Prof. Dr. Martin Reincke: Volkskrankheit Adipositas (Fettleibigkeit): Cushing-Sysndrom mit rundem Gesicht und Stiernacken per Harnsteroidanalyse

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie Stresshormone Fettleibigkeit beeinflussen können

Gießener und Münchner Forschende entwickeln neue Methode zur Diagnose des lebensbedrohlichen Cushing-Syndroms 

Das Muster der Steroidhormone (Pfeile), die Verteilung der Patientinnen und Patienten (Punkte) und die ermittelten Cluster (farbige Flächen) weisen auf die Ursache des jeweiligen Cushing-Syndroms (Subtyp) hin. Grafik: Jörn Pons-Kühnemann

Die Volkskrankheit Adipositas (Fettleibigkeit) birgt schwerwiegende gesundheitliche Risiken wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs. 

• Nicht immer ist das jeweilige Essverhalten die Ursache – auch ein Überschuss am Stresshormon Kortisol kann Adipositas begünstigen. 

Die Betroffenen leiden dann am sogenannten „Cushing Syndrom“, das sich neben einem stark erhöhten Körpergewicht auch durch ein extrem rundes Gesicht und einen Stiernacken äußert. 

Bislang war die genaue Diagnostik dieses Syndroms aufwendig und langwierig. 

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Gießen und München haben nun eine Methode entwickelt, mit dem das Cushing-Syndrom schnell und sicher diagnostiziert werden kann. 

Die Ergebnisse dieser Studie sind in der Lancet-Fachzeitschrift „EBioMedicine“ veröffentlicht worden.

Um die hormonellen Ursachen der Erkrankung zu ermitteln, untersuchten die Forschenden den Urin von betroffenen Patientinnen und Patienten im Steroidforschungslabor der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU). Dazu wendeten sie die Analysetechnik Gaschromatographie-Massenspektrometrie an. Die erforderlichen Proben wurden von Prof. Dr. Martin Reincke, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV des LMU Klinikums München, zur Verfügung gestellt. 

Er gründete und leitet das Deutsche Cushing-Register, die weltweit umfangreichste Datensammlung zu dieser Erkrankung. 

Die Ergebnisse der Harnuntersuchung wurden anschließend am Institut für Medizinische Informatik der JLU unter Leitung von Dr. Jörn Pons-Kühnemann ausgewertet.

„Die neue Methode zur Abklärung des Cushing-Syndroms ist das Ergebnis einer überaus erfolgreichen Zusammenarbeit – und vor allem ein großer medizinischer Fortschritt“, erläutert Prof. Dr. Stefan Wudy, Leiter des Gießener Forschungslabors, das zu den weltweit führenden Institutionen auf dem Gebiet zählt. 

„Diese Harnsteroidanalyse ist für die Patientinnen und Patienten nicht belastend und das Ergebnis liegt deutlich schneller vor als bei herkömmlichen Tests.“ 

Bislang seien dafür mehrere Blutentnahmen, teilweise auch ein stationärer Krankenhausaufenthalt mit komplizierten Eingriffen nötig gewesen. Außerdem hätten die Betroffenen monatelang auf eine effektive Therapie warten müssen.

Mithilfe der neu entwickelten Hormonanalyse konnten die Forschenden aber nicht nur schnelle, sondern auch umfangreiche Informationen über die genauen Ursachen des Cushing-Syndroms im Körper erhalten. 

„So wiesen Betroffene mit Tumoren der Hirnanhangdrüse deutlich andere Verteilungsmuster der Steroidhormone auf als solche, die Tumoren oder Vergrößerungen der Nebennieren hatten“, erläutert die Erstautorin der Studie, PD Dr. Leah Braun, Assistenzärztin an der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV des LMU Klinikums.

Um die Ergebnisse der Studie langfristig auch in der medizinischen Praxis zu verankern, soll die erfolgreiche Kooperation zwischen Gießen und München in Folgeprojekten fortgesetzt werden. 

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Originalpublikation:

Delineating endogenous Cushing's syndrome by GC-MS urinary steroid metabotyping. Braun LT, Osswald A, Zopp S, Rubinstein G, Vogel F, Riester A, Honegger J, Eisenhofer G, Constantinescu G, Deutschbein T, Quinkler M, Elbelt U, Künzel H, Nowotny HF, Reisch N, Hartmann MF, Beuschlein F, Pons-Kühnemann J, Reincke M, Wudy SA. EBioMedicine. 2023 Dec 20; 99:104907. Online ahead of print. PMID: 38128413

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104907

 

Tumorheterogenität: Stresshormone - Cortisol - Chemotherapie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Stresshormone fördern die Metastasierung von Brustkrebs

• Seit Langem wird angenommen, dass Stress zum Krebswachstum beiträgt. 

Forschende von Universität Basel und Universitätsspital Basel haben nun die molekularen Mechanismen aufgedeckt, die Brustkrebsmetastasen mit erhöhten Stresshormonen verbinden. 

• Weiter haben sie herausgefunden, dass synthetische Derivate von Stresshormonen, die häufig als entzündungshemmende Mittel in der Krebstherapie eingesetzt werden, die Wirksamkeit der Chemotherapie verringern können. 

Diese Ergebnisse basieren auf Modellen menschlichen Ursprungs in Mäusen und könnten sich auf die Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs auswirken. 

Das berichten die Forschenden in der Fachzeitschrift «Nature». 
 
Ein grosses Hindernis bei der Behandlung von metastasierendem Brustkrebs ist das Phänomen der Tumorheterogenität. 

• Das heisst, im Verlauf der Erkrankung wird der Tumor vielfältiger und die wachsenden Unterschiede zwischen den einzelnen Krebszellen können zu einem unzureichenden Therapieerfolg führen.

Da die zu Grunde liegenden Mechanismen dieses Phänomens unklar waren, untersuchte die Forschungsgruppe von Prof. Mohamed Bentires-Alj vom Departement Biomedizin von Universität und Universitätsspital Basel die Zellen einer bestimmten Krebsform, die häufig metastasiert, des sogenannten dreifach negativen Brustkrebses. Diese Krebsart ist resistent gegen Standardtherapien und bietet für die Patientinnen weniger Behandlungsmöglichkeiten.

• Stress beschleunigt Metastasenbildung

Um die Heterogenität zwischen Tumoren und Metastasen zu untersuchen, haben die Forschenden die Aktivität von Genen in einem Maus-Krebsmodell gemessen.

• Sie stellten fest, dass Metastasen eine erhöhte Aktivität bei den sogenannten Glukokortikoid-Rezeptoren (GR) verzeichnen, die Stresshormone wie etwa Cortisol binden.

Mäuse mit Metastasen hatten höhere Konzentrationen von Stresshormonen als Mäuse ohne Metastasen.

• Die Studie zeigt, dass erhöhte Stresshormonlevels die GR aktivieren, was zu einer verstärkten Kolonisierung und Heterogenität der Krebszellen – und letztlich zu einer verkürzten Lebensdauer führt.

Reduzierte Wirkung der Chemotherapie

• Die GR binden auch synthetische Derivate von Cortisol wie etwa Dexamethason, das oft eingesetzt wird, um die Nebenwirkungen der Chemotherapie zu lindern. 

• Die Forschungsgruppe zeigte, dass Dexamethason die Wirksamkeit des Medikaments Paclitaxel beeinträchtigen kann, welches vielfach als Chemotherapie angewendet wird.

• Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei der Verschreibung von Glukokortikoid-Hormonen an Patientinnen mit Brustkrebs Vorsicht geboten ist. 

Die Studie macht auch deutlich, dass die Blockierung der GR von Vorteil sein kann und zur Entwicklung neuer Therapien für die Bekämpfung der Metastasierung von Brustkrebs führen könnte.

«Die Tumorheterogenität ist ein grosses Hindernis bei der Behandlung. Die Bedeutung von Stressmanagement kann nicht überbetont werden – insbesondere bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs», sagt Prof. Bentires-Alj.

•  «Moderates Bewegungstraining und Entspannungstechniken sind nachweislich mit einer verbesserten Lebensqualität und Lebenserwartung der Patientinnen verbunden.»

Brustkonsortium Basel

Das Brustkonsortium Basel wurde 2014 von Prof. Mohamed Bentires-Alj und Prof. Walter Paul Weber, Chefarzt der Abteilung für Brustchirurgie am Universitätsspital Basel, gegründet. Hier engagieren sich mehr als 160 Forschende und Klinikerinnen und Kliniker aus Wissenschaft und Industrie sowie Patientenvertreterinnen und Patientenvertreter für die Förderung und Umsetzung der Grundlagenforschung in hochmodernen klinischen Brustkrebsstudien.

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Prof. Dr. Mohamed Bentires-Alj, Universität Basel und Universitätsspital Basel, Departement Biomedizin/Experimentelle Chirurgische Onkologie, Tel. +41 61 265 33 13, E-Mail: m.bentires-alj@unibas.ch

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Originalpublikation:

Milan M.S. Obradović, Baptiste Hamelin, Nenad Manevski, Joana Pinto Couto, Atul Sethi, Marie-May Coissieux, Simone Münst, Ryoko Okamoto, Hubertus Kohler, Alexander Schmidt, Mohamed Bentires-Alj
Glucocorticoids promote breast cancer metastasis
Nature (2019), doi: 10.1038/s41586-019-1019-4

ZNS - Rettungsstelle-KANZEL: Der Augeninnendruck: Glaukom-Patienten - Grüner Star

Medizin am Abend Berlin Fazit: Meditation: Eine neue Therapie zur Verringerung des Augeninnendrucks bei Glaukom

Eine neue Studie im Journal of Glaucoma zeigt, dass Achtsamkeitsmeditation den Augeninnendruck bei Patienten mit grünem Star erheblich senkt, stressbedingte Biomarker reduziert und die Lebensqualität deutlich verbessert 
 
Hoffnung für Glaukom-Patienten:

In einer wegweisenden Studie im Journal of Glaucoma, Zeitschrift der World Glaucoma Association, wurde ein neues Verfahren zur Behandlung des Augenleidens „Glaukom“ vorgestellt.

Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom zeigten nach Teilnahme an einem dreiwöchigen Programm mit Achtsamkeitsmeditation signifikante Verbesserungen des Augeninnendrucks, Verringerung der Stresshormone und einen Anstieg der Lebensqualität im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nicht teilnahm.

„Wir wissen, dass chronischer Stress zu einer Erhöhung des Blutdrucks führen kann (systemische Hypertonie), denken jedoch selten über seine bekannte Wirkung auf das Auge nach, wo Stress einen hohen Augeninnendruck (IOP) hervorruft. 

Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass ein Entspannungsprogramm mit Meditation den IOP bei Glaukompatienten senken und ihre Lebensqualität verbessern kann, indem Stresshormone wie Cortisol gesenkt werden.

Achtsamkeitsmeditation ist selbst für ältere und bettlägerige Patienten einfach durchzuführen“, sagte der Leiter der Studie, Dr. Tanuj Dada, vom Dr. Rajendra Prasad Center für Augenheilkunde des All India Institute of Medical Sciences in Neu Delhi, Indien.

Prof. Dr. Bernhard Sabel vom Institut für Medizinische Psychologie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Koautor der Studie, fügte hinzu:

• „Die Studie legt nahe, dass psychischer Stress eine der Hauptursachen für erhöhten Augeninnendruck ist. 

Die Anwendung dieser uralten Meditationstechnik zur Verringerung von Stress ist ein wirksames Mittel, um das Gesamtbefinden der Patienten, und nicht nur das Auge, mit einem ganzheitlichen Ansatz zu behandeln und das allgemeine Wohlbefinden der Patienten zu verbessern.“

Die Wissenschaftler teilten 90 Glaukom-Patienten zufällig einer von zwei Gruppen zu.

Eine Gruppe praktizierte jeden Morgen 60 Minuten mit einem ausgebildeten Yogalehrer für einen Zeitraum von drei Wochen ein Meditations- und Atemübungsprogramm, während die Teilnehmer weiterhin ihre Augentropfen nahmen.

Die zweite Gruppe nahm ebenfalls weiterhin Augentropfen ein, meditierte jedoch nicht.

Nach drei Wochen zeigten 75 Prozent der meditierenden Patienten eine signifikante Verringerung ihres Augeninnendrucks um ca. 25 Prozent; eine Verbesserung, die in der Kontrollgruppe nicht beobachtet wurde.

• Darüber hinaus konnten durch die Meditation Stress-Indikatoren wie:
• Cortisol-Spiegel (Stresshormon), 
• oxidative Stressbiomarker,
• pro-inflammatorische Marker (Interleukine) reduziert werden. 

• Des Weiteren konnte ein Anstieg von Entspannungsmarkern wie Beta-Endorphinen und neurotrophischen Faktoren im Gehirn nachgewiesen werden.

Das Glaukom ist die häufigste Erblindungsursache und betrifft fast 70 Millionen Menschen weltweit.

Die Senkung des Augeninnendrucks ist die einzige bewährte Therapie, die derzeit mit Augentropfen, Lasertherapie oder Operationen erreicht wird. 

Diese Therapien sind teuer und können okulare und systemische Nebenwirkungen haben, welche die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Glaukom-Patienten beeinträchtigen. Ziel der hier vorgestellten traditionellen Behandlung ist es, den Augeninnendruck zu reduzieren, wodurch weitere Schäden am Sehnerv verhindert werden.

• Durch den Einsatz der Meditation sinkt der Bedarf an Medikamenten, wodurch Nebenwirkungen verringert und Kosten für den Patienten und das Gesundheitssystem gesenkt werden können. 

Darüber hinaus reduziert Meditation die allgemeinen Stresshormone, was die Lebensqualität der Patienten insgesamt verbessert und dabei hilft, die durch den Sehverlust verursachte psychische Belastung erfolgreicher zu bewältigen.

„Unsere Ergebnisse eröffnen einen spannenden Ansatz, die Kraft des Gehirns zur Heilung von Leiden des menschlichen Körpers zu nutzen.

Ein Großteil der menschlichen Krankheiten beruht auch auf einer psychologisch/ psychosomatischen Komponente, und es ist die Psychologie des Patienten, auf die die Meditation abzielt. 

Die Reduktion des Stresshormonspiegels kann sich auf viele Organe im Körper günstig auswirken, einschließlich der Augen.

Es sind nun weitere Untersuchungen erforderlich, um diese neue Perspektive zu erforschen und um zu ermitteln, ob durch Meditation auch das Fortschreiten des Sehverlusts zu reduzieren, zu stoppen oder vielleicht sogar eine Wiederherstellung des Sehvermögens zu erreichen ist“, erklärte Professor Sabel.

Obwohl Yoga und Meditation, Schlüsselelemente für eine ganzheitliche Gesundheit, in Indien seit mehr als 5000 Jahren praktiziert werden, sind sie modernen Ärzten kaum bekannt und werden derzeit nicht in der medizinischen Praxis verwendet.

Die meisten Menschen denken bei Yoga an körperliche Übungen.

• Tatsächlich wird der größte Nutzen für die Gesundheit durch Atemübungen und Meditation erreicht, Entspannungstechniken, die die Freisetzung von Stresshormonen reduzieren und so die Beziehung zwischen Körper und Geist harmonisieren.

Vor Beginn der Studie wurden bei allen Teilnehmern ähnliche Parameter gemessen. Nach dreiwöchiger Meditation konnte eine signifikante Senkung des Augeninnendrucks (IOP), des Cortisols und des oxidativen Stressniveaus in der Gruppe „Meditierende“ nachgewiesen werden, während die neurotrophen Faktoren im Gehirn und die Beta-Endorphine zunahmen, was zu einer Verbesserung der Lebensqualität führte. In der Gruppe der „Nicht-Meditierenden“ gab es dagegen keine Veränderungen. Grafik: Prof. Dr. Bernhard Sabel

Publikation:
"Mindfulness Meditation Reduces Intraocular Pressure, Lowers Stress Biomarkers and Modulates Gene Expression in Glaucoma: a randomized controlled trial" Tanuj Dada, Deepti Mittal, Kuldeep Mohanty, Muneeb A. Faiq, Muzaffer, Bhat, Raj K. Yadav, Ramanjit Sihota, Talvir Sidhu, Thirumurthy Velpandian, Mani Kalaivani, Ravindra M. Pandey, Ying Gao, Bernhard A. Sabel, Rima Dada, Journal of Glaucoma 27, 1061-1067, DOI: 10.1097 / IJG.00000000000010888, veröffentlicht von Wolters Kluwer Health, Inc.

Die Studie wurde am All India Institute of Medical Sciences in Neu-Delhi durchgeführt und vom indischen Ministerium für AYUSH finanziert.

DR. RAJENDRA PRASAD ZENTRUM FÜR AUGENHEILKUNDE (RPC)
Das Dr. Rajendra Prasad Zentrum für Augenheilkunde (RPC), All India Institute of Medical Sciences, Neu-Delhi, benannt nach dem ersten indischen Präsidenten, Dr. Rajendra Prasad, wurde am 10. März 1967 als nationales Kompetenzzentrum für Augenheilkunde gegründet, um modernste Patientenversorgung zu gewährleisten, die Personalressourcen für die medizinische Ausbildung zu erweitern und Forschungsarbeiten zu Problemen der Augenheilkunde von nationaler Bedeutung durchzuführen. Es ist derzeit mit über 250 Forschungspublikationen jährlich das führende ophthalmologische Zentrum Indiens für Ausbildung und Forschung und bietet der gesamten Gemeinschaft modernste klinische Versorgung zu stark subventionierten Preisen (für die Bevölkerung unterhalb der Armutsgrenze kostenlos). Das Zentrum versorgt jährlich 0,4 Millionen Patienten ambulant und 0,6 Millionen in spezialisierten Augenkliniken mit über 40.000 Augenoperationen. https://www.aiims.edu/de/departments-and-centers/specialtycenters.html

DAS INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE (IMP)
Das IMP ist eine Lehr- und Forschungseinrichtung der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg. Unter der Leitung von Prof. Dr. Bernhard Sabel hat es sich in über 25 Jahren als weltweit anerkanntes Zentrum zur Behandlung von Sehbehinderungen durch die Plastizität des Gehirns mittels neuer Technologien zur Therapie von Glaukom, Schlaganfall und Sehnervschädigung etabliert. Das Institut arbeitet eng mit dem SAVIR-Centrum (www.savir-center.com) und internationalen Partnern zusammen und hat über 200 wissenschaftliche Publikationen zum Thema Erholung nach Schädigungen des Nervensystems vorgelegt (www.imp.ovgu.de).

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Prof. Bernhard Sabel, PhD, Direktor des Instituts für Medizinische Psychologie der Universität Magdeburg, Mituntersuchungsleiter der Studie, Tel. + 49-391-672 1800 oder imp@med.ovgu.de

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Broken-Heart-Syndrom: Gebrochenes Herz: Stresshormone, sog. Katecholamine

Medizin am Abend Berlin Fazit: Gebrochenes Herz – erste Hilfe in Sicht

Göttinger Herzforschern ist es erstmals gelungen, genetische Ursachen bei Patienten mit dem „Broken-Heart-Syndrom“ zu identifizieren. Veröffentlichung im „Journal of the American College of Cardiology (JACC)“.


Göttinger Herzforschern ist es erstmals gelungen, genetische Ursachen bei Patienten mit dem „Broken-Heart-Syndrom“ zu identifizieren.

• Schmerzen in der Brust, Luftnot, erhöhte Herzenzymwerte im Blut und Veränderungen der Herzstromkurve im EKG – in akuten Fällen deuten die Symptome zunächst auf einen Herzinfarkt hin. 

Doch etwa zwei Prozent aller Patienten mit der Verdachtsdiagnose Herzinfarkt leiden eigentlich an einer lebensbedrohlichen Funktionsstörung des Herzens mit ähnlichen Symptomen: 

Das Takotsubo-Syndrom (TTS) wird auch „Broken-Heart-Syndrom“ genannt. Es tritt nach einer starken seelischen Belastung, wie Trauer oder Liebeskummer, auf. Betroffen sind überwiegend Frauen nach der Menopause. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: KATECHOLAMINE

Wie dieses Syndrom entsteht, weiß man bislang nicht. Die zugrunde liegenden Mechanismen waren bisher noch völlig unklar und Therapieansätze wenig erfolgreich.

Forschern der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) ist es nun gelungen, neue und grundlegende Erkenntnisse über die Ursachen der Erkrankung und für eine Behandlungsmöglichkeit des „Broken-Heart-Syndrom“ zu bekommen. Sie haben neuartige Signalwege identifiziert und können auch bisher vermutete Annahmen für eine genetische Prädisposition untermauern. Die Erkenntnisse der Göttinger Forscher beruhen auf Untersuchungen von Stammzellen von an „Broken-Heart-Syndrom“ erkrankten Patienten, aus denen schlagende Herzzellen hergestellt wurden. Die Forschung wurde durch das Heidenreich von Siebold-Habilitationsprogramm der UMG, das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) sowie das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Die Ergebnisse sind in der renommierten Fachzeitschrift „Jour-nal of the American College of Cardiology (JACC)“ veröffentlicht.

Originalveröffentlichung: Thomas Borchert, Daniela Hübscher, Celina I. Guessoum, Tuan-Dinh D. Lam, Jelena R. Ghadri, Isabel N. Schellinger, Malte Tiburcy, Norman Y. Liaw, Yun Li, Jan Haas, Samuel Sossalla, Mia A. Huber, Lukas Cyganek, Claudius Jacobshagen, Ralf Dressel, Uwe Raaz, Viacheslav O. Nikolaev, Kaomei Guan, Holger Thiele, Benjamin Meder, Bernd Wollnik, Wolfram-Hubertus Zimmermann, Thomas F. Lüscher, Gerd Hasenfuß, Christian Templin, Katrin Streckfuß-Bömeke: Catecholamine-Dependent β-Adrenergic Signaling in a Pluripotent Stem Cell Model of Takotsubo Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. ISSN 0735-1097, Vol 70, No 8; August 22; 2017, 975-91.

„Die Identifizierung von bisher unbekannten Signalwegen ist für die Entwicklung neuer Therapieverfahren von besonderer Bedeutung. Mit Hilfe von in der Kulturschale hergestellten Stammzellen und Herzgewebe von betroffenen Patienten konnten wir erstmals die molekularen Mechanismen der Takotsubo-Kardiomyopathie auf Patienten-spezifischer Ebene sichtbar machen“, sagt Dr. Katrin Streckfuß-Bömeke, Senior-Autorin der Publikation und Leiterin der Arbeitsgruppe „Translationale Stammzellforschung“ der Klinik für Kardiologie und Pneumologie (Direktor: Prof. Dr. Gerd Hasenfuß).

Die aus Stammzellen von „Broken-Heart-Syndrom“-Patienten hergestellten Herzzellen weisen eine erhöhte β-adrenerge Signalweiterleitung und eine bis auf das Sechsfache des Normalwerts gesteigerte Sensitivität auf Stresshormone, sog. Katecholamine, auf.

Diese zwei Mechanismen wurden von den Forschern als typisch für an „Broken-Heart-Syndrom“-Erkrankte identifiziert. In ihrer Studie konnten die Göttinger Herzforscher außerdem die Hypothese bestätigen, dass aufgrund familiärer Häufung eine genetische Komponente für das „Broken-Heart-Syndrom“ zugrunde liegt.

DAS VERFAHREN: SCHLAGENDE HERZZELLEN AUS PATIENTENZELLEN

Ihre Forschung zu den Ursachen des „Broken Heart Syndrom“ führten die Göttinger Herzforscher an in der Kulturschale hergestelltem Herzgewebe aus Zellen von Patienten durch, die an dem „Broken Heart Syndrom“ erkrankt sind. Diese sogenannten „induzierten pluripotenten Stammzell-Kardiomyozyten“ (iPSC-KMs) wurden aus Haut- oder Blutbiopsien von Patienten gewonnen und unter definierten Bedingungen zu schlagenden Herzmuskelzellen generiert.

„Da sie dasselbe genetische Material wie die zuvor entnommenen Zellen des Patienten enthalten, ist es möglich, die Eigenschaften der hergestellten Herzmuskeln mit dem Phänotyp des Takotsubo-Patienten in Beziehung zu setzen. So werden die funktionellen Eigenschaften der TTS-Herzmuskelzellen sichtbar und messbar“, sagt Thomas Borchert, Erstautor der Publikation und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der AG Streckfuß-Bömeke, Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG. Der Einsatz von Patienten-spezifischen iPSC-KMs erschien dem Forscherteam daher besonders erfolgsversprechend, um einen genetischen Zusammenhang bei TTS zu untersuchen. Die Zellen für die Grundlagenforschung stammten von ausgewählten Patienten im „Internationalen Takotsubo Register“ aus Zürich und Göttingen.

„Auf Basis dieser Arbeit wollen wir nun genetische Faktoren für eine Vorbelastung in einer großen TTS-Patienten-Kohorte identifizieren und therapeutische Langzeit-Behandlungsmethoden entwickeln“, sagt Dr. Streckfuß-Bömeke. Zudem soll die Wirkweise von verschiedenen Medikamenten auf die erkrankten Herzzellen weiter erforscht werden.

„Die Studie ist eine wichtige Grundlage und ein Durchbruch für ein bis dato wenig erforschtes Krankheitsbild. Forschungsvielfalt und Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen am Herzzentrum Göttingen waren die Voraussetzungen, verschiedene Sichtweisen und Ansätze zum Gewinn neuer, wichtiger Erkenntnisse beizutragen“, sagt Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Vorsitzender des Herzzentrums der Universitätsmedizin Göttingen und Mitautor der Studie.

Das Takotsubo-Syndrom

Erstmals beschrieben wurde das Krankheitsbild des Takotsubo-Syndroms in den 1990er Jahren von den japanischen Ärzten Keigo Dote und Hikaru Sato. Namensgeber war eine traditionelle, japanische Tintenfischfalle in Form eines ausgebuchteten Tonkrugs mit verengtem Hals. Die daran erinnernde eigentümliche Form der linken Herzkammer am Ende der Systole wurde von den Medizinern als Folge einer Durchblutungsstörung des Herzmuskels angesehen. Da die Krankheit oft infolge starker seelischer Belastungen, etwa dem Verlust eines geliebten Menschen, emotionalem Stress oder Kummer auftritt, wird umgangssprachlich auch vom „Broken Heart-Syndrom“ gesprochen. Etwa zwei Prozent aller Patienten mit der Verdachtsdiagnose Herzinfarkt leiden eigentlich an einem „Broken-Heart-Syndrom“.

Gewissheit bringt erst eine Herzkatheter-Untersuchung.

• Zeigt diese keine Verschlüsse der Herzkranzgefäße, handelt es sich vermutlich um ein „gebrochenes Herz“. 

• Betroffen sind überwiegend Frauen nach der Menopause. In der akuten Phase erleiden fast ein Viertel der Patienten ernsthafte Komplikationen mit Todesfolge.

 (A) Die TTS-Herzzellen zeigen eine regulär angeordnete Sarkomerstruktur und (B) haben ein mitochondriales Netzwerk (MitoSpy) wie humane Herzzellen. Größenstandard: 10µm
Fotos: umg


Internationale Würdigung des Forschungsergebnisses

Die Publikation der Göttinger Forschungserkenntnisse erfährt eine große Resonanz in der Fachwelt. In einem begleitenden Editorial würdigt der prominente UK Forscher Prof. Alexander Lyon vom ‚Cardiovascular Research Centre, Royal Brompton Hospital and Imperial College London‘ die Göttinger Forschung um das erste humane ‚Takotsubo in der Kulturschale‘-Modell und gratuliert zu den komplexen Experimenten, die neue Einblicke in die Mechanismen der TTS liefern.

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Herzrasen - Therapieoption von Kaliumkanal - Natriumkanal

Medizin am Abend Berlin Fazit: Herzrasen: Molekulargenetik eröffnet Therapieoption

Aus dem Takt: 

Enthält der Bauplan einer Ionenschleuse nur einen einzigen veränderten Buchstaben, so gerät der Rhythmus des Herzens durcheinander. 

Das hat ein Forschungsteam entdeckt, als es molekulargenetisch untersuchte, was hinter dem Herzrasen eines Patienten steckt. 

Die Gruppe fand auch einen Wirkstoff, der den Ausfall der Schleuse wettmacht. 

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Marburg, Ulm, Kiel, Münster und Talca in Chile veröffentlichen ihre Erkenntnisse in der Fachzeitschrift „EMBO Molecular Medicine“. 


 Die Arbeitsgruppe von Niels Decher (Mitte) fand gemeinsam mit Kollegen aus Münster heraus, was das Herzrasen eines Patienten verursacht (von links): Aytug K. Kiper, Dr. Susanne Rinné. (Foto: Aytug K. Kiper, Philipps-Universität Marburg


Unter Herzrasen versteht man einen beschleunigten Herzschlag, der lebensbedrohliche Ausmaße annehmen kann.  

Oftmals tragen äußere Anlässe wie Überanstrengung oder Stress dazu bei, dass die Störung auftritt.

„Wir haben ein bislang unentdecktes Gen für diese Art von Herzrhythmusstörungen gefunden“, erklärt Professor Dr. Niels Decher von der Philipps-Universität Marburg, der die Untersuchungen zusammen mit seinem Kollegen Professor Dr. Eric Schulze-Bahr von der Universität Münster leitete.

Das Forschungsteam untersuchte mehr als 430 Patienten mit ungeklärten Herzrhythmusstörungen, darunter Fälle, bei denen das Herzrasen vom Ausflusstrakt der rechten Herzkammer ausgeht (Right ventricular outflow tract ventricular tachycardia, RVOT-VT).

„Die genetische Basis der Erkrankung ist bislang weitgehend unbekannt“, führt Seniorautor Schulze-Bahr aus.

Bei einem der Betroffenen stieß das Team auf eine bisher unentdeckte Genveränderung: Diese bewirkt, dass Kaliumkanäle eines bestimmten Typs einen falschen Baustein enthalten. Seit seinem 45sten Lebensjahr leidet der Patient unter wiederkehrendem Herzrasen, das durch körperliche Belastung oder Stress ausgelöst werden kann. Die Wissenschaftler entschlüsselten das Erbgut des Patienten Buchstabe für Buchstabe, um zusätzliche Unregelmäßigkeiten auszuschließen, die die Herztätigkeit beeinträchtigen.

• Dass unser Herz schlägt, verdankt sich elektrischen Signalen und deren Weiterleitung; die elektrischen Signale ihrerseits beruhen auf Ionen, das sind geladene Teilchen, die innerhalb von Zellen anders verteilt sind als außerhalb. 

• Der betroffene Kaliumkanal kann geladene Kaliumionen von einer Seite der Zellhülle auf die andere Seite schleusen, um die Ionenverteilung aufrechtzuerhalten. 

Andersartige Ionen lässt der Kanal hingegen normalerweise nicht hindurch.

Die Mutation bewirkt indes, dass Natriumionen die Schleuse passieren können, was offenbar die elektrische Erregbarkeit des Herzens stark beeinträchtigt. 

Überdies ändern die betroffenen Schleusen ihre Aktivität, wenn sich das Muskelgewebe dehnt:

• „Wir fanden heraus, dass der abgewandelte Kanal eine erhöhte Dehnungsempfindlichkeit aufweist und auf Stresshormone anders reagiert als normalerweise“, legt Decher dar. 

Alles zusammen führt dazu, dass es zu Rhythmusstörungen des Herzens kommt.

Die gute Nachricht: Die Autorinnen und Autoren fanden einen Wirkstoff, der die Eigenschaften des Kanals vollständig wiederherstellt – er birgt also das Potenzial für ein Medikament.

„Um Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, benötigt das gesunde Herz Ionenkanäle, die durch die Muskeldehnung aktiviert werden“, fasst Decher die Befunde zusammen.



Ist nur ein einziger Baustein am Kaliumkanal TREK-1 verändert, so lässt dieser nicht nur Kalium- (K), sondern auch Natriumionen (Na) durch. (Abbildung: Niels Decher, Philipps-Universität Marburg)

Niels Decher leitet die Arbeitsgruppe Vegetative Physiologie an der Philipps-Universität. Eric Schulze-Bahr ist Direktor des Institutes für Genetik von Herzerkrankungen am Universitätsklinikum Münster. Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanziell gefördert.

Originalpublikation: Niels Decher, Beatriz Ortiz-Bonnin & al.: Sodium permeable and `hypersensitive´ TREK-1 channels cause ventricular tachycardia, EMBO Molecular Medicine 2017, DOI: <https://dx.doi.org/ 10.15252/emmm.201606690>

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Professor Dr. Niels Decher,
Fachgebiet Vegetative Physiologie der Philipps-Universität Marburg
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Professor Dr. Eric Schulze-Bahr,
Institutes für Genetik von Herzerkrankungen,
Universitätsklinikum Münster
Tel.: 0251 83 - 5 53 26
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Johannes Scholten Philipps-Universität Marburg

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Übergewicht - Stress - Entzündungsreaktion - Cortisol

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Speck durch Stress? - Stresshormone begünstigen Diabetes und Übergewicht im Alter

Dass Stress im Körper Entzündungsreaktionen auslösen und krank machen kann, ist in der Medizin längst bekannt. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Patientensicherheit  

• Wissenschaftler der Universitäten Ulm und Wien haben nun herausgefunden, warum Stresshormone wie das Cortisol zudem einen massiven Einfluss auf den Fettstoffwechsel haben. 

Sie sind dabei auf einen molekularen Mechanismus gestoßen, der die Entstehung von Übergewicht und Diabetes im Alter erklären kann.  
 
Fettzellen der Wildtyp-Mäusen (links) sind nach der Fettdiät deutlich größer als die der Mäuse mit deaktiviertem GR-Rezeptor (rechts).Mikroskopische Aufnahme: Dr. Kerstin Hartmann 
„Wir haben dafür in den Fettzellen die Weiterleitung von bestimmten Stresssignalen blockiert und dann beobachtet, wie sich dadurch Zuckerstoffwechsel sowie Fettaufbau und Fettabbau verändern“, erklärt Professor Jan Tuckermann, der Leiter des Instituts für Molekulare Endokrinologie der Tiere an der Universität Ulm.

Im Fokus stand dabei die Wirkung von Cortisol. 

Das Stresshormon, das zur biochemischen Klasse der Glucocorticoide gehört, spielt nicht nur eine Schlüsselrolle bei der Unterdrückung von Entzündungsreaktionen, sondern steuert zudem in Stress- und Gefahrensituationen die Mobilisierung von Energie.

Dieses Hormon wirkt über einen Glucocorticoid-Rezepter (GR), der im Zytoplasma der Zellen sitzt.

Wenn er aktiviert wird, dringt er in den Zellkern ein und reguliert dort die genetische Aktivität.

„Um herauszufinden, wie wichtig die Cortisolwirkung für den Stoffwechsel ist, haben wir dieses Rezeptormolekül in den Fettzellen von Mäusen gentechnisch deaktiviert und damit das Cortisol-vermittelte Stresssignal blockiert“, erläutert Dr. Kerstin Hartmann. Die wissenschaftliche Mitarbeiterin aus dem Ulmer Tuckermann-Labor, die jetzt bei der Firma BioNTech Diagnostics arbeitet, teilt sich die Erstautorenschaft der im Fachjournal „Diabetes“ veröffentlichten Studie mit Dr. Kristina Müller vom Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung in Wien.

Am Wiener Boltzmann-Institut wurde untersucht, wie sich die Blockade des Stresshormonrezeptors auf den Stoffwechsel dieser Mäuse auswirkt, wenn diese auf Reduktionsdiät gesetzt sind. „Aufgrund der blockierten Stressantwort können diese Mäuse beim Fasten die Energiereserven aus den Fettzellen nicht verwerten.

Zum Ausgleich greift der Körper auf andere Energiequellen zurück, was zu einer fundamentalen Störung des gesamten Stoffwechsels führt“, so Professor Richard Moriggl, Direktor des Ludwig Boltzmann Instituts für Krebsforschung, der gemeinsam mit Jan Tuckermann das Forschungsprojekt federführend geleitet hat.

Was dagegen passiert, wenn Mäuse mit blockiertem GR-Rezeptor einer äußerst fettreichen Diät unterzogen werden oder wenn sie einfach nur altern, haben die Ulmer Wissenschaftler analysiert.

Denn wie beim Menschen steigt auch bei der Maus mit dem Alter normalerweise der Körperfettanteil. 

„In der Studie zeigt sich, dass die Mäuse mit blockiertem Stresssignal viel schlanker waren als die jeweilige Wildtyp-Vergleichsgruppe, und zwar sowohl die alten, als auch die besonders fettreich ernährten“, berichtet Tuckermann.

• Dabei waren nicht nur die Fettdepots kleiner, sondern auch die Fetteinlagerung in der Leber deutlich geringer als bei den Mäusen, deren Cortisolsignalweg in den Fettzellen ungehindert funktionierte. 

Und auch der Zuckerhaushalt der genetisch modifizierten Mäuse hatte sich deutlich verbessert.

Die Folge: ein wesentlich niedrigeres Diabetesrisiko.

„Aus diesen Ergebnissen leitet sich im Umkehrschluss ab, dass Stresshormone die Gewichtszunahme beschleunigen und Alterdiabetes begünstigen können“, sagen die Ulmer und Wiener Forscher, die bei dieser Studie von Wissenschaftlern des Helmholtz Diabetes Center in München und der Grazer Biotech-Firma Joanneum Research unterstützt wurden.



 Die Mäuse mit blockiertem Cortisol-basierten Stresssignal (rechts) haben nach der Fettdiät einen niedrigeren Anteil an Unterhautfett (rosa) aber auch messbar weniger Bauchhöhlenfett (grau). Rekonstruktion auf der Grundlage von Mikro-Computertomographie-Daten; Abbildung: Dr. Kerstin Hartmann

Was ist nun die medizinische Relevanz der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der EU geförderten Untersuchung?

Altersassoziierte Erkrankungen wie Fettleibigkeit gehen mit einer ganzen Reihe an schwerwiegenden Begleiterkrankungen einher.

Dazu gehören Herzkreislauferkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall, aber auch Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes. 

„Wenn es nun gelingt herauszufinden, welche Rolle hier Stresshormone wie das Cortisol spielen, die zwischen entzündlichen und metabolischen Prozessen vermitteln, können wir möglicherweise neue Anknüpfungspunkte finden, um über die beteiligten Signalwege krankhaft veränderte Stoffwechselprozesse positiv zu beeinflussen“, glaubt Tuckermann.

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Prof. Dr. Jan Peter Tuckermann
Institut für Molekulare Endokrinologie der Tiere an der Universität Ulm
Tel.: 0731 / 50 32 600; Email: jan.tuckermann@uni-ulm.de
Andrea Weber-Tuckermann

Mütterlicher Stress und Depressivität während der Schwangerschaft

Medizin am Abend Berlin Fazit: Stress lässt nach: Vorgeburtliche Belastungen können Schutz beim Baby fördern

Mütterlicher Stress und Depressivität während der Schwangerschaft können möglicherweise Schutzmechanismen beim Baby aktivieren. 

Dies lässt sich aus bestimmten epigenetischen Veränderungen beim Neugeborenen schliessen, wie Psychologen der Universität Basel mit internationalen Kollegen im Fachmagazin «Social Cognitive and Affective Neuroscience» berichten. 
 
In ihrer Studie beobachteten die Forschenden, dass erhöhte Konzentrationen mütterlicher Stresshormone, Belastungen und depressive Symptome während der Schwangerschaft von epigenetischen Veränderungen beim Kind begleitet waren.

Dadurch wird das Oxytocinrezeptor-Gen besser aktivierbar, das eine wichtige Rolle bei sozialen Prozessen und der Anpassung an Stress spielt.

• Der Mechanismus könnte darauf hinweisen, dass die Babys in diesen Fällen besser mit Herausforderungen und Belastungen fertig werden und mehr Resilienz entwickeln.

Schalter umprogrammiert

Ob ein Gen aktiviert werden kann oder nicht, hängt unter anderem von Methylgruppen ab, die sich an die DNA anlagern und wie Schalter funktionieren. Die Forschenden fanden, dass Kinder von Müttern mit mehr Stress und depressiven Symptomen bereits bei der Geburt eine reduzierte Methylierung des Oxytocinrezeptor-Gens aufweisen.

• Dadurch wird das Gen besser aktivierbar, es können also mehr Oxytocinrezeptoren produziert werden, an denen Oxytozin seine Wirkung entfalten kann. Oxytocin beeinflusst nicht nur das Verhalten zwischen Mutter und Kind während und nach der Geburt, sondern auch allgemein soziale Interaktionen.

Für ihre Untersuchung begleiteten die Forschenden um Prof. Gunther Meinlschmidt von der Fakultät für Psychologie der Universität Basel 100 Mütter und deren Babys während und nach der Schwangerschaft. Dabei sammelten sie das Nabelschnurblut von 39 Neugeborenen; ebenso bestimmten sie in Speichelproben die Konzentration des Stresshormons Cortisol und werteten Fragebögen der Mütter zu belastenden Ereignissen und psychischem Befinden aus. Da die Daten nur bis zur Neugeborenenphase analysiert wurden, lässt sich nicht sagen, welche langfristigen Folgen die epigenetische Programmierung des Oxytocinrezeptors für die Kinder hat.

«Resilienzforschung erst am Anfang»

An der vom Schweizerischen Nationalfonds geförderten Studie beteiligt waren Forschende von der Universität Basel, Ruhr-Universität Bochum, Universität Exeter, McGill University Montreal, Ludwig-Maximilians-Universität München, Universität Trier, Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften und des Stresszentrums Trier. Bereits bekannt ist, dass Belastungen der Mutter während der Schwangerschaft das Risiko für psychische Störungen und körperliche Erkrankungen beim Nachwuchs erhöhen. Weniger Aufmerksamkeit hat die Wissenschaft bisher den möglichen Schutzmechanismen des Kindes geschenkt.

«Die Resilienzforschung in diesem Bereich steht erst am Anfang», erläutert Meinlschmidt. Die beobachteten Zusammenhänge könnten erste Hinweise darauf geben, dass Belastungen in der Schwangerschaft auch Schutzmechanismen aktivieren können. «Nötig ist ein umfassenderes Verständnis der psychobiologischen Prozesse, die es dem Menschen erlauben, trotz Stress und Belastungen auch langfristig und über Generationen hinweg gesund zu bleiben», so Meinlschmidt. Darauf aufbauend könne man versuchen, Resilienzprozesse zu fördern, um der Entstehung psychischer Störungen und körperlicher Erkrankungen vorzubeugen.

Originalbeitrag

Eva Unternaehrer, Margarete Bolten, Irina Nast, Simon Staehli, Andrea H. Meyer, Emma Dempster, Dirk H. Hellhammer, Roselind Lieb und Gunther Meinlschmidt
Maternal adversities during pregnancy and cord blood oxytocin receptor (OXTR) DNA methylation
Social Cognitive and Affective Neuroscience, final version published online on May 13th, 2016, doi: 10.1093/scan/nsw051

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Prof. Gunther Meinlschmidt
Universität Basel, Fakultät für Psychologie
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E-Mail: gunther.meinlschmidt@unibas.ch
lic. phil. Christoph Dieffenbacher Universität Basel