weiter senken. 

Eine große Metaanalyse [1] zeigte nun erstmals auch einen signifikanten Effekt auf das spätere funktionelle Outcome (den Behinderungsgrad).

Jedes Jahr erleiden in Deutschland 20.000 bis 24.000 Menschen eine Hirnblutung (Inzidenz 25-30/100.000 [2]). Hirnblutungen (intrazerebrale Blutungen ICB) können „spontan“ auftreten oder durch unterschiedliche Ursachen ausgelöst werden, wie z. B. Bluthochdruck, Unfälle oder Gefäßfehlbildungen. 

• Die Symptome entsprechen denen eines Schlaganfalls; hinzu kommen akuter massiver Kopfschmerz, Übelkeit/Erbrechen und Bewusstseinsstörungen. 

Eine Hirnblutung stellt einen lebensbedrohlichen Notfall dar und muss unverzüglich in der Klinik behandelt werden. Je nach Schweregrad liegt die Sterblichkeit bei bis zu 60% innerhalb eines Jahres [2]. Therapeutisch kommen abhängig von Größe und Lokalisation der Blutung eine Operation, minimal-invasive Eingriffe oder konservative Möglichkeiten in Betracht.

Im Rahmen von Hirnblutungen kann es auch zu Einblutungen in die Hirnkammern (Hirnventrikel) kommen. Das Ventrikelsystem ist mit einer klaren Flüssigkeit („Liquor“) gefüllt und dient unter anderem dem Druckausgleich zur Konstanthaltung des normalen Hirndrucks. Blutungen in die Ventrikel können zu einer Störung der Liquorzirkulation und zum Liquorstau (Hydrozephalus) führen. Der Hirndruck kann dadurch lebensbedrohlich ansteigen, so dass eine Druckentlastung durch einen Katheter erfolgen muss (externe Ventrikeldrainage/EVD). Wenn das Blut im Liquor gerinnt, können Gerinnsel (Thromben) den Liquorabfluss besonders stark behindern, so dass in Studien versucht wurde, intraventrikuläre Thromben durch eine medikamentöse intraventrikuläre Thrombolyse aufzulösen bzw. deren Entstehung zu verhindern. Verschiedene Studien bestätigten den sicheren Einsatz dieser Behandlung; die Sterblichkeit konnte gesenkt werden, allerdings übersetzte sich dieser Vorteil nicht in ein besseres funktionelles Outcome. Eine neue Studie [1] ging daher der Frage nach, welche Parameter einer definierten Patientenauswahl bei der intraventrikulären Thrombolyse zu einem erkennbaren funktionellen Benefit (weniger bleibende Behinderungen) führen kann – um damit die intraventrikuläre Thrombolysetherapie mit besserer Evidenz zu etablieren.

Die Metaanalyse poolte Daten aus einer randomisierten und sieben Beobachtungsstudien. Insgesamt konnten von 8.482 gescreenten ICB-Betroffenen 1.501 mit akutem blutungsbedingtem Hydrocephalus und externer Ventrikeldrainage ausgewertet werden. Verglichen wurde die intraventrikuläre Thrombolyse (n=596) mit einer Standardbehandlung (n=905; „Standard of care“/SoC mit Placebo). Primäres Outcome war die funktionelle Behinderung nach sechs Monaten gemäß der modifizierten Ranking Scale (mRS, Behinderungs-Score von 0-6, Tod=6), klassifiziert in mRS 0-3 (günstig) versus mRS 4-6 (ungünstig). Das sekundäre Outcome beinhaltete die Gesamtmortalität und unerwünschte Effekte/ Ereignisse. Potenzielle systematische Fehler und Störfaktoren wurden statistisch adjustiert und die „odds ratios“ (OR) sowie der absolute Behandlungseffekt (ATE) berechnet.

Die Thrombolysebehandlung zeigte (mit einer OR von 1,75) signifikant günstigere Ergebnisse über die gesamte funktionelle Bandbreite (mRS-Werte). Für das primäre Outcome nach sechs Monaten ergab sich ein absoluter Behandlungseffekt von 9,3% ohne Zunahme unerwünschter Ereignisse. Eine frühzeitige Thrombolyse spätestens 48 Stunden nach Symptombeginn war sogar mit einem absoluten Behandlungseffekt von 15,2% assoziiert. Einen günstigen funktionellen Outcome hatten absolut 251/596 (42,1%) versus 276/905 (30,5%), nach „propensity matching“ (statistischer Paarbildung zum Verzerrungsausgleich) 42,4% versus 35,0%. Die Sterblichkeit (mRS=6) in der Thrombolysegruppe betrug 22,8% versus 31,1% in der SoC-Gruppe. Am meisten profitierten Betroffene, die initial die ausgeprägtesten Bewusstseinsstörungen hatten (Glasgow Coma Scale 3-7); hier ging die Sterblichkeit um 19,6% zurück.

„Die intraventrikuläre Thrombolyse stellt einen sinnvollen therapeutischen Ansatz bei ausgeprägten Ventrikelblutungen mit akuter Hirndrucksteigerung dar“, konstatiert PD Dr. med. Joji B. Kuramatsu, Erlangen, Erstautor der publizierten Metaanalyse. „Neben der Mortalitätssenkung ist das Verhindern einer bleibenden funktionellen Behinderung für die Betroffenen essenziell. Genauso wichtig ist es aber auch sicherzustellen, dass durch die Therapie bei den Betroffenen nicht anderweitige Blutungskomplikationen ausgelöst werden“, ergänzt Studienleiter Herr Prof. Dr. med. Hagen Huttner.

Die Studie zeigte außerdem, dass es ein frühes Zeitfenster zu geben scheint, innerhalb dessen eine intraventrikuläre Thrombolyse besonders wirksam ist. Das sollte nach Ansicht des Experten bei weiteren Studien berücksichtigt werden, um den Behandlungseffekt weiter zu verbessern.

[1] Kuramatsu JB, Gerner ST, Ziai WC et al. Association of intraventricular fibrinolysis with clinical outcomes in ICH: an individual participant data meta-analysis. Stroke 2022 May 6. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.038455. Online ahead of print.
[2] Steiner T, Unterberg A. et al., Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen, S2k-Leitlinie, 2021, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 14.06.2022)

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Originalpublikation:

doi: 10.1161/STROKEAHA.121.038455

CA Luregn Schlapbach: Beatmung von mit Stickstoffmonoxid im kardiopulmonalen Bypass: Auswirkungen der Stickoxidgas-Intervention

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Am Herzen operierte Babys erholen sich mit Stickstoffmonoxid nicht besser

• Bei Herzoperationen von Babys wird der Herz-Lungen-Maschine vermehrt Stickstoffmonoxid als Entzündungshemmer beigefügt. 

Nun zeigt sich in der weltweit grössten Studie von Forschenden der Universität Zürich und ihrer Partneruniversität Queensland: 

Die operierten Kinder erholen sich nicht besser, wenn Stickstoffmonoxid verwendet wird.

Etwa eines von hundert Babys leidet an einem angeborenen Herzfehler. 

Allein in den USA werden jedes Jahr etwa 40000 Kinder mit angeborenen Herzfehlern geboren. 

Bei etwa der Hälfte dieser Kinder ist in den ersten Lebensjahren eine Herzoperation erforderlich. 

Dabei wird ein kardiopulmonaler Bypass eingesetzt, eine künstliche Herz-Lungen-Maschine. 

Kinder, die am Herz operiert wurden, leiden oft mehrere Tage lang an einer schweren Entzündung als Reaktion auf die Herz-Lungen-Maschine. 

Diese Entzündung schwächt das Herz und führt zu Organfehlfunktionen, so dass die Kinder auf der Intensivstation beatmet werden müssen. 

Um diese Nebenwirkungen zu vermeiden, wird die Beigabe von Stickstoffmonoxid in die Herz-Lungen-Maschine als vielversprechende Methode diskutiert.

Gleich lange Beatmung nach der Operation

Forschende der Universität Zürich, des Kinderspitals und der Partneruniversität Queensland in Australien haben nun untersucht, ob die Zugabe von Stickstoffmonoxid zu künstlichen Herz-Lungen-Maschinen den Beatmungsbedarf bei Kleinkindern nach einer Operation verringert.

«An der randomisierten Studie nahmen 1371 Kinder in sechs Zentren für Kinderherzchirurgie in Australien, Neuseeland und den Niederlanden teil», sagt Hauptautor Luregn Schlapbach vom Kinderspital Zürich. 

Es zeigte sich, dass die kleinen Patienten, die Stickstoffmonoxid erhielten, nach der Operation gleich lang beatmet werden mussten wie diejenigen ohne. 

Die Autoren der UZH und der University of Queensland kommen daher zu dem Schluss, dass die Verwendung von Stickstoffmonoxid im kardiopulmonalen Bypass die Erholung nach einer Herzoperation bei kleinen Kindern nicht verbessert.

Weltweit grösste Studie

Es handelt sich um die weltweit grösste Interventionsstudie bei Kindern mit Herzfehlern. 

«Diese grosse Kohorte wird nun weiter analysiert auch auf der Ebene der Genexpression, um besser zu verstehen, wie in Zukunft die Behandlung weiter verbessert werden kann – auch im Hinblick auf personalisierte Medizin» sagt Schlapbach. 

Ebenfalls wir eine Folgestudie mit den untersuchten Kindern bis ins Schulalter durchgeführt, um die langfristigen Auswirkungen der Stickoxidgas-Intervention zu verstehen.

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 Eines von hundert Babys leidet an einem angeborenen Herzfehler. Kispi Zürich

 

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Originalpublikation:

Schlapbach LJ, Gibbons KS, Horton SB, et al. Effect of nitric oxide via cardiopulmonary bypass on ventilator-free days in young children undergoing congenital heart disease surgery: the NITRIC randomized clinical trial. Juni 27, 2022. JAMA. DOI: doi:10.1001/jama.2022.9376

 

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Professor Dr. Marius Hoeper: Lungenhochdruck, im Fachjargon pulmonale Hypertonie (PH)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Rauchen fördert Entwicklung von schwerem Lungenhochdruck

Analyse von Registerdaten bringt MHH-Forschende zu neuen Erkenntnissen über bestimmte Form der Erkrankung 

Professor Dr. Marius Hoeper vor der Homepage des COMPERA Lungenhochdruckregisters. Copyright: Tom Figiel / MHH. 

Rund ein Prozent der erwachsenen Weltbevölkerung leidet an Lungenhochdruck, im Fachjargon pulmonale Hypertonie (PH) genannt. 

Es gibt zahlreiche Formen dieser Erkrankung. 

Eine davon ist die idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie (IPAH). 

Dabei handelt es sich um eine seltene, aber sehr schwere Form des Lungenhochdrucks. 

Der Begriff „idiopathisch“ bedeutet, dass es für die Erkrankung keine fassbare Ursache gibt. 

In diesem Punkt ist eine Studiengruppe unter der Leitung der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) jetzt einen entscheidenden Schritt weitergekommen: 

Das Team fand heraus, dass Rauchen wahrscheinlich eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung einer besonders schweren Form der IPAH spielt. 

Zu der Erkenntnis kamen die Studienmacher durch die Analyse von Daten zweier Lungenhochdruckregister. 

Die wissenschaftliche Arbeit wurde in dem Fachjournal The Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht.

Zunehmende Luftnot bei körperlicher Belastung

• Bei Lungenhochdruck ist der Blutdruck in den Lungengefäßen krankhaft erhöht. 

Besonders häufig betroffen sind Menschen, die an einer chronischen Herz- oder Lungenerkrankung leiden. 

Ein typisches Symptom bei allen Formen des Lungenhochdrucks ist die zunehmende Luftnot bei körperlicher Belastung. 

Für ihre Studie griffen die Forschenden auf Daten des COMPERA Lungenhochdruckregisters, eines der weltweit größten Register dieser Art, und auf das britische Lungenhochdruckregister ASPIRE zurück. Studienleiter ist Professor Dr. Marius Hoeper, stellvertretender Direktor der Klinik für Pneumologie.

Forschende verglichen drei verschiedene Patientengruppen

In der Untersuchung verglich das Team drei verschiedene Patientengruppen miteinander. Die erste Gruppe bildeten Patientinnen und Patienten mit IPAH, die zeitlebens stark geraucht haben und bei denen die sogenannte Diffusionskapazität als ein entscheidender Faktor für die Sauerstoffaufnahme von den Lungenbläschen in die Lungengefäße hochgradig eingeschränkt war. 

Zur zweiten Gruppe gehörten Betroffene mit einer klassischen Form der IPAH ohne hochgradig eingeschränkte Diffusionskapazität.  

Die dritte Gruppe bestand aus Menschen, die einen Lungenhochdruck im Rahmen einer Lungenerkrankung wie beispielsweise COPD, Emphysem oder Lungenfibrose entwickelt hatten.

Ergebnisse helfen bei der Differenzierung von Patientinnen und Patienten

„Wir stellten fest, dass die Gruppe der Raucherinnen und Raucher mit extrem eingeschränkter Diffusionskapazität in nahezu allen wichtigen Punkten der Gruppe mit Lungenhochdruck im Rahmen einer Lungenerkrankung ähnelte“, erklärt Professor Hoeper.

 „Dies betraf unter anderem die Alters- und Geschlechtsverteilung, das schlechte Ansprechen auf medikamentöse Therapien und die Lebenserwartung.“ 

Auf der anderen Seite unterschieden sich diese Patienten erheblich von der Gruppe klassischer IPAH, die überwiegend jünger war, besser auf medikamentöse Therapien ansprach und eine deutlich höhere Lebenserwartung hatte. 

Das Studienteam schlussfolgerte daraus, dass Patienten mit IPAH-Diagnose und Rauchervorgeschichte sowie stark eingeschränkter Diffusionskapazität von der Gruppe mit einer klassischen IPAH abgegrenzt werden sollten.

Zukünftig gezieltere Therapien möglich

„Die Ergebnisse der Studie unterstützen die Hypothese, dass Rauchen eine direkte und schwerwiegende Schädigung der Lungengefäße hervorrufen kann“, erläutert Professor Hoeper. 

Außerdem zeigen die Befunde, dass diese Art von Schädigung auch bei Patientinnen und Patienten vorkommt, die keine typische „Raucherlunge“ haben. 

Einerseits sind die Daten relevant, weil sie eine vermeidbare Ursache für Lungenhochdruck belegen. 

Andererseits sind sie wichtig, weil sie Ärztinnen und Ärzten helfen, die Erkrankung besser zu verstehen und zu klassifizieren. 

„Die Erkenntnisse werden einen großen Einfluss auf die Durchführung zukünftiger Studien haben, und sie werden uns helfen, zukünftig die Betroffenen besser beraten und gezielter therapieren zu können“, sagt Professor Hoeper.

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Die Originalarbeit „Phenotyping of idiopathic pulmonary arterial hypertension: a registry analysis“ finden Sie hier: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00097-2/fullt...

 

Dr. Louise Benning: Ansprechen nierentransplantierter Patientinnen und Patienten auf die Covid-Impfung

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Covid-Impfung schützt nierentransplantierte Patientinnen und Patienten nur unzureichend

Vorrübergehendes Pausieren eines immunsupprimierenden Medikaments kann die Impfwirkung bei manchen Patienten verbessern 

 

 Dr. med. Louise Benning wurde mit dem Anita und Friedrich Reutner Preis der Medizinischen Fakultät Heidelberg ausgezeichnet. Universitätsklinikum Heidelberg

Mit ihren Forschungsarbeiten lieferte Dr. Louise Benning, Assistenzärztin am Nierenzentrum des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD), wichtige Informationen zum Ansprechen nierentransplantierter Patientinnen und Patienten auf die Covid-Impfung. 

Dafür ist sie nun mit dem Anita und Friedrich Reutner Preis der Medizinischen Fakultät Heidelberg ausgezeichnet worden. Mit dem jährlich vergebenen und mit 10.000 Euro dotierten Preis unterstützt Stifter Professor Dr. Friedrich Reutner, Ehrensenator der Universität Heidelberg, junge Forschende der Medizinischen Fakultät, die noch keine etablierte Position innehaben.  

Dr. Benning zeigte in mehreren Impfstudien und Publikationen, dass Nierentransplantierte auch nach mehrmaliger Impfung nur unzureichend vor einer Covid-Erkrankung geschützt sind. 

• Betroffene sind daher auf das verantwortungsvolle Handeln ihres Umfeldes und Maßnahmen des Infektionsschutzes angewiesen. 

In einer aktuell noch nicht publizierten Studie zeigte Benning jedoch einen möglichen Lösungsansatz auf:

• Wird vor der Impfung eines der immununterdrückenden Medikamente zeitweise pausiert, verbessert sich die Impfantwort. 
• Das kommt aber nur bei einigen Patienten in Frage: 
• Voraussetzung ist eine stabile Transplantatfunktion, kein vorbestehendes Abstoßungsrisiko und eine bestimmte Dreifachkombination immununterdrückender Medikamente.

„Die Forschungsarbeiten von Dr. Louise Benning sind am Puls der Zeit und von enormer Bedeutung für die Betroffenen. Die Forschungsergebnisse der Preisträgerin tragen dazu bei, besonders vulnerable Patientinnen und Patienten in der Corona-Pandemie bestmöglich zu schützen“, sagt Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Dekan der Medizinischen Fakultät Heidelberg. „Ich hoffe, dass die Auszeichnung der Medizinischen Fakultät Heidelberg Dr. Benning auf ihrem weiteren wissenschaftlichen Weg motiviert.“

Nierentransplantierte Patientinnen und Patienten tragen ein hohes Risiko, bei einer Covid-Infektion schwer zu erkranken. 

Grund ist unter anderem die medikamentöse Unterdrückung des Immunsystems, die nötig ist, um eine Abstoßung des Spenderorgans zu verhindern. 

Da Nierentransplantierte nicht in die Zulassungsstudien der Impfstoffe eingeschlossen wurden, war zu Beginn der Impfkampagne im Dezember 2019 nicht klar, in wie weit diese Patientengruppe einen Impfschutz entwickelt. Medizinerinnen und Mediziner des Nierenzentrums Heidelberg starteten daher im Januar 2020 klinische Studien zum Impfansprechen ihrer Patienten.

„Es zeigte sich, dass unsere nierentransplantierten Patientinnen und Patienten im Vergleich zu Normalgesunden deutlich schlechter auf die Impfung ansprachen: 

Nach der Zweitimpfung bildete nur knapp ein Drittel der 135 eingeschlossenen Patienten Antikörper gegen SARS-CoV-2 – im Gegensatz zu 100 Prozent in der gesunden Kontrollgruppe“, erläutert Dr. Louise Benning. 

„Auch bei Patienten, die COVID-19 spezifische Antikörper nach Zweitimpfung ausbildeten, wurden die Varianten Alpha, Beta und Delta signifikant schlechter neutralisiert als bei der gesunden Kontrollgruppe – die Menge an gebildeten Antikörpern war zu niedrig.“ 

Auch nach Drittimpfung bildeten mehr als 40 Prozent der Nierentransplantierten keine ausreichenden SARS-CoV-2-spezifischen Antikörper aus, um eine Infektion erfolgreich zu verhindern oder abzumildern. Insbesondere die nun vorherrschende Variante Omikron konnte den Impfschutz umgehen.

„Das deutlich eingeschränkte Impfansprechen unserer Patienten auch nach mehrmaligen Impfungen ist insbesondere im Hinblick auf die derzeit wieder steigenden Inzidenzen besorgniserregend“, so die Preisträgerin. 

 „Es ist daher dringend nötig, sich über alternative Impfstrategien für diese Patienten Gedanken zu machen.“ 

Einen passenden Ansatz entwickelte das Team aus der Beobachtung heraus, dass Art und Umfang der Immunsuppression Einfluss darauf haben, wie die Impfantwort ausfällt. 

• Insbesondere Patienten mit einer dreifachen immunsuppressiven Therapie inklusive dem Wirkstoff Mycophenolsäure sprachen schlecht auf die Impfungen an. 

In einer noch nicht veröffentlichten Studie pausierten Patientinnen und Patienten unter engmaschiger Kontrolle der Transplantatfunktion eine Woche vor bis vier Wochen nach der Impfung dieses Medikament, um dem Immunsystem eine bessere Chance zu bieten, auf die Impfung zu reagieren. 

Vorläufige Ergebnisse zeigen ein deutlich besseres Impfansprechen dieser Patienten ohne erhöhtes Abstoßungsrisiko. 

 „Diese Ergebnisse stimmen vorsichtig optimistisch. 

Das Pausieren des Medikaments darf jedoch nur in enger Abstimmung mit dem Facharzt erfolgen, um das Spenderorgan nicht zu gefährden“, betont Dr. Benning.

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Originalpublikation:

Benning L, Morath C, Bartenschlager M, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 Variants of Concern in Kidney Transplant Recipients after Standard COVID-19 Vaccination. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17(1):98-106. doi:10.2215/CJN.11820921
Benning L, Morath C, Bartenschlager M, et al. Neutralizing antibody response against the B.1.617.2 (delta) and the B.1.1.529 (omicron) variants after a third mRNA SARS-CoV-2 vaccine dose in kidney transplant recipients [published online ahead of print, 2022 Apr 5]. Am J Transplant. 2022;10.1111/ajt.17054. doi:10.1111/ajt.17054

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Priv.-Doz. Dr. Ulrike Mütze: Kinder mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen und Hormonstörungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Langzeitstudien zum Neugeborenen-Screening

Privatdozentin Dr. Ulrike Mütze vom Universitätsklinikum Heidelberg von der "International Society for Neonatal Screening" (ISNS) für herausragende wissenschaftliche Leistungen geehrt / 

• Studien belegen positive Auswirkungen des Neugeborenen-Screenings auf die weitere Entwicklung der Kinder mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen: 

• Die Frühdiagnostik in den ersten Lebenstagen bewahrt vor schweren Behinderungen und vermeidet Todesfälle

Ein Blutstropfen genügt: Das Neugeborenenscreening ermöglicht eine frühe Diagnose und Behandlung von angeborenen Stoffwechsel- und Hormonstörungen. Universitätsklinikum Heidelberg

Wie entwickeln sich Kinder, bei denen im Rahmen des Neugeborenen-Screenings eine angeborene Stoffwechselerkrankung diagnostiziert wurde? 

Lassen sich schwere Entwicklungsstörungen vermeiden oder eindämmen? 

Diese Fragen konnte Privatdozentin (PD) Dr. Ulrike Mütze, Kinderärztin am Dietmar-Hopp-Stoffwechselzentrum und Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) mit Hilfe einer groß angelegten Langzeit-Studie beantworten. Für ihre Arbeiten ist sie nun von der internationalen Fachgesellschaft für Neugeborenen-Screening ("International Society for Neonatal Screening", ISNS) mit der Jean Dussault-Medaille geehrt worden. Die Auszeichnung ist mit 2.000 US-Dollar dotiert wird seit 2007 jährlich von der ISNS für herausragende Forschungsergebnisse im Bereich Neugeborenen-Screening vergeben.

Förderer des Neugeborenen-Screenings am Universitätsklinikum Heidelberg ist bereits seit mehr als 20 Jahren die Dietmar Hopp Stiftung, die in dieser Zeit rund 16 Millionen Euro für Forschungsprojekte und den Ausbau der Infrastruktur gespendet hat. Die nun ausgezeichneten Forschungsarbeiten sind Teil des Projekts NGS2020/ NGS2025 zur Langzeitentwicklung von Kindern und Jugendlichen mit angeborenen StoffwechseIerkrankungen nach Identifizierung im Neugeborenen-Screening, das von der Stiftung mit mehr als 2 Millionen Euro gefördert wird.

PD Dr. Ulrike Mütze ist als Studienärztin und -koordinatorin an verschiedenen nationalen und internationalen Netzwerk-Studien zu angeborenen Stoffwechselerkrankungen beteiligt. 2021 habilitierte sie sich mit ihren Arbeiten zur Langzeitentwicklung betroffener Kinder und leitet eine Forschungsgruppe zu diesem Thema.

Für die multizentrische Beobachtungsstudie wurden Kinder, die im Neugeborenen-Screening seit 1999 identifiziert wurden, in festgelegten Zeitabständen nachuntersucht, um herauszufinden, ob die frühe Diagnose Stoffwechselkrisen verhindern und den Gesundheitszustand der Kinder nachhaltig verbessern konnte. Diese mehr als 550 betroffenen Kinder, Jugendlichen und jungen Erwachsenen sind die weltweit größte Patientengruppe dieser Art mit den gleichzeitig längsten Nachbeobachtungszeiten. In ihren Auswertungen zeigte Dr. Mütze, dass die Mehrzahl der gescreenten Kinder von der frühen Diagnosestellung innerhalb des Untersuchungszeitraums nachhaltig profitierte. 

• Zusätzlich belegte sie unabhängig davon in einer nationalen Patientenkohorte den Nutzen für die seltene Stoffwechselstörung Isovalerianazidurie, sowie für den angeborenen Vitamin-B12-Mangel, der noch nicht im Regelscreening enthalten ist.  

• „Da der Vitamin-B12-Mangel durch die vorrübergehende orale Gabe des Vitamins gut behandelt werden kann und die behandelten Kinder eine normale Entwicklung aufzeigten, sind diese Ergebnisse ein gutes Argument für die Aufnahme des Vitamin-B12-Mangels in das reguläre Screening“, so Dr. Mütze.

Bei jedem 1.000sten Neugeborenen wird beim Screening eine Krankheit entdeckt

• Angeborene Stoffwechsel- und Hormonstörungen können unentdeckt zu Organschäden, körperlicher oder geistiger Behinderung oder sogar zum Tod führen. 

Das Neugeborenen-Screening ermöglicht eine frühe Diagnose und Behandlung. 

Im Dietmar-Hopp-Stoffwechselzentrum am UKHD werden jährlich Proben von mehr als 140.000 Neugeborenen aus Baden-Württemberg, Rheinland-Pfalz und dem Saarland auf mittlerweile 19 Erkrankungen getestet. 

Etwa bei jedem tausendsten Kind wird eine Krankheit entdeckt. 

Im besten Fall gibt es ein passendes Medikament; anderen Betroffenen kann zum Beispiel durch eine lebenslange spezielle Diättherapie geholfen werden. 

Die Erweiterung des Neugeborenen-Screenings um weitere Erkrankungen ist Ziel aktueller Pilotprojekte am UKHD.

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Originalpublikation:

Mütze U, Garbade SF, Gramer G, et al. Long-term Outcomes of Individuals With Metabolic Diseases Identified Through Newborn Screening. Pediatrics. 2020;146(5):e20200444. doi:10.1542/peds.2020-0444

Mütze U, Henze L, Gleich F, et al. Newborn screening and disease variants predict neurological outcome in isovaleric aciduria. J Inherit Metab Dis. 2021;44(4):857-870. doi:10.1002/jimd.12364

Mütze U, Walter M, Keller M, et al. Health Outcomes of Infants with Vitamin B12 Deficiency Identified by Newborn Screening and Early Treated. J Pediatr. 2021;235:42-48. doi:10.1016/j.jpeds.2021.02.009

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Weitere Informationen:

https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/zentrum-fuer-kinder-und-jugendmedizin/i-a...

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Prof. jun. Dr. Esther K. Diekhof: Das physiologische Immunsystem (BIS) - das Verhaltensimmunsystem (PIS)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Ekelerregende Videos mit Krankheitsbezug lösen Immunantwort aus

Personen, die mit krankheitsbezogenen ekelerregenden Videos konfrontiert werden, weisen eine erhöhte Konzentration der Antikörper Immunglobulin A im Speichel auf. 

Das zeigt eine Studie von Forschenden des Fachbereichs Biologie der Universität Hamburg mit 116 Testpersonen. 

Die Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das physiologische Immunsystem, das bisher hauptsächlich als reaktiv galt, bereits antwortet, bevor ein Pathogen in den Körper gelangt. 

Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Brain, Behavior & Immunity – Health“ veröffentlicht. 

Die Probandinnen und Probanden sahen unter anderem ekelerregende Videos mit Bezug zu ansteckenden Atemwegserkrankungen. Pexels/Piacquadio 

• Das Verhaltensimmunsystem (engl. behavioral immune system, BIS) unterstützt das physiologische Immunsystem (PIS) bei der Bekämpfung von Infektionen und kann sogar das Risiko einer Ansteckung verringern, indem es Menschen dazu bringt, sich vor Krankheitserregern zu schützen. 

• Es hilft zum Beispiel, Hinweise auf Krankheitserreger (etwa Gerüche oder sichtbare Krankheitsanzeichen) in der Umgebung zu erkennen oder löst Vermeidungsverhalten sowie Gefühle wie Abneigung oder Ekel aus.
  

Frühere Studien haben Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen zwischen dem BIS und dem PIS gefunden. 

Die meisten dieser Ergebnisse konnten jedoch nicht wiederholt werden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Fachbereichs Biologie der Universität Hamburg haben nun in einer Studie weitere Erkenntnisse über die Wechselwirkungen der beiden Systeme und den Einfluss von Ekel- und krankheitsbezogenen Reizen auf Immunreaktionen gewonnen.  

• Die Veränderungen wurden durch die Konzentration des sekretorischen Immunglobulins A (sIgA) im Speichel gemessen.
  

Dazu ließen die Forscherinnen 116 Testpersonen (47 männlich, 69 weiblich) verschiedene ekel-auslösende Videos schauen. 

Zwei der Videos zeigten Situationen, die mit ansteckenden Virusinfektionen der Atemwege in Verbindung gebracht wurden. Das dritte Video enthielt kein Risiko einer Ansteckung, sondern Situationen, die im Kern Ekel hervorrufen, wie z. B. verdorbene Lebensmittel, verwesende Tierkadaver oder Kakerlaken. Ein viertes Video diente als Kontrolle und zeigte Landschaftseindrücke. Die Forschenden nahmen Speichelproben, um die Konzentration von Antikörpern (sIgA) zu messen und ließen die Probandinnen und Probanden Fragebögen zu ihrem Empfinden ausfüllen.

„Es zeigte sich, dass die sIgA-Konzentration bei Testpersonen nach der Stimulation – vor allem bei Videos, die Menschen mit Krankheitssymptomen zeigen – anstieg“, sagt Judith Keller, Erstautorin der Studie und Doktorandin in der Arbeitsgruppe Neuroendokrinologie am Fachbereich Biologie der Universität Hamburg. 

Im Durchschnitt erhöhte sich die sIgA-Konzentration nach dem Schauen des Krankheitsvideos um 83,15 Prozent und nach dem Schauen von Videos mit verdorbenen Lebensmitteln um 44,79 Prozent.

• „Dies ist besonders, da das physiologische Immunsystem bisher als hauptsächlich reaktiv gilt, also sonst eher auf ein Pathogen im Körper reagiert. 

• Der Anstieg in unserer Studie spricht dafür, dass es auch reagiert, bevor das Pathogen in den Körper kommt“, so Keller. 
• Die Forscherinnen nehmen an, dass das BIS also nicht nur psychologische Maßnahmen auslöst, sondern in diesem Fall auch eine Antwort des PIS stimuliert.
  

„Allerdings müssen wir einschränken, dass unsere Studie keine direkten Beweise für eine erhöhte Immunität bei Personen liefert“, sagt Juniorprofessorin Dr. Esther Diekhof, Leiterin der Arbeitsgruppe Neuroendokrinologie am Fachbereich Biologie der Universität Hamburg. 

„Ein solcher proaktiver Abwehrmechanismus scheint jedoch wahrscheinlich, da sIgA im Speichel eine wichtige Rolle beim Immunausschluss spielt.“

Zukünftige Studien müssen weiter untersuchen, ob dieser Anstieg von sIgA tatsächlich eine Immunantwort auslöst und somit eine erhöhte Immunität von zum Beispiel Atemwegsviren widerspiegelt, noch bevor die Schleimhäute mit einem Erreger in Kontakt gekommen sind.

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Anna Priebe
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E-Mail-Adresse: anna.priebe@uni-hamburg.de

Originalpublikation:

Disease-related disgust promotes antibody release in human saliva, J. K. Keller, C. Wülfing, J. Wahl, and E. K. Diekhof, Brain, Behavior, & Immunity – Health 24, 100489 (2022).
https://doi.org/10.1016/j.bbih.2022.100489

 

 

Prof. Dr. Anke Hinney: Magersucht (Anorexia nervosa) oder extremem Übergewicht betroffen..?

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Studien zu Essstörungen: Gen beeinflusst Gewicht und Magersucht

Neben Umweltfaktoren beeinflussen auch die Gene die Wahrscheinlichkeit, an einer Essstörung zu erkranken. 

Wissenschaftler:innen der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE) haben nun jeweils fast 200 Proband:innen untersucht, die entweder von einer Magersucht (Anorexia nervosa) oder extremem Übergewicht betroffen waren. 

Beim Vergleich genetischer Marker fiel vor allem ein Gen auf, von dem gleich 25 Varianten identifiziert werden konnten: 

das Gen für PTBP2. 

• Dieses Gen könnte vor allem bei Männern einen ausgeprägten Einfluss auf die Regulierung des Körpergewichts haben. 

Die Forscher:innen haben ihre Erkenntnisse kürzlich in Translational Psychiatry veröffentlicht.*

„PTBP2 scheint das Körpergewicht und die Magersucht gleichermaßen zu beeinflussen“, erklärt Prof. Dr. Anke Hinney, Leiterin der Forschungsabteilung Molekulargenetik an der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters des LVR-Klinikums Essen. 

„Eine frühere Studie hat gezeigt, dass die Expression von PTBP2 bei Patient:innen mit Adipositas höher ist als bei normalgewichtigen Kontrollpersonen.

• Die Forschenden kommen zu dem Schluss, dass PTBP2 mit vielen weiteren Genen in Wechselwirkung steht, die entscheidend für die Regulierung des Körpergewichts sind. 

• Bei Männern dürfte PTBP2 zudem eine größere Rolle spielen, vermuten die Autor:innen, weil bei ihnen eine größere Zahl an Varianten für die Gewichtsregulation relevant ist als bei Frauen.

Yiran Zheng, Doktorandin in der Molekulargenetik, betont, dass es keinen unmittelbaren Zusammenhang zwischen den beschriebenen genetischen Veränderungen und der Entwicklung einer Essstörung gibt: 

„Darüber entscheidet nicht nur ein einziges Gen. 

Aber wir wissen, dass sowohl Anorexia nervosa, also Magersucht, als auch ein hoher BMI in hohem Maße vererbbar sind.  

Deshalb ist PTBP2 für uns ein weiterer Ansatzpunkt, um die genetischen Faktoren genauer zu betrachten.“ 

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Prof. Dr. Anke Hinney, Leiterin der Forschungsabteilung Molekulargenetik, Klinik f. Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters/LVR-Klinikum Essen, Tel. 0201/7227-342, anke.hinney@uni-due.de

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E-Mail-Adresse: thomas.wittek@uni-due.de

Originalpublikation:

PTBP2 - a gene with relevance for both Anorexia nervosa and body weight regulation
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35680849/

Professor Dr. Thomas Worzfeld: Magensäure-Schüttung - Linderung von Magengeschwüren

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Steuersignale lindern Magengeschwüre

Kein Grund, sauer zu werden: 

Das Protein Rasal1 ist Teil einer molekularen Signalkette, die die Magensäure-Ausschüttung kontrolliert. 

Das berichtet eine Forschungsgruppe um den Marburger Pharmakologen Professor Dr. Thomas Worzfeld im Fachblatt „Science Translational Medicine“. 

Die Ergebnisse lassen sich auch für die Entwicklung neuer Medikamente nutzen, fand das Team heraus: 

Verabreicht man Mäusen eines der Proteine der Signalkette, so führt dies zur Linderung von Magengeschwüren. 

Die mikroskopische Aufnahme zeigt die Magenschleimhaut mit grün gefärbten Gastrin-produzierenden Zellen. Foto: Rui Xu 

Nimmt der Mensch Nahrung zu sich, so regt dies die Ausschüttung von Magensäure an. 

„Magensäure hilft bei der Verdauung und tötet Bakterien ab, kann aber auch die Schleimhaut des Magens angreifen und zu Magenentzündungen beitragen“, erklärt Thomas Worzfeld von der Philipps-Universität Marburg, der die Forschungsarbeiten leitete. 

„Daher muss der Körper die Ausschüttung von Magensäure strikt kontrollieren.“

Die Magensäureproduktion nimmt Fahrt auf, wenn Zellen der Magenschleimhaut das Hormon Gastrin ausschütten. 

„Ausgangspunkt unserer Studie war der Befund, dass bestimmte Gene in den Gastrin-produzierenden Zellen des Magens aktiv sind“, legt Worzfeld dar. Die Forschungsgruppe nutzte für ihre Untersuchungen biochemische und zellbiologische Verfahren sowie Experimente im Mausmodell.

Das Team identifizierte ein neues Glied der molekularen Signalkette, die das Gastrin-Gen kontrolliert.  

Von dem Protein Rasal1 war bislang nur bekannt, dass es die Vermehrung von Krebszellen des Verdauungssystems behindert. 

Die Forschungsgruppe fand heraus: 

Wenn Rasal1 von vorgeschalteten Molekülen den Befehl empfängt, das Gastrin-Gen zu hemmen, so trägt es dieses Signal über das Enzym R-Ras weiter. 

„Der Signalweg über Rasal1 ist von entscheidender Bedeutung für die Magensäureproduktion“, fasst Worzfeld zusammen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler halten die Molekülkette daher für einen Ansatzpunkt, um Magengeschwüre medikamentös zu behandeln. 

Um diese Vermutung zu überprüfen, wendete das Team eines der beteiligten Proteine bei Mäusen an – das Ergebnis: Die Tiere bildeten weniger Magensäure und litten weniger stark an Magengeschwüren als ohne die Wirkstoffgabe.

Professor Dr. Thomas Worzfeld lehrt Pharmakologie am Fachbereich Medizin der Philipps-Universität. Neben seiner Arbeitsgruppe und dem Marburger Universitätsinstitut für medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene beteiligten sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim, der britischen Forschungsorganisation Life Arc sowie der Universität Kopenhagen an den Forschungen, die der Publikation zugrunde liegen.

Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Novo Nordisk Foundation, der Kerckhoff-Stiftung und der German-Israeli Foundation for Scientific Research and Development finanziell gefördert.

Originalpublikation: Rui Xu & al.: A semaphorin-plexin-rasal1 signaling pathway inhibits gastrin expression and protects against peptic ulcers, Science Translational Medicine 2022

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Professor Dr. Thomas Worzfeld
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Johannes Scholten Philipps-Universität Marburg

Telefon: 06421/2825866
Fax: 06421/2828903
E-Mail-Adresse: johannes.scholten@verwaltung.uni-marburg.de

 

PD Dr. Frank Bloos: Schwere Pilzinfektionen auf den Intensivstationen - Hefepilz Candida - Antimykoitika

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Pilz-Sepsis: Biomarker ist keine Entscheidungshilfe für frühe Therapie

Die CandiSep-Studie des Universitätsklinikums Jena testete (1,3)-β-D-Glukan als Marker für eine Pilzinfektion bei kritisch kranken Patienten. 

Die daran ausgerichtete antimykotische Behandlung brachte keinen Vorteil für die Patienten. 

CandiSep-Studie der Uniklinik Jena: Die Biomarker-Blutdiagnostik für eine invasive Pilzinfektion bei Sepsispatienten führt zu einer vermehrten antimykotischen Therapie, aber nicht zu einem besseren Überleben. Foto: Inka Rodigast Universitätsklinikum Jena 

• Weil die moderne Medizin die Behandlung schwerst kranker und auch stark immungeschwächter Menschen ermöglicht, treten auf den Intensivstationen mit zunehmender Häufigkeit schwere Pilzinfektionen auf. 

• Aufgrund ihrer Abwehrschwäche und der häufig erforderlichen starken Antibiotikatherapie sind Sepsispatienten auf der Intensivstation besonders anfällig für Infektionen mit dem Hefepilz Candida, der für Gesunde völlig harmlos ist. 

• Je später die Behandlung mit einem Anti-Pilz-Medikament beginnt, desto größer ist die Sterblichkeit bei einer Pilz-Sepsis, die bis zu 80% beträgt. 

Besonders problematisch ist, dass der klassische mikrobiologische Nachweis von Candida im Blut nur in der Hälfte aller Fälle gelingt und mehrere Tage in Anspruch nimmt.

Aktuelle Leitlinien empfehlen deshalb eine frühe präventive Behandlung mit Antimykotika bei kritisch kranken Patienten mit einem hohen Risiko für schwere Candida-Infektionen.

 „Allerdings lässt sich dieses Risiko nur schwer einschätzen – es setzt sich aus weit über 20 Faktoren zusammen und quasi bei allen Intensivpatienten liegen mehrere vor“, so der Jenaer Intensivmediziner Dr. Daniel Thomas-Rüddel. 

Die Gabe der Antipilzmedikamente, ohne dass eine Pilzinfektion vorliegt, stellt aber eine unnötige Belastung für die schwerstkranken Patienten dar und verursacht zusätzliche Kosten. 

Auch besteht die Gefahr von Resistenzentwicklungen, zumal nur wenige antimykotische Wirkstoffklassen verfügbar sind.

(1,3)-β-D-Glukan als Biomarker für Candida-Infektion

Im Blut von Patienten mit schweren Candida-Infektionen lässt sich (1,3)-β-D-Glukan nachweisen, ein wichtiger Bestandteil der Zellwand von Candida, aber auch von anderen Pilzarten. 

• Es gibt dafür einen standardisierten Test, der positiv ausfällt, oftmals schon Tage, bevor ein mikrobiologischer Pilznachweis gelingt. 

„Mit der CandiSep-Studie wollten wir testen, ob wir anhand dieses Biomarkers diejenigen Sepsispatienten erkennen können, die eine antimykotische Therapie benötigen, und ob wir durch diese individuellere Behandlung das Überleben der Patienten verbessern können“, beschreibt PD Dr. Frank Bloos das Ziel des Projektes, das im Rahmen des Centers for Sepsis Control and Care (CSCC) vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert wurde.

Insgesamt 18 Intensivstationen in Deutschland nahmen an der multizentrischen randomisierten Studie teil und schlossen 339 Intensivpatienten mit neu aufgetretener schwerer Sepsis ein, bei denen Risikofaktoren für eine invasive Candida-Infektion wie künstliche Ernährung, große bauchchirurgische Eingriffe, vorbestehende Antibiotika-Therapie oder Nierenersatzverfahren vorlagen. Die Patienten wurden zufällig in Kontroll- und Interventionsgruppe aufgeteilt. Von allen Patienten wurden Blutkulturen zur mikrobiologischen Diagnostik einer invasiven Pilzinfektion angelegt. In der Interventionsgruppe wurde zudem beim Einschluss und einen Tag darauf der Biomarker bestimmt, bei einem positiven Ergebnis begann sofort die antimykotische Therapie, die beim Vorliegen des Blutkultur-Ergebnisses gegebenenfalls angepasst wurde. Bei den Patienten der Kontrollgruppe richtete sich die Antipilzbehandlung nur nach der Blutkultur. Insgesamt wurde 96 Stunden nach Aufnahme in die Studie für 14% aller Patienten eine Candida-Infektion mikrobiologisch nachgewiesen.

Frühere und häufigere Behandlung – keine Auswirkung auf das Überleben

Das Studienteam konnte jetzt seine Ergebnisse im Fachjournal Intensive Care Medicine veröffentlichen. Danach erhielten die Patienten der Biomarkergruppe wesentlich früher und häufiger eine antimykotische Therapie. Fast die Hälfte der Patienten dieser Gruppe wurde innerhalb von einem Tag so behandelt. In der Kontrollgruppe erhielten etwa 25% ein Antimykotium, das im Mittel erst nach vier Tagen gegeben wurde. 

Von dieser vermehrten Antipilzbehandlung konnten die Patienten der Biomarkergruppe jedoch nicht profitieren – in beiden Gruppen verstarben mehr als 30% innerhalb von vier Wochen. 

Diese hohe Sterblichkeit ist leider üblich in dieser schweren Erkrankung.

„Die erweiterte Diagnostik führte also zu einem erhöhten und früheren Einsatz von Medikamenten ohne Nutzen für die Patienten“, fasst Erstautor Frank Bloos zusammen. 

„Allerdings ist das Ergebnis mit Vorsicht zu genießen. Trotz der Auswahl von Risikopatienten liegt der Anteil mit invasiver Pilzinfektion erstaunlich niedrig. 

Zudem erwies sich der Biomarkertest als weniger verlässlich im Vergleich zu Vorstudien, insbesondere bei bauchchirurgischen Patienten war er oft falsch positiv.“ 

Deshalb könnte der Biomarker bei der Behandlung von enger definierten Hochrisikopatienten oder für die Beendigung empirischer Therapien durchaus von Nutzen sein, so die Autoren. 

Hier sehen sie weiteren Forschungsbedarf. 

Die CandiSep-Studie verdeutliche, wie wichtig die Überprüfung von neuen Diagnostikansätzen im klinischen Alltag ist.

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PD Dr. Frank Bloos, Frank.Bloos@med.uni-jena.de,
Dr. Daniel Thomas-Rüddel, Daniel.Thomas@med.uni-jena.de
Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Universitätsklinikum Jena

Dr. Uta von der Gönna Universitätsklinikum Jena

 

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Originalpublikation:

Bloos F, et. al. (1 → 3)-β-D-Glucan-guided antifungal therapy in adults with sepsis: the CandiSep randomized clinical trial, Intensive Care Med. 2022 Jul; 48(7):865-875. DOI: 10.1007/s00134-022-06733-x

ClinicalTrials.gov: NCT02734550