Labor-Erhebung: NT-proBNP - Biomarker Herzinsuffizienz

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Risiko für Diabetes-Folgeerkrankungen steigt bei erhöhten Werten für NT-proBNP

• Gesunde Menschen – insbesondere Frauen – mit erhöhten Werten für den Herzschwäche-Marker NT-proBNP, haben ein geringeres Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken. 

Entwickeln diese Personen dennoch einen Diabetes, leiden sie häufiger an makro- und mikrovaskulären Komplikationen wie u.a. Herzinfarkt, Schlaganfall oder schweren Schäden an Augen, Nieren oder Nerven. 

Das hat eine aktuelle Studie von DZD-Forschenden ergeben, die jetzt in Diabetes Care veröffentlicht wurde. 
 

• Das Molekül NT-proBNP ist ein Biomarker, um eine Herzinsuffizienz vorherzusagen bzw. zu diagnostizieren. 

Auf den Insulin- und Glukosestoffwechsel wirkt es hingegen positiv. 

NT-proBNP stimuliert den Fettabbau in Fettzellen.

Im Tiermodell zeigten zudem erhöhte Werte dieses Peptids eine schützende Wirkung vor Übergewicht und Glukoseintoleranz. 

• Weiterhin deuten Untersuchungen darauf hin, dass Menschen mit erhöhten Ausgangswerten von NT-proBNP ein geringeres Risiko für Typ-2-Diabetes haben. 

Doch wie wirken sich erhöhte NT-proBNP-Spiegel bei Personen aus, die einen Diabetes entwickeln?

Leiden sie häufiger an Folgeerkrankungen? Diese Fragen untersuchten Forschende des DZD-Partners Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) gemeinsam mit Kollegen vom Universitätsklinikum Tübingen, dem University College Dublin und dem Bundesinstitut für Risikobewertung in Berlin.

Zunächst analysierten die Forschenden Proben einer Fall-Kohorte (die sog. case-cohort), die aus allen inzidenten Fällen von Diabetes und einer zufälligen Stichprobe aus EPIC-Potsdam bestand, darauf, ob die Höhe des NT-proBNP-Werts bei gesunden Menschen einen Einfluss auf das Diabetes-Risiko hat. „Dabei stellten wir eine umgekehrte Assoziation zwischen NT-proBNP-Konzentration und dem zukünftigen Risiko vom Typ-2 Diabetes fest. Bei jeder Verdoppelung der NT-proBNP-Werte nahm das Risiko für Diabetes um etwa 9 Prozent ab“, sagt Erstautorin Anna Birukov vom DIfE.

Noch deutlicher zeigt sich der Einfluss der NT-proBNP-Konzentration bei Frauen. 

Dort sank das Diabetes-Risiko bei einer Verdoppelung um 20 Prozent.

In Proben von 545 Menschen, die später an Diabetes erkrankten, untersuchten die Forschenden dann, ob es Zusammenhänge zwischen erhöhten NT-proBNP-Basiskonzentration im noch gesunden Zustand und dem Risiko vaskulärer Komplikationen gibt. In dieser Gruppe entwickelten später 133 Menschen mikro- und 50 Menschen makrovaskuläre Komplikationen**.

„Dabei zeigte sich, dass die NT-proBNP-Werte linear mit diesen Diabetes-Komplikationen assoziiert sind“, fasst Studienleiter Prof. Dr. Matthias Schulze die Ergebnisse zusammen.

Mit jeder Verdoppelung der NT-proBNP-Basiskonzentration stieg das Risiko für schwere Schäden an Augen, Nieren oder Nerven um 20 Prozent und das Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall um 37 Prozent.

„Perspektivisch könnte die Messung von NT-proBNP im Plasma für die Risikoüberwachung diabetes-assoziierter Komplikationen informativ sein“, führt Schulze weiter aus.

Inwieweit sich das Peptid als Marker für die Entwicklung von Diabetes-Folgeerkrankungen eignet, sollte jedoch noch in weiteren prospektiven Studien untersucht werden.

Auch die geschlechtsspezifischen Assoziationen zwischen NT-proBNP und Diabetesrisiko sollten in weiteren prospektiven Studien validiert werden.

* EPIC-Potsdam: Die European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam-Studie ist eine prospektive Kohortenstudie. Zwischen 1994 und 1998 wurden 27.548 Frauen und Männer zwischen 35 und 65 Jahren rekrutiert. Die EPIC-Potsdam-Studie ist Teil einer der größten Langzeitstudien weltweit mit insgesamt ca. 521.000 Studienteilnehmenden aus zehn europäischen Ländern. Ziel ist, den Einfluss der Ernährung auf die Entstehung von Krebs und anderen chronischen Erkrankungen zu erforschen.

** Mikrovaskuläre Komplikationen wurden in dieser Untersuchung als neu auftretende Retinopathien, Erblindungen infolge von Retinopathien, Neuropathien, Nephropathien oder Nierenersatztherapien definiert. Als Makrovaskuläre Komplikationen galten ein diagnostizierter Herzinfarkt oder Schlaganfall.

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Originalpublikation:

Birukov, A. et al: Opposing associations of NT-proBNP with risks of diabetes and diabetes-related complications. Diabetes Care (August 2020) DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-0553

Schaufensterkrankheit: Katheterbehandlung mit beschichteten und unbeschichteten Ballons bei Gefäßverschluss am Oberschenkel

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Studie zur Schaufensterkrankheit bestätigt Nutzen und Sicherheit Paclitaxel-beschichteter Ballonkatheter

Die von Radiologen des Universitätsklinikums Jena geleitete EffPac-Studie verglich die Katheterbehandlung mit beschichteten und unbeschichteten Ballons bei Gefäßverschluss am Oberschenkel. 

Im Ergebnis der multizentrischen Studie erweisen sich die Wirkstoffbeschichtungen als überlegen. 

Die vollständige Überprüfung der Studienkohorte zwei Jahre nach der Intervention ergab zudem keine erhöhte Sterblichkeit durch die Wirkstoffbeschichtung. 
 
 Die EffPac-Studie bestätigt Nutzen und Sicherheit Paclitaxel-beschichteter Ballonkatheter bei Therapie von Gefäßverschlüssen am Oberschenkel. Michael Szabó Universitätsklinikum Jena


Es ist die Option für das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung:

Wenn Medikamente und gezieltes Training die Schmerzen und Beeinträchtigungen durch verengte Beinarterien nicht mehr lindern können, so dass die Betroffenen nach wenigen Schritten stehenbleiben müssen wie bei einem Schaufensterbummel, dann greift der Arzt zum Ballonkatheter.

Unter Röntgenkontrolle wird dabei ein Katheter durch die Beinschlagader zur Engstelle geführt und diese dann mit einem Ballon vorsichtig geweitet.  

Diese minimal-invasive Behandlung wird Angioplastie genannt.

Die Radiologen des Universitätsklinikums Jena (UKJ) haben in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Klinische Studien eine Untersuchung initiiert, in der sie die Sicherheit und Wirksamkeit eines beschichteten Ballonkatheters (Luminor® von iVascular, Barcelona, Spanien) mit unbeschichteten Kathetern verglichen.

Der Beschichtungswirkstoff Paclitaxel soll verhindern, dass sich die aufgedehnte Gefäßstelle durch Narbenbildung wieder verengt.

Gemessen wurde der Behandlungserfolg primär mit der Gehfähigkeit der Patienten und durch Ultraschalluntersuchungen der Gefäßdurchlässigkeit bei zwei Nachsorgeterminen.

An dieser multizentrischen randomisiert-kontrollierten Studie nahmen insgesamt 171 Patientinnen und Patienten an bundesweit elf Prüfzentren teil. „In der Patientengruppe, die mit beschichteten Ballonkathetern behandelt wurde, zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe auch zwei Jahre nach dem Eingriff eine bessere Gefäßdurchlässigkeit und weniger Gewebsneubildung an der ehemaligen Engstelle“, fasst Prof. Dr. Ulf Teichgräber das Studienergebnis zusammen. Der Direktor des Instituts für Diagnostische und Interventionelle Radiologie am Universitätsklinikum Jena leitete die klinische Prüfung.

Im Auftrag des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) überprüften die Studienautoren jetzt noch einmal die vollständige Studienkohorte bezüglich der Sterblichkeit.

Anlass war eine im vergangenen Jahr veröffentlichte Metaanalyse von Angioplastie-Studien, die vor einer langfristig erhöhten Mortalität im Zusammenhang mit Paclitaxel-beschichteten Kathetern und Stents gewarnt hatte.

Diese Warnung löste kontroverse Diskussionen in der Fachwelt aus, weil anschließend vorgenommene Analysen auf Patientendatenebene das erhöhte Langzeitrisiko nicht bestätigen konnten.


Eine mögliche Fehlerquelle bei der Erfassung der Mortalitätsraten liegt in der Nichtberücksichtigung von Patienten, die nicht das gesamte Nachuntersuchungsprogramm absolviert haben.

In den Studien, die in der Metaanalyse untersucht wurden, waren das bis zu einem Viertel der Probanden.

Deren Daten fließen nicht in das Studienergebnis ein, als hätten sie gar nicht teilgenommen.

Für die Sterblichkeitserfassung müssen sie jedoch mit betrachtet werden.

Dies ist bei der EffPac-Studie erstmals geschehen:

Bei der nachträglichen Überprüfung konnte mit 167 Patienten nahezu die gesamte Studienkohorte erfasst und somit eine Fehleinschätzung im Gruppenvergleich verhindert werden.

Im Ergebnis zeigte sich letztlich kein Unterschied im Überleben nach zwei Jahren zwischen Patienten, die mit einem unbeschichteten Ballon oder mit einem Paclitaxel-beschichteten Ballon behandelt wurden. 

Ulf Teichgräber: 

 
 Prof. Dr. Ulf Teichgräber leitete die multizentrische Studie Michael Szabó Universitätsklinikum Jena


„Das Mortalitätsrisiko durch beschichtete Ballons erwies sich sogar als noch geringer als in den ursprünglichen Zwei-Jahres-Ergebnissen präsentiert. 

Damit konnten wir die Angioplastie mit Paclitaxel-beschichteten Kathetern als langfristig erfolgreiche und sichere Behandlungsmöglichkeit für die Schaufensterkrankheit bestätigen.“

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Originalpublikation:

Teichgräber et al. Drug-coated Balloon Angioplasty of Femoropopliteal Lesions Maintained Superior Efficacy over Conventional Balloon: 2-year Results of the Randomized EffPac Trial. Radiology. 2020 May; 295(2):478-487. doi: 10.1148/radiol.2020191619
Teichgräber et al. Two-year Review on Mortality and Morbidity after Femoropopliteal Drug-coated Balloon Angioplasty in the Randomized EffPac Trial. Radiology. 2020 Jul 21; 201370. doi: 10.1148/radiol.2020201370

 

CAVE-Untersucher: Stoffwechselprodukt Essigsäure (Acetat): Chronisch-entzündliche Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen

Medizin am Abend Berlin -MaAB-Fazit: Essigsäure steuert Immunzellen für eine präzise orchestrierte Abwehr

• Die Konzentration von körpereigener Essigsäure am Ort einer Infektion steigt jeweils besonders stark an. 

Wie ein Forschungsteam der Universität Basel mit Kollegen im Fachjournal «Cell Metabolism» berichtet, unterstützt die Essigsäure dort die Funktion bestimmter Immunzellen und hilft dadurch, Krankheitserreger effizient und sicher zu eliminieren. 
 
Eine Armada aus Immunzellen schützt den Organismus bei Infektionen und eliminiert Krankheitserreger.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Laborthemen zur Diabetes  

Dabei sind die Kämpfer dieser Armee nur so gut wie die Bedingungen, unter denen sie gegen ihre Feinde antreten:

Der Mix an Molekülen und Signalstoffen am Infektionsherd spielt eine entscheidende Rolle, wie die Immunzellen ihre Aufgabe erfüllen.

Ein wichtiger Faktor dabei ist das Stoffwechselprodukt Essigsäure, wie das Forschungsteam um Prof. Dr. Christoph Hess und PD Dr. Maria Balmer von den Universitäten Basel, Bern und Cambridge berichtet. Sie untersuchten bei Mäusen und menschlichen Zellkulturen die Wirkung von Essigsäure (Acetat) auf sogenannte T-Gedächtniszellen, die als «Erinnerung des Immunsystems» eine effiziente Abwehr gegen bereits bekannte Erreger sicherstellen.

Schutz gegen überschiessende Immunantwort

In einer ersten Phase befeuert die Essigsäure am Infektionsherd zunächst die «Killer-Funktion» der T-Zellen.

Steigt die Konzentration jedoch über einen gewissen Schwellenwert, drosselt es die Immunfunktion dieser Zellen und fördert die Produktion von antientzündlichen Signalstoffen. 

Dieser Schutzmechanismus verhindert eine überschiessende Immunantwort mit entsprechenden Kollateralschäden am Gewebe.

«Dies ist die erste Studie, die einen solchen dualen Effekt ein und desselben Metaboliten auf unser Immunsystem zeigen konnte», sagt Maria Balmer, Erstautorin der Studie. «Acetat hat quasi zwei Gesichter: einerseits stimuliert es die Immunfunktion, andererseits bremst es sie aber auch rechtzeitig.»

«Wenn wir verstehen, wie Stoffwechselprodukte in verschiedenen Phasen der Immunantwort auf unser Abwehrsystem wirken, kann das neue Ansätze liefern, um beispielsweise chronisch-entzündliche Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen besser zu behandeln», kommentiert Christoph Hess die Arbeit.

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Dr. Maria Balmer, Universität Basel, Departement Biomedizin, Tel. +41 61 265 23 38, E-Mail: maria.balmer@unibas.ch
Prof. Dr. Christoph Hess, Universität Basel, Departement Biomedizin, Tel. +41 61 328 68 30, E-Mail: christoph.hess@unibas.ch

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Originalpublikation:

Maria L. Balmer, Eric H. Ma, Andrew Thompson, Raja Epple, Gunhild Unterstab, Jonas Lötscher, Philippe Dehio, Christian M. Schürch, Jan D. Warncke, Gaëlle Perrin, Anne-Kathrin Woischnig, Jasmin Grählert, Jordan Löliger, Nadine Assmann, Glenn R. Bantug, Olivier P. Schären, Nina Khanna, Adrian Egli, Lukas Bubendorf, Katharina Rentsch, Siegfried Hapfelmeier, Russell G. Jones and Christoph Hess
Memory CD8+ T cells balance pro- and anti-inflammatory activity by reprogramming cellular acetate handling at sites of infection
Cell Metabolism (2020), doi: 10.1016/j.cmet.2020.07.004

Stimmungsschwankungen, Konzentrationsschwierigkeiten oder Brustspannen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Heißhunger auf Süßes und Salziges kurz vor der Menstruation

Forscherinnen und Forscher der Justus-Liebig-Universität Gießen untersuchen, welche Rolle das Gehirn bei der Lust auf Hochkalorisches spielt – Aktuelle Studie aus der Psychologie 
 
Verlangen nach Pommes, Burger und Pizza?

Gelüste auf Eis, Kuchen und Schokolade?

Viele Frauen erleben kurz vor dem Eintreten der Periode neben Stimmungsschwankungen, Konzentrationsschwierigkeiten oder Brustspannen auch einen plötzlichen Heißhunger auf Süßes oder Salziges.

Diese prämenstruellen Symptome und Gelüste auf bestimmte Lebensmittel werden vor allem in Zusammenhang mit den biochemischen Veränderungen während des Monatszyklus gebracht.

Ob das weibliche Gehirn kurz vor der Periode auch besonders sensibel auf Essensreize reagiert, hat nun ein Forschungsteam der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) näher untersucht und die Ergebnisse unter dem Titel Food cue-elicited brain potentials change throughout menstrual cycle: Modulation by eating styles, negative affect, and premenstrual complaints (doi.org/10.1016/j.yhbeh.2020.104811) veröffentlicht.

Das Team an der Professur für Psychotherapie und Systemneurowissenschaften und der Professur für Differentielle und Biologische Psychologie (Fachbereich 06 / Fachgebiet Psychologie) der JLU, hat dazu in einem Zeitraum von drei Monaten 35 junge gesunde Frauen, die nicht hormonell verhüten, wiederholt ins Labor eingeladen – in der ersten Zyklushälfte, zur Zeit des Eisprungs und in der Zeit kurz vor der Menstruation. Die Frauen wurden gebeten, Bilder hoch- und niedrig-kalorischer Lebensmittel anzuschauen und hinsichtlich ihrer Schmackhaftigkeit zu bewerten. Zur Messung der Aufmerksamkeit und Sensibilität gegenüber den Bildern leiteten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Hirnströme der Frauen mittels Elektroenzephalogramm (EEG) ab und maßen die jeweilige Konzentration des Geschlechtshormons Progesteron. Zusätzlich machten die Frauen aufgrund ihrer eigenen Erfahrungen Angaben zu Beschwerden und Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit dem Monatszyklus.  

Sie berichteten zum Teil von Unwohlsein bis hin zu Schmerzen, aber auch von Beeinträchtigungen in ihren sozialen Beziehungen, beispielsweise im Arbeitsumfeld oder bei ihren Hobbies.

• Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten belegen, dass Frauen in der Zeit kurz vor der Menstruation deutlich sensibler auf Bilder hochkalorischer Lebensmittel reagieren als in anderen Zyklusphasen. 

Für niedrigkalorische Bilder zeigte sich dieser Effekt jedoch nicht. Erstautorin Dr. Jana Strahler, fasst die Ergebnisse zusammen:

 „Je niedriger die Progesteron-Konzentration und je größer die Beeinträchtigungen, von der die Frauen im Zusammenhang mit ihrer Periode berichteten, umso geringer war die EEG-Reaktion auf Bilder hochkalorischer Lebensmittel.“ Keine Unterschiede habe es in der subjektiven Bewertung der Bilder gegeben. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Laborstatus Hormon Mann/Frau 

• Das Forschungsteam nimmt daher an, dass es Frauen mit niedrigen Progesteronspiegeln in der Zeit vor der Periode und mit höheren durch die Periode bedingten Beschwerden leichter fällt, ihre Aufmerksamkeit auf Essensreize zu lenken. 

• Ob eine derart veränderte Reaktion auch relevant für die Entwicklung von Essstörungen, Adipositas oder Prämenstruellen Dysphorischen Störungen ist, ist bisher ungeklärt.

Weitere Studien an Patientinnen müssen zeigen, ob eine verringerte Sensibilität für hochkalorische Nahrungsmittel für einen übermäßigen Verzehr hochsüßer und fettreicher Lebensmittel anfällig macht oder – im Gegenteil – sogar davor schützt.

Publikation
Strahler, J., Hermann, A., Schmidt, N. M., Stark, R., Hennig, J., & Munk, A. J.: Food Cue-Elicited Brain Potentials Change Throughout Menstrual Cycle: Modulation by Eating Styles, Negative Affect, and Premenstrual Complaints. Hormones and behavior
DOI: 10.1016/j.yhbeh.2020.104811

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Die 1607 gegründete Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) ist eine traditionsreiche Forschungsuniversität, die rund 28.000 Studierende anzieht. Neben einem breiten Lehrangebot – von den klassischen Naturwissenschaften über Rechts- und Wirtschaftswissenschaften, Gesellschafts- und Erziehungswissenschaften bis hin zu Sprach- und Kulturwissen¬schaften – bietet sie ein lebenswissenschaftliches Fächerspektrum, das nicht nur in Hessen einmalig ist: Human- und Veterinärmedizin, Agrar-, Umwelt- und Ernährungswissenschaften sowie Lebensmittelchemie. Unter den großen Persönlichkeiten, die an der JLU geforscht und gelehrt haben, befindet sich eine Reihe von Nobelpreisträgern, unter anderem Wilhelm Conrad Röntgen (Nobelpreis für Physik 1901) und Wangari Maathai (Friedensnobelpreis 2004). Seit dem Jahr 2006 wird die Forschung an der JLU kontinuierlich in der Exzellenzinitiative bzw. der Exzellenzstrategie von Bund und Ländern gefördert.

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Dr. Jana Strahler
Wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Professur für Psychotherapie und Systemneurowissenschaften der JLU
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Telefon: 0641 99-26332
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Charlotte Brückner-Ihl Justus-Liebig-Universität Gießen
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Originalpublikation:

doi.org/10.1016/j.yhbeh.2020.104811

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Sexualhormone-Steroidhormone: Östrogen, Progesteron, Testosteron, Rezeptoren

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Sexualhormone: Wirkung auch auf den Darm

Dass Sexualhormone die Fortpflanzungsorgane regulieren, ist allgemein bekannt. 

Umstritten ist bislang allerdings, ob und wie sie auf andere Organe des Köpers wirken. 

Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Huntsman Cancer Institute an der University of Utah fanden heraus, dass Ecdyson, ein Sexualhormon der Fruchtfliege, das Verhalten von Darm-Stammzellen und damit auch die Struktur und Funktion des gesamten Organs drastisch beeinflusst. 
 
Ecdyson, das den menschlichen Steroidhormonen sehr ähnlich ist, stimuliert das Wachstum der Darm-Stammzellen und fördert damit das Größenwachstum des weiblichen Darms. Das steigert einerseits die Fruchtbarkeit der Weibchen, begünstigt aber andererseits offenbar die Entstehung von Tumoren. Die Ergebnisse wurden nun in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

• Sexualhormone wie Östrogen, Progesteron und Testosteron regulieren das Wachstum und die Physiologie der Fortpflanzungsorgane während der Pubertät, während des weiblichen Monatszyklus und der Schwangerschaft. 

• Nicht überraschend war daher, dass diese Hormone auch die Tumorentstehung in Brust, Gebärmutter und Prostata fördern. 

Dagegen sind die Einflüsse der geschlechtsspezifischen Steroidhormone auf nicht-geschlechtsspezifische Organe bislang wenig erforscht und gelten als umstritten.

Aurelio Teleman, Stoffwechsel-Experte am Deutschen Krebsforschungszentrum und Bruce Edgar, Stammzellbiologe am Huntsman Cancer Institute, haben nun an Fruchtfliegen untersucht, wie Sexualhormone auf die Stammzellen des Darms wirken. „Wir wussten, dass sich bei Fruchtfliegen der Darm beider Geschlechter unterscheidet. Das Organ ist bei weiblichen Fruchtfliegen größer als bei den Männchen, und Weibchen erkranken viel häufiger an Darmtumoren als Männchen. Aber wir wussten nicht, warum das so ist“, erklärt Bruce Edgar. Mit ihrer aktuellen Arbeit, die nun in der Zeitschrift „Nature“ veröffentlicht wurde, liefern die beiden Wissenschaftler Erklärungen für diese Phänomene.

Die Teams von Edgar und Teleman fanden heraus, dass das geschlechtsspezifische Hormon Ecdyson die Wachstumseigenschaften von Stammzellen im Darm – also bemerkenswerterweise nicht in einem Fortpflanzungsorgan – drastisch verändern kann. Diese Veränderungen wirken sich auf die Struktur und Funktion des gesamten Organs aus. Ecdyson stimuliert die Teilung von Darm-Stammzellen und lässt den Darm insgesamt wachsen. Wenn männliche Fliegen mit der Nahrung Ecdyson erhalten, führt dies dazu, dass sich ihre sonst langsam teilenden Stammzellen genauso schnell teilen wie die der weiblichen Tiere. Das deutet darauf hin, dass der Spiegel des Geschlechtshormons für die Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Darm-Stammzellen verantwortlich ist.

Für die Fruchtfliege bringt die Wirkung des Ecdysons im Laufe ihres Lebens sowohl Vor- als auch Nachteile mit sich. Zunächst hilft mehr Ecdyson den Weibchen bei der Fortpflanzung, indem es den Darm vergrößert. So kann das Organ mehr Nährstoffe verwerten, was der Fliege hilft, mehr Eier zu legen. Doch im späteren Leben schafft das von den Eierstöcken produzierte Ecdyson offenbar ein günstigeres Umfeld für das Tumorwachstum, was die Lebensspanne der weiblichen Fruchtfliegen verkürzen könnte: Die Forscher hatten im Darm der älteren Weibchen deutlich mehr Stammzellen entdeckt, deren Erbgut durch Mutationen stark geschädigt war, als bei gleichalten Männchen. Derartig mutierte Zellen entarten häufig zu Krebszellen. „Für den evolutionären Vorteil einer verbesserten Fruchtbarkeit müssen die Weibchen möglicherweise mit einer verkürzten Lebensspanne bezahlen“, spekuliert Aurelio Teleman.

Die experimentellen Arbeiten wurden größtenteils von Sara Ahmed, einer gemeinsamen Doktorandin im Edgar- und im Teleman-Labor am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) und am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) durchgeführt. „Unsere Arbeit liefert einen der ersten Beweise dafür, dass Sexualhormone das Verhalten nicht-sexueller Organe wie des Darms verändern“, erklärt die Forscherin.

• Der Mensch hat zwar kein Ecdyson, aber verwandte Steroidhormone wie Östrogen, Progesteron oder Testosteron – und deren Rezeptoren. 

Die Forscher wollen nun die Beziehung von Stammzellen und Steroidhormonen auch in menschlichen Organen eingehender analysieren.

Östrogen und Testosteron sind als treibende Kraft bei Brust-, Gebärmutter- und Prostatakrebs bereits bekannt. Die aktuelle Arbeit an Drosophila legt nahe, auch bei Krebsarten in anderen Organen, beispielsweise im Magen-Darm-Trakt, nach möglichen Einflüssen von Steroidhormonen zu suchen.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health unterstützt, vom National Cancer Institute (P30 CA01420114), vom National Institute of General Medical Sciences (R01 124434), vom Europäischen Forschungsrat, vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Huntsman Cancer Foundation.

Sara Mahmoud H. Ahmed, Julieta A. Maldera, Damir Krunic, Gabriela O. Paiva-Silva, Clothilde Pénalva, Aurelio A. Teleman & Bruce A. Edgar: Fitness trade-offs incurred by ovary-to-gut steroid signalling in Drosophila.
Nature 2020, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2462-y


Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können.
Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern.
Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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Originalpublikation:

Sara Mahmoud H. Ahmed, Julieta A. Maldera, Damir Krunic, Gabriela O. Paiva-Silva, Clothilde Pénalva, Aurelio A. Teleman & Bruce A. Edgar: Fitness trade-offs incurred by ovary-to-gut steroid signalling in Drosophila.
Nature 2020, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2462-y

 

Chronische Hepatittis D-Infektion und Hepatitis B

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Erstes Medikament gegen Hepatitis D von der Europäischen Kommission zugelassen

Hepcludex von der Europäischen Kommission zur Behandlung von chronischen Hepatitis D-Infektionen zugelassen / Erfolgreiche Translation von der Grundlagenforschung zur Anwendung / 

Virusblocker zeigt auch gegen Hepatitis B Wirkung  

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Virushepatiden  

 

Prof. Dr. Stephan Urban (li.) und Prof. Dr. Ralf Bartenschlager von der Abteilung für Molekulare Virologie des Zentrums für Infektiologie am UKHD Universitätsklinikum Heidelberg

Was vor rund 25 Jahren als Grundlagenforschung begann, führte nun zur erfolgreichen Zulassung eines Medikaments: Der von Forschenden des Universitätsklinikums (UKHD) und der Medizinischen Fakultät Heidelberg gemeinsam mit dem DZIF und weiteren Partnern entwickelte Virusblocker Bulevirtide (Handelsname Hepcludex, ehemals Myrcludex B) wurde jetzt von der Europäischen Kommission zugelassen.

Hepcludex ist der erste Vertreter der sogenannten „Entry Inhibitoren“ für Hepatitis D und hindert Hepatitis D- und auch B-Viren (HDV und HBV) am Eindringen in die Zellen.

• Für rund 25 Millionen Hepatitis-D-Infizierte weltweit bedeutet die Entwicklung des Wirkstoffs neue Hoffnung, denn bislang gab es kein zugelassenes Medikament gegen diese Infektionserkrankung. Hepatitis-D-Infektionen gelten als besonders schwere Form der Virushepatitis, denn sie treten nur gemeinsam mit HBV-Infektionen auf und können noch schneller zu einer Leberzirrhose und zu Leberkrebs führen, als es bei einer alleinigen HBV-Infektion der Fall ist. 
• Für viele Patienten war daher bislang eine Transplantation die einzige Überlebenschance.

„Wir freuen uns sehr über diesen Erfolg, der auf jahrzehntelanger virologischer Forschung in Heidelberg basiert“, sagt Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Zentrumssprecher des Zentrums für Infektiologie am UKHD und Vorstandsvorsitzender des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF). „Die Entwicklung des Wirkstoffs erfolgte in enger Zusammenarbeit von Wissenschaft, öffentlicher Förderung und einem Biotech-Unternehmen und ist damit ein Musterbeispiel für eine erfolgreiche Translation vom Labor in die klinische Anwendung.“

Wie ein „abgebrochener Schlüssel“ Leberzellen schützt

Das Wirkprinzip von Hepcludex funktioniert nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip: 

Hepatitis B- und D-Viren vermehren sich ausschließlich in der Leber, denn nur auf den Leberzellen befindet sich der Gallensalztransporter NTCP, welchen sie als „Schloss“ (Virusrezeptor) nutzen, um in die Zellen zu gelangen.
 Hepcludex blockiert wie ein abgebrochener Schlüssel dieses Schloss. Doch warum wirkt Hepcludex, wenn eine Infektion schon passiert und das Virus bereits in den Zellen ist? „Das Virus muss, um langfristig überleben zu können, kontinuierlich gesunde Leberzellen befallen, weil die erkrankten entweder absterben oder vom Immunsystem eliminiert werden“, sagt Prof. Dr. Stephan Urban, der gemeinsam mit seinem Team Hepcludex in 25jähriger Forschungsarbeit entwickelte und seit 2014 mit einer DZIF-Professur die Medikamentenentwicklung in den Fokus nahm.

„In der infizierten Leber teilen sich die Leberzellen offensichtlich sehr rasch. Das Medikament schützt dann die neuen, jungen Leberzellen vor einer Infektion, während die infizierten Zellen eliminiert werden“, so Stephan Urban. In mehreren klinischen Phase I- und Phase II- Studien konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff von Menschen gut vertragen wird und effizient die Vermehrung von Hepatitis B und D hemmt. Aktuell wird eine Phase III-Studie durchgeführt, die unter anderem die Langzeitwirkung von Hepcludex untersucht. Gefördert wurden die Arbeiten initial vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit 2,4 Millionen für die präklinische Entwicklung (Programm für „Innovative Therapieverfahren“). In der Folge stieg das 2012 gegründete Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) ein und finanziert seit 2014 unter anderem die Professur von Stephan Urban an der Medizinischen Fakultät Heidelberg.

Rezeptor gesucht – Medikament entdeckt!

Als der Molekularbiologe Stephan Urban in einem kleinen Labor mit seiner Forschung begann, lag eine Wirkstoffentwicklung gegen Hepatitis D in weiter Ferne – ihn interessierte zunächst ein anderes Virus: Urban suchte nach der Eintrittspforte für Hepatitis B-Viren in die Leberzellen – eine Suche, an der sich weltweit viele Forschende beteiligten und die er aufgrund der weiten Verbreitung von Hepatitis B als „Heiligen Gral der Hepatitisforschung“ bezeichnet. Mühevolle Kleinarbeit begann: Zunächst musste ein Weg gefunden werden, das Virus in Zellkulturen zu züchten, um seine Vermehrung zu studieren. Im nächsten Schritt musste aus einer großen Zahl von Kandidaten der richtige Rezeptor entdeckt werden. „Wir haben Teile der Sequenz der Virushülle als Proteinfragment im Labor hergestellt, dann auf nicht infizierte Leberzellen gegeben und geschaut, ob wir verhindern können, dass das Virus eindringt“, so Urban. Schließlich gelang die Entdeckung: Das Virus nutzt den NTCP-Rezeptor (NTCP: Natrium-taurocholate cotransporting polypeptide), einen Gallensalztransporter, um wie ein blinder Passagier in die Zelle zu gelangen. Blockiert man den Transporter mit dem synthetisch hergestellten Proteinfragment, welches einen Teil der natürlichen Virushülle nachbildet, dann können Virionen – infektiöse Virusteilchen außerhalb der Wirtszelle – nicht mehr in die Zelle eindringen. Dabei reicht es, wenn einige der Rezeptoren blockiert werden, um die Virionen zu stoppen. „Unsere klinischen Studien zeigten, dass Hepcludex in sehr geringer Konzentration wirksam ist, sodass der Gallensalztransporter weiterhin seinen Aufgaben in der Zelle nachgehen kann“, fasst Urban zusammen.

• Ohne HBV-Infektion keine Hepatitis D, denn das D-Virus ist nicht in der Lage, eine eigene Virushülle herzustellen. 

Stattdessen benutzt es wie ein Parasit des Parasiten Bestandteile des B-Virus, um in die Leberzellen einzudringen.

Während es gegen HBV bereits wirksame, aber nicht heilende Therapien gibt, hatte Urbans Team mit dem künstlich hergestellten, kleinen Proteinfragment das weltweit erste Medikament gegen Hepatitis D in der Hand. In der Folge erhielt Hepcludex das „PRIME“-Siegel der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA). PRIME steht für „Priority Medicines“ und ist ein Programm, mit dem die EMA die Entwicklung von besonders benötigten Medikamenten verstärkt fördert. Am 28. Mai 2020 wurde Hepcludex von der EMA zur Zulassung empfohlen und nun von der Europäischen Kommission zur Verschreibung in Europa zugelassen.

Hepatitisforschung – ein Heidelberger Schwerpunkt

Mit der Zulassung von Hepcludex gegen Hepatitis D setzt sich eine Heidelberger Erfolgsgeschichte fort, denn vor wenigen Jahren gelang aus demselben Institut heraus ein entscheidender Beitrag zur Entwicklung von Medikamenten gegen Hepatitis C: Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Direktor der Abteilung für Molekulare Virologie am Zentrum für Infektiologie des UKHD, erarbeitete mit Entdeckungen zu den molekularen Eigenschaften und zum Vermehrungszyklus des Hepatitis C-Virus Angriffsflächen für die Entwicklung von antiviralen Medikamenten. Die Forschung von Stephan Urban begleitet und unterstützt er seit vielen Jahren: „Weltweit ist die virale Hepatitis in ihren verschiedenen Formen ein enormes gesundheitspolitisches Problem“, so Bartenschlager. Er gratuliert dem Team um Stephan Urban zum Erfolg, findet aber auch nachdenkliche Worte zur Forschungsförderung in Deutschland. „Ich würde mir eine konsequentere und langfristige Förderung des Übergangs von der Grundlagenforschung in die Anwendung durch die öffentliche Hand wünschen, damit vielversprechende Projekte in Zukunft nicht mehr an der Suche nach Geldgebern scheitern.“ Positive Beispiele sind aus seiner Sicht das DZIF, das eigens zum Zweck der Translation anti-infektiöser Wirkstoffe in die klinische Anwendung gegründet wurde, sowie der von ihm geleitete transregionale Sonderforschungsbereich SFB 179 „Ursachen der Ausheilung bzw. Chronifizierung von Infektionen mit Hepatitisviren“ an der Medizinischen Fakultät Heidelberg. Dieser SFB wird nun in einer zweiten Förderperiode von der Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) erneut mit rund 13 Millionen Euro gefördert und stärkt damit Heidelberg als Standort der Hepatitisforschung.

Vom Labor in die Klinik

In Deutschland gibt es vergleichsweise wenige Betroffene einer Hepatitis D-Infektion – was auch daran liegt, dass in Deutschland viele Menschen gegen Hepatitis B-Infektionen geimpft und damit auch vor Hepatitis D geschützt sind.  

„Das Robert-Koch-Institut geht von 240.000 chronisch HBV-Infizierten in Deutschland aus. Wir rechnen mit einem Anteil von rund 2,5 Prozent HDV-Co-Infizierten in Deutschland, was rund 6000 Betroffenen entspricht“, so Stephan Urban.

„Genaue Zahlen gibt es jedoch nicht, denn viele HBV-Infizierte werden nicht zusätzlich auf Hepatitis D getestet.“ Prof. Dr. Uta Merle, Komm. Ärztliche Direktorin der Klinik für Gastroenterologie, Infektionen, Vergiftungen am UKHD, hat im Rahmen der klinischen Studien einige Hepatitis-D-Patienten behandelt und unterstreicht die Bedeutung des neuen Wirkstoffs: „Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus gilt als besonders aggressiv und schwierig zu therapieren. Patienten mit einer chronischen Hepatitis D entwickeln oft innerhalb von fünf bis zehn Jahren einen Leberumbau bis hin zur Leberzirrhose. So einen schweren Verlauf sieht man bei 70 bis 90 Prozent der HDV-Infektionen und auch bei jungen Menschen. 

• Im Stadium der Leberzirrhose mit ihren Komplikationen bleibt dann nur noch die Lebertransplantation als einzige Therapieoption“, fasst sie zusammen. 

• Insbesondere in Afrika, in Südamerika, in der Mongolei, in Russland und in Osteuropa ist diese schwerste Form der Hepatitis weit verbreitet – weil Testmöglichkeiten fehlen, wissen auch hier viele Infizierte häufig nichts von ihrer Erkrankung. 

In Russland und den ehemaligen Staaten der Sowjetunion ist das Medikament deshalb unter dem Handelsnamen Myrcludex bereits Ende 2019 zugelassen worden.

Die Lizenz für die Herstellung und den Vertrieb von Hepcludex wurde von der Medizinischen Fakultät Heidelberg und der staatlichen französischen Forschungseinrichtung INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) an die unabhängige Biotechnologiefirma MYR Pharmaceuticals vergeben.

Die französische Beteiligung ergibt sich aus einer frühen Kollaboration von Urban mit Forschenden des INSERM, auf Basis dieser Zusammenarbeit entstand das Grundpatent für die weitere Entwicklung von Hepcludex auf dem Heidelberger Campus. Mögliche Lizenzerträge kommen den federführenden Institutionen (Universität Heidelberg, INSERM, DZIF) sowie dem Entwickler Stephan Urban und anderen am Klinikum beteiligten Erfindern sowie der Abteilung Molekulare Virologie zugute.

Da auch Hepatitis-B-Viren den Gallensalzrezeptor NTCP für den Zelleintritt verwenden, wirkt Hepcludex auch als Hepatitis-B-Therapeutikum. Inzwischen wurde der Wirkstoff auch schon in Kombination mit dem für HBV zugelassenen Immunmodulator Interferon alpha (IFN) getestet – mit großem Erfolg. „Nach 48 Wochen Behandlung war die Viruslast stark reduziert und bei einem Teil der Patienten waren alle Virusmarker nachhaltig verschwunden“, so Stephan Urban. Da es jedoch bereits etablierte Therapien gegen Hepatitis B gibt, sind die Voraussetzungen für eine beschleunigte Zulassung nicht gegeben und Hepcludex kann zunächst nur bei Patienten eingesetzt werden, die von einer doppelten Infektion besonders schwer betroffen sind. „Es wird in naher Zukunft sehr interessant sein zu prüfen, ob die Kombination von Hepcludex mit einem Immunmodulator auch bei HBV-Patienten ohne HDV-Co-Infektion zu einem kurativen Therapieverlauf führen kann“, blickt Stephan Urban in die Zukunft.

Über das Universitätsklinikum und die Medizinische Fakultät Heidelberg

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 13.700 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit fast 2.000 Betten werden jährlich circa 80.000 Patienten voll- und teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum und der Deutschen Krebshilfe hat das Universitätsklinikum Heidelberg das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg etabliert, das führende onkologische Spitzenzentrum in Deutschland. Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit befinden sich an der Medizinischen Fakultät Heidelberg rund 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Studium und Promotion. www.klinikum-heidelberg.de

Über das DZIF

Im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) entwickeln bundesweit mehr als 500 Wissenschaftler aus 35 Institutionen gemeinsam neue Ansätze zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Infektionskrankheiten. Das DZIF ist eines von sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG), die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung zur Bekämpfung der wichtigsten Volkskrankheiten ins Leben gerufen wurden. www.dzif.de.

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Originalpublikation:

H. Wedemeyer et al. (2019), Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in with PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol 2019;70:e81. doi: 10.1016/S0618-8278(19)30141-0
P. Bogomolov et al. (2016), Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study . J Hepatol, 265(3):490-8. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.016
F. A. Lempp, S. Urban (2017), Hepatitis Delta Virus: Replication Strategy and Upcoming Therapeutic Options for a Neglected Human Pathogen. Viruses, 9(7):172. doi: 10.3390/v9070172


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https://presspage-production-content.s3.amazonaws.com/uploads/2326/faktenblattvi... Faktenblatt Virushepatitis

http://www.myr-pharma.com/ Homepage der MYR Pharmaceuticals

https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/zentrum-fuer-infektiologie/molecular-viro... Abteilung für Molekulare Virologie am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg

Akuten myeloischen Leukämie (AML): Rückfall- und Sterberisiko https://www.kks-netzwerk.de

Medizin am Abend Berlin -MaAB-Fazit: Neue effektive Behandlungsform bei akuter Leukämie

Über zehn Jahre lang erforschte das Team um Prof. Dr. Andreas Burchert vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg, wie man die Behandlung einer speziellen Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) verbessern kann – zunächst im Labor, danach in einer klinischen Studie. 

Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Arbeiten wurden nun in der aktuellen Ausgabe des renommierten Journal of Clinical Oncology veröffentlicht. 

Sie könnten die Therapiepraxis für eine spezielle Hochrisiko-AML-Patientengruppe grundlegend verändern: 

Das Rückfall- und Sterberisiko sank bei diesen Personen um 75 Prozent, wenn sie mit dem Wirkstoff Sorafenib behandelt wurden. 

 
 Prof. Dr. Andreas Burchert, Leiter der Studie SORMAIN. Andreas Neubauer
 

• Leukämien werden anhand des Krankheitsverlaufs (akut oder chronisch), Gewebetyp (myeloisch oder lymphatisch) und den zugrundeliegenden genetischen Veränderungen eingeteilt. 

Die AML ist die häufigste akut verlaufende Leukämieform in Deutschland. „In unserer Studie haben wir uns einer Hochrisiko-AML gewidmet, die durch eine Mutation im FLT3-Gen, der sogenannten FLT3-ITD Mutation, charakterisiert ist und die bei etwa 25 Prozent aller AML-Patienten auftritt“, sagt Prof. Dr. Andreas Burchert, Leiter der Studie SORMAIN, die im Oktober 2010 in die Phase 2 startete.

• „Die Prognose der FLT3-ITD-positiven AML ist besonders schlecht, weil Patienten mit dieser Mutation trotz intensiver Chemotherapie und Stammzellentransplantation in mehr als 50 Prozent einen Rückfall erleiden, der meistens nicht mehr effektiv therapiebar ist“, sagt Burchert.

Hoffnungsträger ist das Medikament Sorafenib – eine Substanz, die eigentlich für die Therapie von Nieren- und Leberzellkarzinomen zugelassen ist. „Mit Blick auf die Ergebnisse der Studie sollte die Behandlung mit Sorafenib in der entsprechenden AML-Patientengruppe zukünftig auch zum Standard in der AML-Therapie gehören“, sagt Burchert.

•  „Denn wir konnten in der Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studie zeigen, dass AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation bei Einnahme von Sorafenib ein um etwa 75 Prozent geringeres Risiko hatten, nach der Stammzellentransplantation einen Rückfall zu erleiden und an der AML zu sterben“, sagt Burchert. 

Die statistische Auswertung der Daten erfolgte in Kooperation mit den Partnern Prof. Dr. Konstantin Strauch vom Institute of Genetic Epidemiology der Ludwig-Maximilians-Universität München und Dr. Markus Brugger vom Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik der Universitätsmedizin Mainz.

Insgesamt nahmen 83 Erwachsene aus Deutschland und Österreich an der doppelblinden, placebokontrollierten und randomisierten Studie teil, 33 davon am Marburger Carreras Leukämie Centrum (CLC) am Universitätsklinikum Marburg.

Wichtige Kriterien für die Aufnahme in die Studie waren das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML-Erkrankung, die sich nach allogener Stammzelltransplantation gut zurückgebildet haben musste und die nicht länger als 100 Tage zurückliegen durfte. 

Die Studienteilnehmer erhielten nach der Transplantation über 24 Monate eine Erhaltungstherapie mit dem Medikament Sorafenib oder einem Placebo und wurden anschließend im Schnitt weitere drei Jahre nachbeobachtet.  

„Nach diesem langen Studienverlauf können wir ganz klar sagen, dass Sorafenib die Überlebenschancen von AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation deutlich steigert“, sagt Burchert.



Bei der AML gerät das blutbildende System außer Kontrolle: Betroffene Zellen wie hier, sogenannte myeloische Blasten, vermehren sich ungebremst und behindern die Bildung gesunder Blutkörperchen. Andreas Burchert


Parallel zur Studie zeigen Arbeiten im Forschungslabor von Burchert, dass die lebensrettenden Effekte von Sorafenib, wenigstens zum Teil, auf einer besonderen Aktivierung des transplantierten Immunsystem beruhen könnten.

„Diese Daten sind sehr faszinierend, denn möglicherweise könnten somit auch AML-Patienten ohne FLT3-ITD Mutation von einer Sorafenib Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation profitieren“, ergänzt Burchert. 

Dies klinisch zu untersuchen soll Gegenstand einer geplanten Folgestudie sein.

 „Nach erfolgreicher Beantragung werden wir diese in enger Zusammenarbeit mit Frau Schade-Brittinger vom Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) durchführen, wie bereits zuvor bei SORMAIN“, so Burchert.

https://www.kks-netzwerk.de

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Originalpublikation:

Andreas Burchert et al.: Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3–Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN), Journal of Clinical Oncology 2020, DOI: 10.1200/JCO.19.03345. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.03345

 

Chlamydien sind Bakterien, die Geschlechtskrankheiten auslösen.

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Chlamydien: Gierig nach Glutamin

Wenn Chlamydien sich in der Zelle eines Menschen vermehren wollen, brauchen sie als erstes viel Glutamin. 

Ein Würzburger Forschungsteam hat geklärt, wie sich die krankheitserregenden Bakterien diesen Stoff beschaffen. 
 
 Links ruhende Chlamydien (helle Kreise), die ohne Glutamin gehalten werden. Nach der Zugabe von Glutamin (rechts) gehen die Bakterien in die Teilungsstadien über (dunklere Kreise). Lehrstuhl für Mikrobiologie Universität Würzburg


Chlamydien sind Bakterien, die Geschlechtskrankheiten auslösen. 

Im Menschen können sie nur überleben, wenn sie in seine Zellen eindringen.

Denn nur dort finden sie das nötige Baumaterial für ihre Vermehrung. Und die geht auf relativ simple Weise vor sich: Die Bakterien errichten ein kleines Bläschen in der Zelle und teilen sich darin über mehrere Generationen hinweg.

Wie sieht der entscheidende Schritt aus, der die Vermehrung der Bakterien einleitet? Bislang war er nicht bekannt. Ein Forschungsteam der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) hat ihn jetzt entdeckt. Das ist wichtig, weil gerade der erste Schritt zur Vermehrung der Erreger ein guter Angriffspunkt für Medikamente sein dürfte.

Glutamin-Import in die Wirtszelle steigt

Bei den Chlamydien besteht der erste Schritt darin, dass sie den Stoffwechsel ihrer menschlichen Wirtszellen umprogrammieren.

Die Zellen importieren daraufhin verstärkt die Aminosäure Glutamin aus ihrer Umgebung. Klappt das nicht, etwa weil das Glutamin-Importsystem nicht funktioniert, dann können sich die bakteriellen Erreger nicht mehr vermehren.

Das berichtet ein JMU-Team um Dr. Karthika Rajeeve, die inzwischen Professorin an der Aarhus-Universität in Dänemark ist, und Professor Thomas Rudel im Fachjournal Nature Microbiology.

„Die Chlamydien brauchen viel Glutamin, um das ringförmige Molekül Peptidoglykan zu synthetisieren“, erklärt Professor Rudel, der im Biozentrum der JMU den Lehrstuhl für Mikrobiologie leitet. Dieses Ringmolekül ist bei Bakterien generell ein Baustoff der Zellwand. Die Chlamydien nutzen es für den Aufbau einer neuen Wand, die im Zuge der Teilung in die Bakterienzelle eingezogen wird.

Als nächstes möchte das JMU-Team die Frage klären, welche Bedeutung der Glutaminstoffwechsel bei der chronischen Infektion mit Chlamydien hat. Daraus ergeben sich vielleicht Hinweise, mit denen man die Entstehung schwerer Erkrankungen in Folge der Infektion besser verstehen kann.

Fakten über Chlamydien

• Chlamydien verursachen die meisten Geschlechtskrankheiten in Deutschland. 
• Die Bakterien sind sexuell übertragbar und können Entzündungen in der Harnröhre, der Scheide oder im Analbereich auslösen. 
• Wird eine Infektion rechtzeitig entdeckt, lässt sie sich mit Antibiotika gut therapieren.

Weltweit sind rund 130 Millionen Menschen mit Chlamydien infiziert.

Das größte Problem dabei:

Die Infektion verläuft in der Regel ohne spürbare Symptome. 

Sie bleibt darum meist unbemerkt – das erleichtert die Verbreitung der Erreger und führt zu schweren oder chronischen Krankheitsverläufen wie Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs.

Kooperationen und Förderer

Diese Forschungsergebnisse sind in einer Kooperation des Lehrstuhls für Mikrobiologie mit anderen Teams des Biozentrums (Almut Schulze und Elmar Wolf), der Organischen Chemie der JMU (Jürgen Seibel) und der TU München (Wolfgang Eisenreich) entstanden.
Finanziell gefördert wurden die Arbeiten von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (GRK 2157) und dem European Research Council ERC. Dieser hat Thomas Rudel 2019 einen ERC Advanced Grant in Höhe von 2,5 Millionen Euro verliehen, um die Erforschung der Chlamydien voranzutreiben.

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Prof. Dr. Thomas Rudel
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Thomas.Rudel@biozentrum.uni-wuerzburg.de

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Robert Emmerich
Telefon: 0931/31-82750
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E-Mail-Adresse: presse@zv.uni-wuerzburg.de

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Originalpublikation:

Reprogramming of host glutamine metabolism during Chlamydia trachomatis infection and its key role in peptidoglykan synthesis. Nature Microbiology, 3. August 2020, DOI: 10.1038/s41564-020-0762-5

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.biozentrum.uni-wuerzburg.de/mikrobio/startseite/ 
Webseite des Lehrstuhls für Mikrobiologie

 

CAVE-Untersucher: Diabetische Neuropathie - chronische Schmerzen - diabetischer Fuß

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Schutzproteine gegen Nervenschädigung bei Diabetes

Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät Heidelberg erforschen molekulare Mechanismen der diabetischen Neuropathie, die zu chronischen Schmerzen und der Entwicklung eines diabetischen Fußes führen kann / Erfolgreiche Kooperation zweier Heidelberger Sonderforschungsbereiche zur Erforschung von Diabetes-Spätschäden / Veröffentlichung in „Neuron“ 
 
Bei der Entwicklung von Diabetes-Spätschäden wie Nervenschädigung (Neuropathie) mit chronischen Schmerzen und diabetischem Fuß spielen sogenannte SUMO-Proteine (engl. Small Ubiquitin-related MOdifier)(Aminonsäuren) eine entscheidende Rolle.

Dies berichten Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät Heidelberg aktuell in der Fachzeitschrift „Neuron“ nach Studien im Mausmodell und an Patientenproben. Die Arbeiten profitierten von der Expertise zweier Heidelberger Sonderforschungsbereiche zur Erforschung von Diabetes-Spätschäden.

• Bei etwa einem Fünftel aller Diabetes-Patienten kommt es zu Spätfolgen wie diabetischer Neuropathie, bei der Nervenzellen außerhalb von Gehirn und Rückenmark geschädigt werden. 

• Als Ursache gelten Störungen des Nervenzellstoffwechsels, die zur Ablagerung von schädlichen Stoffwechselprodukten und oxidativem Stress im Nervengewebe führen. 

Nachdem bisher keine ursächliche Therapie zur Verfügung steht, bleibt den Patienten nur die Schmerzbehandlung. 

Nun zeigte die Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Rohini Kuner, geschäftsführende Direktorin des Pharmakologischen Instituts der Medizinischen Fakultät Heidelberg, dass die Bindung von SUMO-Proteinen an Stoffwechselenzyme vor diabetischer Neuropathie schützt.

• Kommt es zur Verringerung der SUMO-Proteine in den Nervenzellen, hat dies Nervenschäden zur Folge. 

„Unsere Arbeiten liefern wichtige Grundlagen zu den molekularen Mechanismen, die der diabetischen Neuropathie zugrunde liegen“, sagt Prof. Dr. Rohini Kuner.

• Die Forscher schlossen aus ihren Untersuchungen, dass eine verringerte SUMO-Bindung an Stoffwechselenzymen zur Bildung schädlicher Stoffwechselprodukte und damit zur Schädigung peripherer Nerven führt. 

Das Projekt zur Schutzwirkung der SUMO-Proteine ist Teil des Heidelberger Sonderforschungsbereichs (SFB) 1118 der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der von Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Nawroth, dem Ärztlichen Direktor der Klinik für Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie des Universitätsklinikums Heidelberg, geleitet wird.

Darüber hinaus beschäftigt sich die Gruppe um Prof. Dr. Rohini Kuner mit der Frage, wie die Schmerzwahrnehmung bei diabetischer Neuropathie beeinflusst ist. So konnten die Forscher zeigen, dass der Verlust von SUMO-Proteinen die Aktivität wichtiger Ionen-Kanäle (TRPV1) in Nervenzellmembranen verändert und die Verarbeitung von Schmerz- und Hitzereizen verändert.

Dies führt beim Fortschreiten der diabetischen Neuropathie zu chronischem Schmerz. 

Die Erkenntnisse der Arbeitsgruppe tragen wesentlich zur Erforschung chronischer Schmerzen bei Diabetes bei und stützen den von Frau Prof. Dr. Rohini Kuner geleiteten SFB 1158 „Von der Nozizeption zum chronischen Schmerz“.

Mit Blick auf die therapeutische Anwendung

„Ohne die Kooperation zweier Heidelberger Sonderforschungsbereiche, einmal mit der Expertise Schmerz und einmal mit der Expertise Stoffwechsel, wären diese Erkenntnisse nicht möglich gewesen. Hier zeigt sich deutlich, wie durch interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschung und klinischer Forschung Synergien entstehen können, die letztlich dem Patienten zugutekommen sollen“, sagt Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Nawroth

Die Untersuchungen wurden anhand von Mausmodellen und Patientenproben erarbeitet. Die Heidelberger Forscher wollen weitere Arbeiten anschließen, um die Erkenntnisse für eine mögliche therapeutische Anwendung zu entwickeln.

Hierzu soll untersucht werden, ob die Veränderung der SUMO-Modifikation vom Blutzuckerspiegel abhängt, und mit welchen Substanzen speziell die Schutzwirkung der SUMO-Proteine wiederhergestellt werden kann, um Spätfolgen der Diabeteserkrankung von der Ursache her entgegen wirken zu können.

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Prof. Dr. Rohini Kuner
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Originalpublikation:

Agarwal et al. SUMOylation of metabolic enzymes and ion channels in sensory neurons protects against metabolic dysfunction, neuropathy and sensory loss in diabetes, Neuron, 2020 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.037

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.medizinische-fakultaet-hd.uni-heidelberg.de/Pharmakologisches-Institu... Pharmakologisches Institut
http://www.sfb1158.de/ SFB1158, Heidelberg Pain Consortium
https://www.sfb1118.de/sfb-1118/ SFB1118

Glykoprotein Transferrin: Frühindikator --Eisen-Transporter für die Blutgerinnung--

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Transferrin spielt möglicherweise Rolle in schwerer COVID-19-Verlaufsform

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Goethe-Universität und des Universitätsklinikums Frankfurt sowie der britischen University of Kent haben herausgefunden, dass das Glykoprotein Transferrin womöglich ein Frühindikator für einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung ist. 
 
Warum einige Patienten nach einer SARS-CoV-2-Infektion kaum oder gar keine Symptome von COVID-19 entwickeln, während andere Patienten unter schweren bis lebensbedrohlichen Verläufen der Krankheit leiden, ist derzeit noch nicht bekannt.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Laboruntersuchungen  

• Man weiß jedoch, dass das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs mit dem Alter steigt und Männer häufiger als Frauen betroffen sind. 

• Schwere Krankheitsverläufe gehen häufig mit einer höheren Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln und mit Thrombosen einher.

Das Wissenschaftsteam aus Frankfurt und Kent haben bestehende Genexpressionsdaten menschlicher Gewebe mit Daten verglichen, die aus SARS-CoV-2-infizierten, kultivierten Zellen gewonnen worden waren.

• Dabei suchten sie nach Molekülen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, deren Vorkommen sich bei Frauen und Männern unterscheidet und sich mit dem Alter verändert und die mit einer SARS-CoV-2-Infektion anders reguliert werden.

Aus mehr als 200 möglichen Kandidaten identifizierten die Forscherinnen und Forscher das Glykoprotein Transferrin. 

Der molekulare Eisen-Transporter ist ein Molekül, das die Blutgerinnung fördert. 

• Seine Konzentration im Blut steigt mit dem Alter, sie ist bei Männern höher als bei Frauen und Transferrin wird in SARS-CoV-2-infizierten Zellen hochreguliert.

Daher könnte Transferrin ein Früh-Indikator sein für COVID-19-Patienten, denen ein schwerer Krankheitsverlauf droht.


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Prof. Dr. rer. nat. Jindrich Cinatl
Institute for Medical Virology
University Hospital Frankfurt
Tel.: +49 69 6301-6409
E-mail: cinatl@em.uni-frankfurt.de

Markus Bernards Goethe-Universität Frankfurt am Main
Theodor-W.-Adorno-Platz 1
60325 Frankfurt am Main
Postfach 11 19 31
60054 Frankfurt am Main
Deutschland
Hessen 
Telefon: 069/798-12498
E-Mail-Adresse: bernards@em.uni-frankfurt.de

Originalpublikation:

Katie-May McLaughlin, Marco Bechtel, Denisa Bojkova, Christian Münch, Sandra Ciesek, Mark N. Wass, Martin Michaelis, Jindrich Cinatl, Jr.: COVID-19-Related Coagulopathy - Is Transferrin a Missing Link? Diagnostics 2020, 10(8), 539; https://doi.org/10.3390/diagnostics10080539

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