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Medizin am Abend Fazit: 

Calcium-Spiegel im Blut: Blut-Hirn-Schranke und der Schlaganfall

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schlüsselenzym hemmt Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke

Nach einem Schlaganfall muss das Gehirn wieder durchblutet werden – das Blutgerinnsel wird entweder durch Medikamente aufgelöst oder mechanisch entfernt. 

In seltenen Fällen kann die anschließende Wiederdurchblutung (Reperfusion) jedoch dazu führen, dass die lebenswichtige Blut-Hirn-Schranke zusammenbricht. 

Wie es dazu kommen kann, haben Wissenschaftler der Universität Maastricht, der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE) und des Universitätsklinikums Essen nun genauer unter die Lupe genommen. 
 
Bisher war der Mechanismus unbekannt.

Aber man wusste, dass als erstes Anzeichen der Calcium-Spiegel im Blut stark ansteigt. 

Die Forscher haben deshalb nach einem Enzym gesucht, das durch Calcium aktiviert wird und sind dabei auf NOX5 aufmerksam geworden.

Bislang wurde es nur wenig untersucht, weil es in Mäusen normalerweise nicht vorkommt.

Je stärker NOX5 aktiv ist, desto mehr freie Sauerstoffradikale entstehen, die in hoher Konzentration das umliegende Gewebe schädigen. 

Sie lassen zudem die Blut-Hirn-Schranke zusammenbrechen, die das Gehirn vor Blutbestandteilen wie Immunzellen schützt.

In der Folge bilden sich Entzündungen und Ödem.

• Schon länger versuchen Mediziner, die Entwicklung von Sauerstoffradikalen zu verhindern, um das Hirn zu schützen. 

„Man versucht zum Beispiel die Enzyme zu hemmen, die die Sauerstoffradikale entstehen lassen“, so Prof. Dr. Christoph Kleinschnitz, Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Essen.

• „Außerdem werden Antioxidantien als Radikalfänger eingesetzt, die die reaktiven Sauerstoffspezies außer Gefecht setzen“.

Beides hilft zwar, aber eben nicht immer kann der Körper so die Blut-Hirn-Schranke aufrechterhalten.

Das Wissenschaftlerteam hofft deshalb, dass es nun ein Schlüsselenzym in Händen hält.

„Wenn man während der Wiederdurchblutung NOX-Hemmer einsetzt, könnten möglicherweise mehr Komplikationen verhindert werden“, so Prof. Dr. Harald H. Schmidt, Leiter der Abteilung für Pharmakologie und personalisierte Medizin an der Universität Maastricht.

Weitere Informationen:
„Calcium-dependent blood-brain barrier breakdown by NOX5 limits postreperfusion benefit in stroke“



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Milena Hänisch
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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30882367

Thrombose/Embolie-Gefahr: Metastasierung des Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsendkrebs)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Thrombozyten im Tumorwachstum

Die Wissenschaftlerin Dr. med. univ. Monika Hämmerle, PhD, vom Institut für Pathologie, hat erfolgreich eine Max-Eder-Nachwuchsgruppenförderung der Deutschen Krebshilfe eingeworben. 

 Für ihr Projekt erhält sie über vier Jahre rund 700.000 Euro. 

Die Medizinische Fakultät der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg und das Institut für Pathologie unterstützen das Vorhaben mit zusätzlichen Mitteln. 

• Erforscht werden soll die Rolle von Thrombozyten (Blutplättchen) im Tumorwachstum und der Metastasierung des Pankreaskarzinoms (Bauchspeicheldrüsenkrebs) mit spezieller Berücksichtigung des Tumorimmunmikromilieus, das heißt des unmittelbaren Umfelds eines Tumors. 

 
„Das Ziel ist die Charakterisierung von Thrombozyten als wichtige Regulatoren der Aktivität von tumormodulierenden Immunzellen.

Insbesondere das Pankreaskarzinom ist durch ein stark immunsuppressives Mikromilieu gekennzeichnet, das das Tumorwachstum eher begünstigt.

Die Hypothese besteht darin, dass Thrombozyten hier regulierend eingreifen und die Zusammensetzung von Immunzellen im Mikromilieu verändern.

So könnten durch die Reduktion der Thrombozyten-Zahlen im Blut immunologisch kalte zu immunologisch heißen Tumoren umgewandelt werden, die in der Folge besser auf Immuntherapien ansprechen“, sagt Hämmerle.

Nun soll unter anderem mit modernsten Methoden wie RNA-Sequenzierungen, multispektraler Bildanalyse und CRISPR/Cas9-basierter Genom-Editierung („Gen-Schere“) in Verbindung mit translationalen Studien auf molekularer Ebene die biologische Bedeutung der Thrombozyten und des Gerinnungssystems für Tumorwachstum und Metastasierung aufgeklärt werden.

Weiterhin soll in vorklinischen Studien die Rolle der Thrombozyten bei der Regulation des lokalen Immunmikromilieus untersucht und die klinische Wirksamkeit von gerinnungshemmenden Medikamenten in Kombination mit sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren evaluiert werden.

„Das Pankreaskarzinom ist trotz intensiver Forschung immer noch eine Krebsart mit besonders ungünstiger Prognose mit einer durchschnittlichen Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter zehn Prozent.

• Rund 30 bis 40 Prozent der Pankreaskarzinompatientinnen und -patienten zeigen eine Thrombozytose, eine Erhöhung der Blutplättchenzahl im Blut, welche mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert ist. 

Dies ist aber nicht nur bedingt durch das erhöhte Risiko für Thrombosen und Embolien. 

Wir konnten zeigen, dass Thrombozyten aktive Akteure in verschiedenen Stadien der Tumorprogression sind“, sagt sie und verweist auf Publikationen aus den Jahren 2015, 2016 und 2017, an denen sie maßgeblich beteiligt war. Bisherige Erkenntnisse deuten laut Hämmerle darauf hin, dass Thrombozyten als Krebsbiomarker sowie als therapeutisches Ziel genutzt werden könnten.

In Zukunft könnte es eine Kombination aus Anti-Thrombozyten-Therapie, das kann sogar die bekannte Acetylsalicylsäure (ASS) sein, und Immuntherapie geben. Studien dazu seien in den USA bereits für andere Tumorarten geplant.

Hämmerles Forschung ist eng angelehnt an die Pankreasforschung der Universitätsmedizin Halle (Saale) und drückt sich in Kooperationen mit den Universitätskliniken für Viszerale, Gefäß- und Endokrine Chirurgie sowie für Innere Medizin I, dem Institut für Molekulare Medizin, aber auch mit dem Institut für Medizinische Immunologie aus.

Die Medizinerin, die von der österreichischen Seite des Bodensees stammt, hat von 2001 bis 2007 in Innsbruck Medizin studiert und danach bis 2013 ein internationales PhD-Programm an der Medizinischen Universität Wien absolviert. Die Facharztausbildung für Pathologie hat sie am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg begonnen, wo sie auch am Deutschen Krebsforschungszentrum in einer Nachwuchsgruppe weiter forschen konnte. Gefördert durch ein Forschungsstipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) hatte sie dann die Möglichkeit in den USA, am renommierten MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, ihr Fachwissen im Bereich der translationalen Onkologie weiter zu vertiefen.

Seit Januar 2017 ist Hämmerle Weiterbildungsassistentin für Pathologie in Halle und wird dieses Jahr noch ihre Facharztprüfung absolvieren. Seit Sommer 2017 nimmt sie zudem am Clinician-Scientist-Programm der Universitätsmedizin Halle (Saale) teil.


„Für das renommierte Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramm der Deutschen Krebshilfe ausgewählt zu werden ist ein große Ehre und riesige Chance. Die Förderung gibt mir die Freiheit meine eigenen Forschungsinteressen weiter zu verfolgen und neue Therapiekonzepte zu entwickeln. Ich freue mich darauf, meine eigene Arbeitsgruppe aufzubauen und die Forschungsideen zusammen mit den Pankreasexperten vor Ort in der Praxis zu erproben. Die Medizinische Fakultät und das Institut für Pathologie haben mich in meinem Vorhaben von Anfang an sehr unterstützt.“, sagt Hämmerle.

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Dr. Monika Hämmerle
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Jens Müller M.A. Medizinische Fakultät / UKH
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Schwangerschaftsdiabetes und Postpartale Depression (PPD-Wochenbettdepression)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Meta-Studie bestätigt - Schwangerschaftsdiabetes erhöht Risiko für Wochenbettdepression

• Bis zu 15 Prozent aller jungen Mütter entwickeln nach der Entbindung eine postpartale Depression (PPD), auch Wochenbett-Depression genannt. 

• Im Gegensatz zu einem kurzzeitig anhaltenden „Baby-Blues“ birgt sie das Risiko für eine dauerhafte Depression oder für Bindungsstörungen zum Kind. 

Nun zeigt eine aktuelle Meta-Studie aus dem Journal „Diabetes Research and Clinical Practice“, dass Frauen mit einem Schwangerschaftsdiabetes (GDM) häufiger unter PPD leiden als Frauen ohne diese Stoffwechselerkrankung. 

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) empfiehlt behandelnden Ärztinnen und Ärzten, Wöchnerinnen mit Schwangerschaftsdiabetes konsequent auf Depressionen zu untersuchen. 

 
Die Autoren um Milad Azami kamen in ihrer Meta-Analyse zum Schluss, dass Frauen mit einem Schwangerschaftsdiabetes ein erhöhtes Risiko für Wochenbett-Depressionen haben.

„Es ist die erste systematische Übersichtsstudie über den Zusammenhang zwischen beiden Krankheitsbildern“, erklärt DDG-Vizepräsidentin Professor Dr. med. Monika Kellerer.

„Bislang gab es nur einzelne Studien mit oft widersprüchlichen Aussagen.

Nun gibt diese Publikation ein aktuelles und einheitliches Resümee aller relevanten Kohortenstudien zu diesem Thema ab.“ In ihrer umfassenden Literaturauswertung beziehen sich die Forscher auf 18 Studien, die sich dem Zusammenhang zwischen GDM und PPD widmeten. Insgesamt wurden somit Daten von über zwei Millionen Patientinnen berücksichtigt.

• Als mögliche Ursachen für den Zusammenhang zwischen GDM und PPD nennen die Autoren 
• neuroendokrinologische Vorgänge
• gestörte Wechselwirkung zwischen Gehirn und Nebennieren
• den Einfluss des erhöhten Insulinwertes im Blut auf die Schilddrüse. 

Auch entzündliche Prozesse und Störungen bei der Serotonin-Ausschüttung könnten eine Rolle spielen. 

Nicht zu vernachlässigen sei schließlich der psychische Stress, den der GDM bei der Frau auslöse.

Eine Wochenbett-Depression tritt meist innerhalb des ersten Monats nach der Entbindung auf.

Charakteristische Symptome sind gedrückte Stimmung, Interessen- und Appetitverlust, Schlafstörungen, erhöhte Ermüdbarkeit, Wertlosigkeits- und Schuldgefühle, verminderte Konzentration sowie Suizidgedanken und -handlungen. 

„Familie oder Umfeld bemerken die Depression nicht immer gleich, oder sie wird mit dem häufiger auftretenden `Baby-Blues´ verwechselt“, erläutert Professor Dr. med. Michael Hummel, Vorsitzender der AG Diabetes und Schwangerschaft der DDG.

„Denn bis zur Hälfte aller Wöchnerinnen sind von dieser kurz anhaltenden grundlosen Traurigkeit aufgrund einer hormonellen Umstellung nach der Geburt betroffen.“

Es sei daher wichtig, Patientinnen schnell zu identifizieren.

 „Denn eine Wochenbett-Depression kann sich – im Gegensatz zum Baby-Blues – zu einer chronischen Depression mit dauerhafter Bindungsstörung zum Kind entwickeln“, ergänzt Professor Dr. med. Ute Schäfer-Graf, Leiterin des Berliner Diabeteszentrums für Schwangere am St. Joseph Krankenhaus in Berlin. 

Prof. Dr. med. Ute Schäfer-Graf  

„Beim Säugling wiederum können Verhaltensauffälligkeiten sowie Störungen der emotionalen und kognitiven Entwicklung entstehen.“

Die DDG weist daher darauf hin, Wöchnerinnen mit Schwangerschaftsdiabetes zeitnah nach der Entbindung auf PPD zu untersuchen.

In diabetologischen Schwerpunktpraxen findet dies in der Regel bereits statt:

Bei der Nachuntersuchung des Zuckerstoffwechsels füllt die Patientin einen aus zehn Fragen bestehenden Fragebogen aus, mit dem das Risiko auf eine Depression zuverlässig eingeschätzt werden kann.

So können sich behandelnde Diabetologin oder Diabetologe ein Bild von deren Stimmungslage machen und die Patientin gegebenenfalls zu einem Psychologen überweisen.

Über die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG):
Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) ist mit mehr als 9.000 Mitgliedern eine der großen medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften in Deutschland. Sie unterstützt Wissenschaft und Forschung, engagiert sich in Fort- und Weiterbildung, zertifiziert Behandlungseinrichtungen und entwickelt Leitlinien. Ziel ist eine wirksamere Prävention und Behandlung der Volkskrankheit Diabetes, von der fast sieben Millionen Menschen in Deutschland betroffen sind. Zu diesem Zweck unternimmt sie auch umfangreiche gesundheitspolitische Aktivitäten.

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DDG
Kerstin Ullrich/Christina Seddig
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Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG)
Geschäftsstelle
Daniela Erdtmann
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Originalpublikation:

Azami M, Badfar G, Solemani A, Rahmati S., The association between Gestational Diabetes and Postpartum Depression: A Systematic Review and Meta-analysis, Diabetes Res Clin Pract. 2019 Feb 5. pii: S0168-8227(18)31706-6. doi: 10.1016/j.diabres.2019.01.034. [Epub ahead of print]
https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)31706-6/f...

S3-Leitlinie Gestationsdiabetes mellitus (GDM), Diagnostik, Therapie und Nachsorge - Patientinnenempfehlung
https://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Leitlinien/Evi...

Komplexer angeborener Herzfehler

Medizin am Abend Berlin Fazit: Den genetischen Ursachen angeborener Herzfehler auf der Spur

Mithilfe modernster Genanalysemethoden konnte ein deutsches Forscherteam zeigen, dass ein komplexer angeborener Herzfehler seinen Ursprung in mehreren Genen hat und wie diese Genveränderungen zusammenwirken. 

Das Team untersuchte dafür über viele Jahre eine 19-köpfige Familie, in der zwölf Personen von einer bestimmten Genveränderung betroffen sind. 

Die Ergebnisse der Studie präsentieren die Forscherinnen und Forscher in Scientific Reports. 
 

• Angeborene Herzfehler sind die häufigsten Organfehlbildungen und kommen bei circa einem Prozent der Neugeborenen vor. 

Die Fehlbildungen des Herzens lassen sich immer besser behandeln, weshalb sich Betroffene zunehmend dafür entscheiden, selbst eine Familie zu gründen.

Mediziner und Biologen interessieren sich aus diesem Grund wieder mehr für die molekularen Ursachen dieser Erkrankungen, um die therapeutischen und auch diagnostischen Möglichkeiten zu verbessern.

Zusammenspiel mehrerer Genveränderungen

An Fehlbildungen des Herzens sind eine Vielzahl von Genen beteiligt.

Nur eine geringe Anzahl dieser Erkrankungen wird durch Mutationen in einzelnen Genen, sogenannten monogenen Mutationen, verursacht.

Als Gen bezeichnet man eine Code-Abfolge in der Erbsubstanz DNA, die den Bauplan für ein Protein enthält. 

Die Vermutung liegt nahe, dass zahlreiche angeborene Herzerkrankungen durch das gleichzeitige Auftreten von Mutationen in unterschiedlichen Genen verursacht werden.

Eine der dringendsten Herausforderungen bei der Suche nach den Ursachen von angeborenen Herzfehlern ist es somit, das Zusammenspiel dieser vielfachen Genveränderungen besser zu verstehen.

Das Forscherteam aus Deutschland konnte nachweisen, dass Familienuntersuchungen mittels modernster DNA-Sequenziertechnik geeignet sind, auch komplexe, sprich multigene, Ursachen zu identifizieren. Anschließend modellierten sie diese Genveränderungen im Zebrafisch und konnten so zeigen, wie diese sich auf das Herz auswirken.

Die beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, der Medizinischen Hochschule Hannover, des Deutschen Herzzentrums München, der Universitätsmedizin Göttingen, der Universität zu Lübeck sowie der Universität Potsdam präsentieren in der Studie die Sequenzierungsdaten einer Familie mit unterschiedlichen komplexen angeborenen Herzfehlern, einschließlich der Ebstein-Anomalie, dem atrioventrikulären Septumdefekt und anderen. Insgesamt zwölf von 19 Familienmitgliedern tragen eine familienspezifische Mutation im BMPR1A-Gen auf Chromosom 10. Diese Mutation geht einher mit einer bislang unbekannten Mutation innerhalb einer Region des Chromosom 1 und führt zur Entstehung dieser schweren Herzfehlbildungen.

Kleinere Herzklappen beim Zebrafisch

Das Rezeptorprotein BMPR1A und seine Liganden sind an der Übertragung chemischer Signale von der Zellmembran zum Kern beteiligt und regulieren somit das Zellwachstum und die Zellteilung sowie die Aktivität bestimmter Gene. Im Zebrafisch konnte nun gezeigt werden, dass die kontinuierliche Überexpression der menschlichen BMPR1A-Mutation mit der Entwicklung kleinerer Herzklappen assoziiert ist, zur Herabregulation des für die Herzentwicklung so wichtigen Wnt/ß-Catenin-Signalwegs führt und zudem Gewebswucherungen an den Herzklappen verursacht. Dies ist ein Zeichen dafür, dass BMPR1A an der Herzentwicklung beteiligt ist.

Dieser Befund eröffnet die Möglichkeit, die genetische Interaktionen zwischen BMPR1A und anderen Kandidatengenen innerhalb der Region auf Chromosom 1 zu testen und damit komplexere genetische Ursachen für angeborene Herzfehler aufzuspüren.

Moderne Sequenzierungsverfahren brachten den Durchbruch

Prof. Jeanette Erdmann von der Universität zu Lübeck erläutert: „Die Studie ist auch ein Paradebeispiel für Ausdauer in der Forschung, denn die Anfänge datieren zurück ins Jahr 1996, als die erste Patientin aus der Familie in der Uniklinik in Regensburg vorstellig wurde. Nur durch die rasante technologische Entwicklung der letzten Jahre, hier vor allem das sogenannte Next-Generation-Sequencing-Verfahren, konnte die Studie positiv abgeschlossen werden. Zudem war natürlich auch die Geduld der Familie unabdingbar“.

Prof. Salim Seyfried von der Universität Potsdam ergänzt: „Die Untersuchungen am Zebrafisch waren letztendlich entscheidend, um die Krankheitsrelevanz der Kandidatenmutation nachzuweisen. Diese vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung geförderte Kooperation belegt, wie wichtig heutzutage das Zusammenwirken von Arbeitsgruppen mit unterschiedlichsten Expertisen für die moderne arbeitsteilige Biomedizin geworden ist.“

Das Projekt wurde in den vergangenen Jahren von dem Exzellenzcluster REBIRTH, dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), der Universität zu Lübeck, der Deutschen Herzstiftung sowie der DFG gefördert.

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Prof. Dr. Salim Seyfried
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Prof. Dr. Jeanette Erdmann
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Christine Vollgraf

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E-Mail-Adresse: christine.vollgraf@dzhk.de

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Originalpublikation:

A familial congenital heart disease with a possible multigenic origin involving a mutation in BMPR1A. Scientific Reports (2019)

https://www.nature.com/articles/s41598-019-39648-7

Dein Gewitter im Gehirn .- chronische Epilepsie: Die Calciuzmkanalporen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Epilepsie: Dreiecksbeziehung im Gehirn

Wenn es im Gehirn zu einem epileptischen Anfall kommt, dann geraten die Nervenzellen aus ihrem gewohnten Takt und feuern in einem sehr schnellen Rhythmus. 

Ursache ist ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Faktoren. 

Wissenschaftler der Universität Bonn haben nun die wichtige Rolle eines Beteiligten entdeckt: α2δ4 (alpha2delta4). Es handelt sich dabei um einen zentralen Player zwischen den Nervenzellen, der als ein Puzzlestein an der Entwicklung von Epilepsien maßgeblich beteiligt und ein möglicher Ansatzpunkt für Therapien ist. 

Die Ergebnisse erscheinen nun in „The Journal of Neuroscience“. 

 
 Erforschen die Ursache von Epilepsien (von links): Prof. Dr. Dirk Dietrich, Prof. Dr. Susanne Schoch und Dr. Karen van Loo im Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn. (c) Foto: Katharina Wislsperger/UKB

• Bei einem epileptischen Anfall feuern die Nervenzellen gleichzeitig in einem sehr schnellen Rhythmus – wie bei einem Gewitter im Gehirn. 

Krampfanfälle sind dann die Folge. 

Aus einem solchen kurzen Anfall kann sich langfristig durch Veränderungen im Gehirn eine chronische Epilepsie entwickeln.

„Bei der Suche nach neuen Therapien geht es vor allem auch darum, die allmähliche Ausbildung solcher schweren Anfallsformen zu verhindern“, sagt Prof. Dr. Albert J. Becker vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn (UKB).

Wenn es zu einem epileptischen Anfall kommt, sind auch Gene und deren Regulation beteiligt.

Gene sind Blaupausen der DNA. 

Von ihnen werden bei der Transkription Abschriften erstellt, die an unterschiedliche Orte in den Nervenzellen gelangen und deren Funktion beeinflussen.

Wie die Wissenschaftler der Universität Bonn bereits vor einigen Jahren zeigen konnten, regelt der Transkriptionsfaktor Early growth response 1 (Egr1) die Calciumkanäle in den Nervenzellen hoch.

• Calcium kann dann vermehrt in die Poren der Nervenzellenkanäle einströmen. Dadurch beginnen diese, im Gleichtakt zu feuern – ein epileptischer Anfall beginnt.

Fahndung nach Epilepsie-Genen

„Allerdings ist das Geschehen deutlich komplexer, wie wir nun herausgefunden haben“, sagt Dr. Karen M. J. van Loo, Nachwuchsgruppenleiterin am UKB. „Es sind weitere Faktoren beteiligt.“ Wie bei einer Rasterfahndung suchte die Wissenschaftlerin mit ihren UKB-Kollegen Prof. Dr. Dirk Dietrich von der Neurochirurgie und Prof. Dr. Sandra Blaess vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie mit bioinformatischen Methoden nach weiteren Epilepsie-Genen, die an den Anfällen beteiligt sind.

Anschließend beobachteten die Forscher an menschlichem Gewebe, das bei der operativen Entfernung von Epilepsieherden aus den Gehirnen von Patienten gewonnen wurde, und Mäusen das Zusammenspiel der epilepsieauslösenden Faktoren.

Im Wesentlichen geht es um die Dreiecksbeziehung aus dem bereits bekannten Transkriptionsfaktor Egr1 sowie den spezialisierten Calciumkanal-Poren Cav3.2 und α2δ4 (alpha2delta4). Van Loo: „Vor allem die Rolle von α2δ4 wurde bislang deutlich unterschätzt.“ Die Wissenschaftler sorgten bei den Mäusen durch eine Hochregulierung des Transkriptionsfaktors dafür, dass deren Nervenzellen im Gehirn deutlich mehr α2δ4 produzierten. „Je mehr α2δ4 vorhanden war, desto stärker war die Anfallsneigung“, fasst Prof. Dr. Susanne Schoch-McGovern vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn die Ergebnisse zusammen. Dieser Zusammenhang bestätigte sich auch bei den Untersuchungen mit menschlichem Hirngewebe.

Wie das Antiblockiersystem beim Auto

Die Nervenzellen im Gehirn schützen sich normalerweise durch einen stabilen Rhythmus vor einem epileptischen Anfall. 

„Das lässt sich mit dem Antiblockiersystem beim Auto vergleichen, das ebenfalls vor einem Überreagieren schützt“, sagt Becker.

Verschiedene Sensoren messen, ob ein Rad blockiert und dosieren dadurch optimiert die Bremskraft des Fahrzeugs.

Wird α2δ4 hochreguliert, fällt dadurch in dem Nervenzellennetzwerk im übertragenen Sinn das Antiblockiersystem aus und das Gaspedal wird dabei voll durchgetreten:

Der gewohnte Nervenzellenrhythmus gerät aus dem Takt und beschleunigt – ein epileptischer Anfall bahnt sich an.

„Es reicht nicht aus, sich einzelne Moleküle im Gehirn anzusehen, um den Ausbruch eines epileptischen Anfalls zu verstehen“, sagt Karen van Loo.

„Vielmehr ist das ganze Netzwerk zu betrachten.“

Die Wissenschaftler sehen die Calciumkanalporen α2δ4 und Cav3.2 in Kombination mit dem Transkriptionsfaktor Egr1 als einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt, um möglicherweise den Ausbruch von Epilepsien zu hemmen.

„Es ist aber noch intensive Forschung erforderlich“, betont Susanne Schoch-McGovern.

Die Studie wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB 1089 und der Forschungsgruppe 2715 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.

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Prof. Dr. Albert J. Becker
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Originalpublikation:

Karen M.J. van Loo, Christine K. Rummel, Julika Pitsch, Johannes Alexander Müller, Arthur F. Bikbaev, Erick Martinez-Chavez, Sandra Blaess, Dirk Dietrich, Martin Heine, Albert J. Becker, Susanne Schoch: Calcium channel subunit α2δ4 is regulated by early growth response 1 and facilitates epileptogenesis, „The Journal of Neuroscience“, DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1731-18.2019

Untersucher-CAVE: Denken, Sehen, Hören, Schmecken, Riechen, Tasten,

Medizin am Abend Berlin Fazit: Pharmakologischer Generalschlüssel zur Beruhigung von Nervenaktivität entdeckt

Forscherteam aus Berlin und Kiel entdeckt neuen pharmakologischen Mechanismus in Kaliumkanälen, mit diesem kann zu hohe elektrische Aktivität in Nerven- oder Muskelzellen eingedämmt werden. 

Die Ergebnisse sind in dem renommierten Wissenschaftsjournal Science publiziert.  

• Elektrische Signale bilden die Grundlage vieler Lebensvorgänge – sie ermöglichen, dass das Herz schlägt, und dass wir denken, sehen, hören, schmecken, riechen oder tasten können. 

• Überschießende elektrische Aktivität von Nervenzellen oder Muskelzellen kann aber auch schädlich sein und zu Epilepsie, Herzarrhythmien, Bluthochdruck, Migräne und anderen Schmerzzuständen führen.

Elektrische Signale entstehen durch das gezielte Öffnen und Schließen von Ionenkanälen, das sind Poren in der Zellmembran, durch die elektrisch geladene Teilchen (wie z.B. Natriumionen und Kaliumionen) transportiert werden.

Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass viele Medikamente auf Ionenkanäle wirken und dass insbesondere Medikamente, die überschießende elektrische Aktivität reduzieren, von großem pharmakologischem Interesse sind.

Dabei liegt der Forschungsschwerpunkt auf einer besonderen Klasse der Ionenkanäle, den sogenannten Kaliumkanälen. 

Im menschlichen Körper gibt es etwa 80 verschiedene Varianten von Kaliumkanälen und viele von ihnen haben die Aufgabe, überschießende elektrische Aktivität in Nervenzellen und Muskelzellen zu unterdrücken. 

Ohne diese elektrische Beruhigung würden Zellen durch Übererregung absterben.
Wissenschaftler*innen am Physiologischen Institut der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben jetzt einen neuartigen Mechanismus entdeckt und pharmakologisch beeinflusst und konnten somit, wie mit einem Generalschlüssel bestimmte Ionenkanäle gleichzeitig öffnen und dadurch überschießende Aktivität in Zellen unterdrücken.

Dr. Han Sun (FMP) bestimmte anhand von Molekulardynamik-Simulationen in Kombination mit Röntgenkristallographischen und funktionellen Mutgenese-Daten, wo sich die negativ geladenen Aktivatoren in den Kanälen befinden. „Interessanterweise befindet sich die negativ geladene Gruppe der Aktivatoren direkt unter dem Selektivitätsfilter, wo sie mit Kaliumionen unter dem Filter interagiert,“ sagt Dr. Sun. Mit Hilfe von aufwendigen Computersimulationen, die sie zum Teil beim Norddeutschen Verbund für Hoch- und Höchstleistungsrechnen (HLRN) durchführte, konnte der Ionenfluss durch den Selektivitätsfilter simuliert werden. Aus dieser Analyse konnten die Forscher den Mechanismus entschlüsseln, mit dem negativ geladene Aktivatoren die Kanäle öffnen und den Ionenfluss beschleunigen. „Dieser Mechanismus ist überraschenderweise für eine Reihe verschiedener wichtiger neuroprotektiver Kanäle universell gültig und könnte einen Ausgangspunkt für rationale Medikamentenentwicklung darstellen,“ ergänzt Dr. Sun.

Die Kieler Arbeitsgruppe „Ionenkanäle“ um Professor Thomas Baukrowitz untersuchte die molekulare Biophysik von Ionenkanälen, also jene Prozesse, die zum Öffnen und Schließen von Ionenkanälen in der Zelle führen.

„Kaliumkanäle sind für uns Grundlagenforscher deshalb so interessant, weil sie vielseitig regulierbar sind: Sie lassen sich durch Spannung, Temperatur oder mechanischen Stress öffnen – aber auch durch den Einsatz bestimmter Substanzen“, erklärt Prof. Baukrowitz. Solche Substanzen befinden sich in einem Teststadium und sind noch nicht für Versuchsreihen oder den Pharmamarkt zugelassen. In ihrer Publikation mit internationaler Beteiligung entdeckten die Kieler Forschenden, dass eine Reihe schon lange bekannter Substanzen (Versuchspharmaka) nicht wie ursprünglich gedacht spezifisch auf eine Sorte von Kaliumkanäle wirken, sondern gleichzeitig viele unterschiedliche Kaliumkanäle öffnen.

Diese sogenannte Polypharmakologie (Vielfachwechselwirkung) war bis dahin für Kaliumkanäle unbekannt. Teilweise wurden die in dieser Arbeit verwendeten Substanzen am FMP in der Arbeitsgruppe von Dr. Marc Nazaré synthetisiert.

„Ähnlich einem Generalschlüssel öffnen die Substanzen alle Kaliumkanäle mit diesem Klappenmechanismus gleichzeitig“ erzählt Dr. Schewe aus Kiel. Prof. Baukrowitz ergänzt „Die Versuchssubtanzen zweckentfremdeten gewissermaßen die natürliche Funktionsweise der Kanalpore, um diese zu öffnen.

Dass dieser Klappenmechanismus in verschiedenen Sorten von Kaliumkanälen auf sehr ähnliche Weise funktioniert, war so nicht bekannt und liefert ein besseres Verständnis der Funktionsweise von Kaliumkanälen.“

Das Wissen darum, wie die Testpharmaka in Kaliumkanälen wirken, könnte beispielsweise Pharmaunternehmen helfen, effizientere neue Medikamente zu entwickeln, insbesondere bei solchen, die zur Behandlung von Krankheiten wie Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien), Gefäßverengungen oder verschiedenen Schmerzzuständen zum Einsatz kommen.

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Originalpublikation:

Quelle:
Schewe M, Sun H, Mert Ü, Mackenzie A, Pike ACW, Schulz F, Constantin C, Vowinkel KS, Conrad LJ, Kiper AK, Gonzalez W, Musinszki M, Tegtmeier M, Pryde DC, Belabed H, Nazare M, de Groot BL, Decher N, Fakler B, Carpenter EP, Tucker SJ, Baukrowitz T., A pharmacological master key mechanism that unlocks the selectivity filter gate in K+ channels., Science. 2019 Feb 22;363(6429):875-880. doi: 10.1126/science.aav0569.

CAVE-Zecken: FSMEFrühsommer-Meningoenzephalitis -Erkrankungen, Hirnhautentzündung, Zecken-Fieber

Medizin am Abend Berlin Fazit: Tropen-Zecken in Deutschland: Uni Hohenheim bittet um Zusendung auffälliger Zeckenfunde

Eingewanderte Hyalomma-Zecke: 

Bevölkerung kann Forschung zu neuer Zeckenart unterstützen / 2018 bescherte Höchststand bei FSME-Erkrankungen seit 19 Jahren 


Bis zu dreimal so groß wie ihr europäischen Verwandter, der gemeine Holzbock (links) - die tropische Zecke Hyalomma (rechts) Quelle: Uni Hohenheim/Marco Drehmann
 
Sie ist doppelt bis dreimal so groß wie ihre europäischen Verwandten und hat auffällig geringelte Beine:

Im vergangenen Jahr vermeldete Prof. Dr. Ute Mackenstedt von der Universität Hohenheim in Stuttgart die ersten Funde der tropischen Hyalomma-Zecke in Deutschland. Auf der stattgefunden Medien-Konferenz bat sie die Bevölkerung um Mithilfe bei der Forschung zur Ausbreitung der neuen Art.

Auch die klassische Holzbock-Zecke war 2018 besonders aktiv:

Bundesweit erkrankten 583 Menschen an der von ihr übertragenen Hirnhautentzündung.

Die meisten Krankheitsfälle traten in Baden-Württemberg auf.

Gleichzeitig benennt das Robert-Koch-Institut neue Risikogebiet. 

Vermutlich wurde sie durch Vögel eingeschleppt:

Die auffällige Hyalomma-Zecke, die ursprünglich aus Afrika, Asien und Südeuropa stammt. „Der Klimawandel scheint es der Hyalomma Zecke zu erlauben, auch dauerhaft in Deutschland Fuß zu fassen“, erklärt Prof. Dr. Mackenstedt, Parasitologin und Expertin für Zecken an der Universität Hohenheim.

Auch in ihrem Jagdverhalten unterscheidet sich die neue Art von ihren europäischen Verwandten: 

• Letztere klettern an Gräsern, Kräutern und Büschen in die Höhe, wo sie sich von Wildtieren und Wanderern abstreifen lassen. 

„Die Hyalomma-Zecke jagt dagegen aktiv:

• Sie erkennt Warmblütler auf Distanzen von bis zu 10 Metern und kann sie über mehrere 100 Meter verfolgen“, so Prof. Dr. Mackenstedt.

Wie weit die neue Art auch Krankheiten überträgt, ist noch unklar

„In ihrer Heimat gilt die Hyalomma-Zecke als Überträgerin einiger Krankheitserreger.

Dazu gehören die Erreger des sogenannten Krim-Kongo Hämorrhagischen Fiebers, des Arabisch Hämorrhagischen Fiebers und einer Form des Zecken-Fleckfiebers.“

 Letztere (Rickettsien) seien in einigen der 2018 gefundenen Exemplare auch nachgewiesen worden. Die Erreger der hämorrhagischen Fieber-Formen bislang jedoch noch nicht.

Um die Ausbreitung und mögliche Gefahren durch die neue Hyalomma-Zecke zu erforschen, bittet die Zecken-Expertin nun die Bevölkerung um Mithilfe: „Wir sind dankbar um jede eingesandte Hyalomma-Zecke, die wir im Labor erforschen können.“

• Vor allem Reiterinnen und Reiter sollten beim täglichen Pferdestriegeln aufmerksam sein, da die Hyalomma-Zecke gerne große Säugetiere befällt. 

Festgebissene Zecken am besten wie auch europäische Zecken mit Zeckenzange, Zeckenkarte oder Pinzette entfernen und in kleinen, festverschlossenen Containern senden an

Universität Hohenheim
Prof. Dr. Ute Mackenstedt
Fachgebiet für Parasitologie
Emil-Wolff-Straße 34
70599 Stuttgart

Rekordjahr auch für klassische Holzbock-Zecke und FSME-Erkrankungen

Auch in anderer Hinsicht war das vergangene Jahr 2018 auffällig: „Die hohen Temperaturen und eine hohe Aktivität der Zecken bescherten uns auch ein Rekordjahr an FSME-Erkrankungen“, diagnostizierte PD Dr. Gerhard Dobler, Mikrobiologe und Leiter des Nationalen Konsiliarlabors für Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) am Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr.

Bundesweit erkrankten 583 Menschen an der eigentlich vermeidbaren Erkrankung.

„Diese hohen Krankheitszahlen sind eigentlich unnötig“, betont Mikrobiologe PD Dr. Dobler. Anders als z.B. in Österreich seien in Deutschland nur 20 bis 40 Prozent der Bevölkerung gegen FSME geimpft.

Die Krankheitszahlen in Deutschland lägen deshalb rund viermal höher als in der Alpenrepublik, wo 80 Prozent der Bevölkerung geimpft seien.

Baden-Württemberg an Spitze der FSME-Statistik

Im Jahr 2018 wurden die meisten Krankheitsfälle nicht mehr aus Bayern, sondern aus Baden-Württemberg gemeldet, berichtet Dr. Rainer Oehme vom Landesgesundheitsamt Baden-

Zum besonderen HotSpot entwickle sich hier der Landkreis Ravensburg. „Bereits im Jahr 2017 traten dort 19 Fälle auf. Mit 23 Fällen hat sich die Zahl im Jahr 2018 noch einmal gesteigert“, so Dr. Oehme.

Neue HotSpots: Deutschland wird zum bundesweiten Risikogebiet

Doch auch in nördlicheren Bundesländern ist der FSME-Erreger auf dem Vormarsch. „Erstmals finden wir 2018 mit dem Landkreis Emsland auch in Niedersachsen ein Risikogebiet“, berichtet PD Dr. Dobler.

„Generell beobachten wir seit einigen Jahren, dass sich das Risiko nicht mehr lokal eingrenzen lässt“, erläutert Prof. Dr. Mackenstedt. Manche HotSpots mit besonders hohem Krankheitsrisiko blieben über Jahre stabil. Andere tauchten von Jahr zu Jahr neu auf, verschöben sich und verschwänden wieder. „Im vergangenen Jahr trat jede fünfte Erkrankung außerhalb der bekannten Risikogebiete auf.“

„Ein Fazit ist, dass man dem FSME-Risiko in Deutschland nicht mehr ausweichen kann“, erklärt die Parasitologin. Das gelte nicht nur für Waldgebiete, sondern auch für Grünanlagen oder den eigenen Garten, wie die Universität Hohenheim bereits zwischen 2014 bis 2016 in Studien belegt habe.

Grund zur Panik sei dies jedoch keiner: „Unsere Nachbarländer machen uns vor, wie erfolgreich eine möglichst flächendeckende Impfung die Krankheitszahlen nach unten drückt.

• Die Impfung werde von der Krankenkasse bezahlt und wird in endemischen Regionen gleich für die ganze Familie empfohlen.

HINTERGRUND: Tropenzecke Hyalomma

Die beiden Arten Hyalomma marginatum und Hyalomma rufipes stammen ursprünglich aus den Trocken- und Halbtrockengebieten Afrikas, Asiens und Südeuropas. Mit ihren gestreiften Beinen sind sie eine auffällige Erscheinung und viel größer als der normale Holzbock-Im eurasischen Raum sind sie potentielle Überträger des Hämorrhagischen Krim-Kongo-Fiebers und des Arabisch Hämorrhagischen Fiebers und können eine Form des Zecken-Fleckfiebers auslösen. Erwachsene Zecken bevorzugen große Tiere als Wirte, auf die sie sich aktiv bis zu 100 Meter zu bewegen. Larven und Nymphen befallen vor allem Vögel und Kleinsäuger. Sie bleiben bis zu 28 Tage auf ihrem Wirt und können so mit Zugvögeln nach Deutschland eingeschleppt werden.

HINTERGRUND: Hirnhautentzündung oder Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)

FSME-Erreger werden durch europäische Zecken wie den europäischen Holzbock übertragen.  
In den Risikogebieten liege die Wahrscheinlichkeit einer FSME-Infektion nach einem Zeckenstich bei 1:50 bis 1:100. 

Danach träten nach zirka 10 Tagen grippeähnliche Symptome auf. 

Bei ca. einem Drittel der Patienten kommt es nach vorübergehender Besserung zu einem erneuten Fieberanstieg und der 2. Krankheitsphase. 

Bei leichten Verläufen klagten die Patienten vorwiegend über starke Kopfschmerzen. 

Bei schwereren Verläufen seien Gehirn und Rückenmark beteiligt. 

Zu den Symptomen gehören Koordinationsstörungen, Lähmungen, Sprach- und Sprechstörungen sowie Bewusstseinsstörungen und epileptische Anfälle. 

Für ca. 1 % der Patienten ende die Krankheit tödlich. 

Ist die Krankheit erst einmal ausgebrochen, können nur die Symptome therapiert werden.

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Prof. Dr. Ute Mackenstedt
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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://zecken.uni-hohenheim.de "Aufruf zur Einsendung Hyalomma-Zecke"