Prof. Dr. Peter Loskill: weißes, braun/beiges und rosa Fettgewebe

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Adipositas-on-Chip – innovatives Modellsystem zur Erforschung von Fettleibigkeit

Adipositas kommt selten allein. 

Die krankhafte Fettleibigkeit geht oftmals einher mit Erkrankungen wie Diabetes. 

• Speziell das weiße Fettgewebe spielt bei der Entstehung der Stoffwechselerkrankung eine zentrale Rolle. 

Forschende des NMI Naturwissenschaftlichen und Medizinischen Instituts in Reutlingen entwickelten nun in Kooperation mit der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen und dem Fraunhofer-Institut IGB ein innovatives Mix & Match Organ-on-Chip-Modell. 

Die in der Fachzeitschrift Advanced Science veröffentlichten Forschungsergebnisse zeigen, wie sich mit dem Chip verschiedenste Aspekte der Adipositas-Erkrankung individuell simulieren lassen – ganze ohne Tierversuche. 

 

 Organ-on-Chip-System: Der neue Adipositas-on-Chip der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Peter Loskill vom NMI in Reutlingen bildet das weiße Fettgewebe im Mikrometermaßstab ab und integriert erstmals verschiedene Zellkomponenten in einem Chip-System.

• Von der ersten Sekunde bis etwa zum 25. Lebensjahr – in dieser Zeitspanne nimmt ein Mensch an Gewicht zu, entwickelt sich und wächst, bis er schließlich sein endgültiges Körpergewicht erreicht hat. 

• Dabei weiß unser Körper stets, wann unser Hunger gestillt ist und alle notwendigen Stoffe aufgenommen wurden. 

Als Folge tritt ein Sättigungsgefühl ein. 

Fehlt dieses Signal oder wird es ignoriert, ist der Weg geebnet für eine sich entwickelnde Adipositas. 

Nicht selten steckt aber auch eine Fehlernährung hinter der krankhaften Fettleibigkeit. 

Grundsätzlich ist die krankhafte Gewichtszunahme Risikofaktor für eine Vielzahl von Erkrankungen. 

• Neben Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf- und neurologischen Erkrankungen begünstigt eine Adipositas mindestens 13 verschiedene Krebsarten. 

Die Folgen von Adipositas können gravierend sein und sind deshalb ein nicht nur aktuelles, sondern auch sehr wichtiges Forschungsgebiet.

Ein Blick ins Fettgewebe

Fettgewebe lässt sich in verschiedene Typen unterteilen, weißes, braun/beiges und rosa Fettgewebe. 

Neben der Farbe unterscheiden sich die Gewebearten durch ihre einzigartige Zellzusammensetzung und Funktion. 

Schaut man sich die Bestandteile des weißen Fettgewebes genauer an, so lassen sich hier die Spezialisten des Fettstoffwechsels, die weißen Fettzellen, finden. 

• Sie kümmern sich um Fetteinlagerungen – also die Energiereserven – und beeinflussen den Energiestoffwechsel durch Hormonausschüttungen. 

• Des Weiteren lassen sich im weißen Fettgewebe eine Vielzahl von Immunzellen finden. 

• Kommt es zu einer Überernährung, vermehren sich die Fettzellen, werden größer und lösen eine Kaskade von Entzündungsprozessen aus.

Fettgewebe in der Forschung

Die Wissenschaft beschäftigt sich seit geraumer Zeit mit Ursachen und Therapiemöglichkeiten von Adipositas, eine optimale Versuchsplattform mit einer validen Vorhersagekraft wurde bislang nicht entwickelt. Gesundheitsrisiken für Patient*innen machen die direkte Forschung am Menschen unmöglich. 

Viele Wissenschaftler*innen vertrauten demnach auf Tierversuche, um die pathophysiologischen Mechanismen hinter der Krankheit besser zu verstehen. Die geringe Übertragbarkeit der Ergebnisse vom Tier auf den Menschen schränkt allerdings die Aussagekraft der Tierversuche stark ein.
Es bleibt der Blick in die Petrischale. Welche Möglichkeiten bieten Zellkulturen?

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Peter Loskill, Gruppenleiter am NMI und Brückenprofessor an der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen, der von 2016 bis 2021 die Attract-Gruppe Organ-on-a-Chip am Fraunhofer IGB leitete, entwickelt maßgeschneiderte Organ-on-Chip-Technologien. Diese speziellen Chips integrieren lebende Substrukturen von Organen in eine kontrollierte Mikroumgebung. Die Chips bestehen aus kleinen dreidimensionalen Kammern und Kanälen im Mikrometermaßstab und bilden die Funktionalität oder Krankheit eines Organs ab. Erste Systeme der Arbeitsgruppe konnten lediglich Fettzellen kultivieren. Das neue innovative Mix & Match System integriert darüber hinaus alle wichtigen zellulären Komponenten, die sich auch im menschlichen weißen Fettgewebe wiederfinden lassen. 

„Der Adipositas-Chip der nächsten Generation zeichnet sich durch seine hohe Flexibilität und Modularität aus. Neben der Energiespeicherung und -mobilisierung lassen sich mit dem Chip ebenso die fettgewebsspezifische Hormonausschüttung simulieren und verschiedenste Entzündungsprozesse mit einbeziehen. Dieser multidimensionale Ansatz ist bislang einzigartig!“, betont Prof. Loskill. 

Zukünftig bietet das neuartige System Wissenschaftler*innen eine humane Alternative zur Durchführung von Tierversuchen. Dadurch könnte nicht nur die Fettstoffwechsel-Forschung und die Medikamentenentwicklung von der neuen Testplattform profitieren, sondern auch die personalisierte Medizin vorangetrieben werden.

Die Forschung wurde unter anderem gefördert durch die Fraunhofer-internen Programme Talenta Start und Attract (601543), durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF; 031L0247B) sowie durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Unionim Rahmen der Marie Skłodowska-Curie-Finanzhilfevereinbarungen Nr. 812954 und Nr. 845147.

Publikation:
Rogal et al. (2022). Autologous human immunocompetent white adipose tissue-on-chip. Advanced Science, 2104451, https://doi.org/10.1002/advs.202104451

Über das NMI
Das NMI Naturwissenschaftliche und Medizinische Institut in Reutlingen ist eine außeruniversitäre Forschungseinrichtung und betreibt anwendungsorientierte Forschung an der Schnittstelle von Bio- und Materialwissenschaften. Es verfügt über ein einmaliges, interdisziplinäres Kompetenzspektrum für F&E- sowie Dienstleistungsangebote für regional und international tätige Unternehmen. Dabei richtet sich das Institut gleichermaßen an die Gesundheitswirtschaft sowie Industriebranchen mit werkstofftechnischen und qualitätsorientierten Fragestellungen wie Fahrzeug-, Maschinen- und Werkzeugbau.

Das Forschungsinstitut gliedert sich in drei Geschäftsbereiche, die durch ein gemeinsames Leitbild miteinander verbunden sind: Die Suche nach technischen Lösungen erfolgt stets nach höchsten wissenschaftlichen Standards. Im Geschäftsfeld Pharma und Biotech unterstützt das NMI die Entwicklung neuer Medikamente mit biochemischen, molekular- und zellbiologischen Methoden. Der Bereich Biomedizin und Materialwissenschaften erforscht und entwickelt Zukunftstechnologien wie die personalisierte Medizin und Mikromedizin für neue diagnostische und therapeutische Ansätze. Im Fokus des Dienstleistungsangebotes steht für Kunden die Strukturierung und Funktionalisierung von Werkstoffen und deren Oberflächen. Im Geschäftsfeld Analytik und Elektronenmikroskopie werden analytische Fragestellungen beantwortet.

Über die Landesgrenzen hinaus ist das NMI für sein Inkubatorkonzept für Existenzgründer mit bio- und materialwissenschaftlichem Hintergrund bekannt.
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Das NMI Naturwissenschaftliche und Medizinische Institut in Reutlingen wird vom Ministerium für Wirtschaft, Arbeit und Tourismus des Landes Baden-Württemberg unterstützt und ist Mitglied der Innovationsallianz Baden-Württemberg, einem Zusammenschluss von 12 außeruniversitären und wirtschaftsnahen Forschungsinstituten.
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Originalpublikation:

Rogal et al. (2022). Autologous human immunocompetent white adipose tissue-on-chip. Advanced Science, 2104451, https://doi.org/10.1002/advs.202104451

Zum Sonntag, 01. Mai 2022: Die Alterkriminalität der ab 60 Jährigen - Gerontokriminologische Handlungsbedarfe

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Alterskriminalität: Wenn Senioren straffällig werden

Alterskriminalität ist eine ernste Herausforderung, vielschichtiger als angenommen und wenig untersucht. 

Das Phänomen der Devianz im Alter, also des regelabweichenden Verhaltens von Senioren, wirft viele Fragen auf, denen eine Forschungsgruppe um HM-Professor Stefan Pohlmann nachging. 

Dass ältere Menschen vor Gericht stehen, ist nicht neu. Doch was sind typische Verstöße von Senioren? Eine Forschungsgruppe um HM-Professor Stefan Pohlmann ging dieser Frage nach Foto: PantherMedia

• Als Alterskriminalität bezeichnet man gemeinhin alle Formen von Straftaten, die von Personen über 60 Jahren verübt werden oder die zu einem Strafprozess im höheren Alter führen. 

• Hinzu kommen Fälle, die eine Haft im oder bis zum hohen Alter umfassen. 

In Wissenschaft und Praxis haben diese Themen bislang allenfalls marginale Beachtung gefunden. 

Dabei ist Alterskriminalität ein Phänomen mit steigender Tendenz. 

In Zukunft könnte – angesichts des Anstiegs der Zahl alter Menschen durch die zunehmende Lebenserwartung bei einem weitgehend aktiven Lebensstil und dem gleichzeitigen Rückgang der Geburtenraten – die Zahl krimineller Senioren jene der Heranwachsenden übertreffen. Noch ist ein solcher Trend allerdings nicht erreicht.

Typische Verstöße der Altersgruppe 60plus
Dass ältere Menschen vor Gericht stehen, ist nicht neu. Beispielsweise lassen sich hierzu Prozesse zur NS-Aufarbeitung oder zu Kriegsverbrechen verfolgen, in jüngerer Zeit auch Fälle von Übergriffen im Rahmen von #MeToo sowie zum Missbrauchsskandal der katholischen und evangelischen Kirche. Doch das sind lediglich durch die Medien stark verbreitete Einzelfälle.

Was sind aber typische Verstöße dieser Altersgruppe? Das Forschungsteam um Prof. Dr. Stefan Pohlmann von der Fakultät für angewandte Sozialwissenschaften der Hochschule München untersuchte hierzu die Polizeiliche Kriminalstatistik. Für das Jahr 2019 ergaben sich deutschlandweit insgesamt um die 155.000 Tatverdächtige im Alter von 60 und mehr Jahren. Pohlmann führte dazu ergänzende Befragungen durch. 

• Das Ergebnis: 
• Die höchsten Zahlen an Tatverdächtigen gibt es im Bereich der Diebstahldelikte, es folgen Beleidigungen, leichte Körperverletzungen und Betrug.

Subjektive Tatmotive als Rechtfertigung
Zur Einschätzung krimineller Handlungen älterer Menschen ist es wesentlich, die zugrundeliegenden Tatmotive zu sondieren. Auf der Grundlage der Analyse von Dokumenten und mittels explorativer Befragungen älterer Strafgefangener identifizierte das Team um Pohlmann sieben subjektive Rechtfertigungskategorien: 

Darunter Langeweile und die damit verbundene Sehnsucht nach Spannung, Ablenkung und Nervenkitzel (thrill) sowie existenzielle Not oder die persönliche Angst vor einem sozialen Abstieg (affliction). 

Weitere Motive sind kognitive Veränderungen oder psychische Störungen (disorder), Rache und Selbstjustiz (revenge), unzureichende Einschätzung der Rechtswidrigkeit des eigenen Verhaltens (pseudo rationality) sowie die aktive Provokation einer Straftat, da die alltäglichen Lebensumstände gegenüber dem Strafvollzug weniger attraktiv ausfallen (active choice). 

Schließlich führt ein kriminelles Umfeld (environment) zu Straftaten. Betrachtet man die Heterogenität dieser Tatauslöser, lässt sich kein einzelner, universell gültiger Erklärungsansatz für Devianz im Alter geben. 

Was genau Straftäter im Alter antreibt, ist also höchst individuell.

Ältere Menschen in Haft
Ein besonderes Augenmerk schenkte die Forschungsgruppe den Anforderungen an die Vollzugsgestaltung. Denn die Tatsache, dass die Menschen in Deutschland immer älter werden, stellt auch den Justizvollzug vor Herausforderungen. So waren zum Stichtag des 30. September 2020 circa 620 Gefangene und Sicherungsverwahrte über 60 Jahren in bayerischen Justizvollzugsanstalten inhaftiert. Von einer weitgehenden Zentralisierung der älteren Gefangenen in einer einzigen Justizvollzugsanstalt sah Bayern im Interesse der Resozialisierung bislang ab.

Dafür werden gleichaltrig Inhaftierte häufig in Gemeinschaftsräumen untergebracht. Zudem wurden in verschiedenen Anstalten Anstrengungen unternommen, um körperlich beeinträchtigte Gefangene betreuen zu können – etwa mit einer eigenen Pflegeabteilung in der JVA Straubing oder einer geriatrischen Abteilung in der JVA Marktredwitz. Von einem steigenden Bedarf an diesen Angeboten wird ausgegangen. Daher ist es die Aufgabe der Landesjustizverwaltungen, im engen Austausch mit Wissenschaft und Praxis, die notwendigen Anpassungen auf den Weg zu bringen: Das betrifft eine ausreichende bauliche und personelle Ausstattung der Justizvollzugsanstalten sowie passende Behandlungskonzepte für ältere Inhaftierte, die laufend weiterzuentwickeln sind.

Gerontokriminologische Handlungsbedarfe
Bereits die typischen Verstöße, die Tatmotive und Haftbedingungen älterer Menschen zeigen: 

Die Fachdiskurse zur Alterskriminalität sind vielfältig und bisherige Theorien zur Kriminalität lassen sich nur bedingt auf die Kriminalität von Senioren anwenden. 

Woran es bezogen auf Alterskriminalität vor allem fehlt, sind hinreichende Präventionsansätze sowie schlüssige Resozialisierungsprogramme. 

Will man diesbezüglich Fortschritte erzielen, muss die Alterskriminalität im Sinne einer handlungsfähigen und zugleich alternden Gesellschaft weiter erforscht werden. 

Der neu erschienene Sammelband der Forschungs- und Praxisallianz um Pohlmann bietet Material und Argumente, um künftig neue Wege zu beschreiten.

Prof. Dr. Stefan Pohlmann
Stefan Pohlmann ist seit 2004 Professor für Gerontologie an der Hochschule München. Der habilitierte Psychologe leitet dort die Abteilung für interdisziplinäre Gerontologie und vertritt als Dekan die Interessen der Fakultät für angewandte Sozialwissenschaften.

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Originalpublikation:

Stefan Pohlmann (Hrsg.) 2022: Alter und Devianz – Wenn alte Menschen straffällig werden. W. Kohlhammer, Stuttgart. 2022

Professor Dr. med. Andreas Krause: Rheumatische Erkrankungen: Bakterien, Pilzen, Viren, Mikroorganismen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Darmkeime und Rheuma: Wie das Mikrobiom die Krankheitsneigung beeinflusst

Der menschliche Darm beherbergt ein ganzes Ökosystem von Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Mikroorganismen. 

Mit bis zu zwei Kilogramm Gewicht ist diese Lebensgemeinschaft quasi ein Organ im Organ – und als solches in der Lage, die Gesundheit „seines“ Menschen zu beeinflussen. 

Neue Forschungen weisen dem Mikrobiom auch eine Rolle bei der Entstehung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen zu, wie die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) mitteilt.

Eine der Erkrankungen, für die die Rolle des Mikrobioms genauer untersucht wurde, ist der Systemische Lupus Erythematodes (SLE). 

„Dabei handelt es sich um eine entzündlich-rheumatische Autoimmunerkrankung, bei der sich das körpereigene Immunsystem insbesondere gegen Bestandteile des Zellkerns wendet“, erläutert Professor Dr. med. Andreas Krause, Präsident der DGRh und Chefarzt am Immanuel Krankenhaus Berlin.  

• Da diese Kernbestandteile überall im Körper vorkommen, können sich die SLE-typischen Entzündungen in sämtlichen Organen bemerkbar machen. 

• Besonders häufig sind die Haut, die Gelenke und die Nieren betroffen. 

Beschwerden und Befallsmuster unterscheiden sich jedoch von Patient zu Patient und können sich auch im zeitlichen Verlauf der chronischen Erkrankung verändern.

Das Mikrobiom als auslösender Faktor für SLE?

Obwohl es genetische Faktoren gibt, die die Anfälligkeit für einen SLE erhöhen, reichen diese als Erklärung für die Erkrankung nicht aus. 

„Nicht jeder Mensch mit der entsprechenden genetischen Veranlagung erkrankt auch an SLE“, sagt Krause. Hier könnte die individuelle Zusammensetzung des Mikrobioms als ein Faktor ins Spiel kommen, der über Ausbruch und Verlauf der Erkrankung mitentscheidet. In den letzten Jahren sind eine Reihe von möglichen Pathobionten identifiziert worden – schädlichen Bakterien also, die für den negativen Einfluss des Mikrobioms auf Krankheitsentstehung und -verlauf verantwortlich sein könnten. 

• Hierzu zählen bestimmte Enterokokken und Lactobazillen, die bei Patienten mit geschädigter Schleimhautbarriere durch die Darmwand hindurchtreten, in andere Organe einwandern und dort Entzündungen hervorrufen können. 

Dem entgegen wirken offenbar die so genannten Clostridiales. 

Diese Dickdarmbakterien scheinen für eine gute Funktion der Schleimhautbarriere unentbehrlich zu sein. 

• Sie produzieren wichtige kurzkettige Fettsäuren, die die Schleimhautzellen im Darm bei der Schleimbildung unterstützen, die Darmbarriere stärken und zu einem günstigen Säuremilieu beitragen. 

„In einer Subgruppe von SLE-Patienten konnte bereits gezeigt werden, dass Clostridiales verloren gehen, während Lactobazillen sich vermehren“, sagt Professor Dr. med. Martin A. Kriegel von der Abteilung für Translationale Rheumatologie und Immunologie des Institut für Muskuloskelettale Medizin (IMM) am Universitätsklinikum Münster, der auf diesem Gebiet forscht.

Ein anderer Mechanismus, der die typischen Autoimmunprozesse bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen mit anstoßen könnte, ist die sogenannte Kreuzreaktivität: 

Anti-körper, die ursprünglich gegen Bakterien gebildet wurden, erkennen in diesem Fall auch Antigene, die sich im körpereigenen Gewebe befinden. 

Dieses wird daraufhin ebenfalls zum Ziel der Immunabwehr. 

Eine solche Kreuzreaktivität ist etwa für das Autoantigen Ro60 nachgewiesen, gegen das sich die Autoimmunattacken bei vielen SLE-Patienten richten. 

Denn Ro60 wird auch von einer ganzen Reihe von Bakterien gebildet, die im Darm, auf der Haut und im Mund vorkommen.

Therapieansätze aus der Mikrobiomforschung

„Diese Mechanismen sind mittlerweile durch Befunde aus der Forschung gut untermauert“, sagt Kriegel. 

Ob sich die neuen Erkenntnisse auch therapeutisch nutzen lassen, müsse in künftigen Studien geklärt werden. 

Mögliche Ansatzpunkte seien zum einen Impfungen oder Medikamente gegen schädliche Pathobionten, zum anderen aber auch eine gezielte Beeinflussung des Mikrobioms über die Ernährung. 

„Speziell für den Lupus scheint eine faserreiche Ernährung die Darmbarriere zu schützen und so den Übertritt schädlicher Bakterien in andere Organe zu verhindern“, sagt Krause. 

Diese bislang nur an Mäusen beobachteten Effekte machen Hoffnung, dass sich Autoimmunprozesse auch beim Menschen über eine entsprechende Ernährung günstig beeinflussen lassen.

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Originalpublikation:

Redanz, S., Kriegel, M.A. Die Rolle des Mikrobioms bei Lupus und Antiphospholipidsyndrom. Z Rheumatol (2022). https://doi.org/10.1007/s00393-022-01184-7

 

Professor Dr. Ingmar Mederacke: Leberfibrose - Leberzirrhose und Vitamin A

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Leberfibrose: Der fatale Signalweg

MHH-Forschungsteam klärt auf, wie Leberentzündung und Vernarbung des Lebergewebes zusammenhängen 

 

Hat herausgefunden, wie Leberentzündung und Vernarbungsprozesse miteinander zusammenhängen: Professor Dr. Ingmar Mederacke. Copyright: Karin Kaiser / MHH

Mindestens fünf Millionen Menschen in Deutschland leiden an einer Lebererkrankung. 

• Bei vielen Komplikationen chronischer Leberprobleme spielt Fibrose, die krankhafte Vermehrung von Bindegewebe, eine wichtige Rolle. 

An diesem Gewebeumbau sind aktivierte Leber-Sternzellen (Hepatic Stellate Cells, HSC) massiv beteiligt. Ein internationales Forschungsteam um Professor Dr. Ingmar Mederacke, Geschäftsführender Oberarzt an der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat jetzt einen Ansatz gefunden, die Aktivierung von HSC zu senken und die damit verbundene Entwicklung von Leberfibrose zu verringern. Die Arbeit ist in der renommierten Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht worden.

Hepatische Sternzellen produzieren Bindegewebe

• Leberfibrose und das Endstadium der Leberfibrose, die Leberzirrhose, sind ein bedeutendes medizinisches Problem, für das es bislang noch keine geeigneten Medikamente gibt. 

Zu den bekanntesten Ursachen zählen chronischer Alkoholkonsum, Infektion mit Hepatitis-Viren, aber auch Medikamente oder eine Fettleber. 

Die krankmachenden Reize schädigen die Leberzellen, die sogenannten Hepatozyten. 

Sie sterben ab und lösen dadurch eine Entzündungsreaktion aus. 

Bislang war nicht bekannt, wie dieser Entzündungsprozess die hepatischen Sternzellen aktiviert. 

• Die HSC befinden sich in den Blutgefäßwänden in unmittelbarer Nähe zu den Hepatozyten, wo sie in Ruhephase vor allem Vitamin A speichern. 

• Werden sie jedoch aktiviert, bilden sie sich zu Myofibroblasten um und produzieren krankhaft viel Bindegewebe.

„Wir haben uns angeschaut, welche Stoffe beim Zelltod von Hepatozyten freigesetzt werden und wie diese Moleküle genau mit der Fibrosebildung zusammenhängen“, sagt Professor Mederacke. 

Das Forschungsteam fand heraus, dass beim Zelltod der Hepatozyten bestimmte gespeicherte, aktivierte Zuckermoleküle (UDP-Glucose und UDP-Galactose) freigesetzt werden. Diese können als sogenannte Liganden passgenau an ein Protein namens P2Y14 binden. „Den P2Y14-Rezeptor haben wir vor allem in den Leber-Sternzellen gefunden“, erklärt der Mediziner.

P2Y14-Rezeptor als Verbindung zwischen Zelltod und Fibrosebildung

Im Mausmodell hat das Forschungsteam den Signalweg zwischen P2Y14-Liganden und -Rezeptor überprüft. Eine vermehrte Freisetzung dieser aktivierten Zuckermoleküle führte zur Aktivierung der Sternzellen. Eine Inaktivierung des P2Y14-Rezeptors verringerte dagegen die Fibrosebildung. 

„Auch in menschlichen hepatischen Sternzellen konnten wir den P2Y14-Rezeptor mit Hilfe spezieller Antikörper nachweisen“, sagt der Hepatologe. 

Der Zusammenhang zwischen dem Zelltod des Lebergewebes und der Fibrosebildung habe sich auch in Untersuchungen gesunder und kranker menschlicher Leber bestätigt. 

Die Entdeckung könnte ein wichtiger Schritt zu einer antifibrotischen Therapie sein. 

Als nächstes müsste dafür ein Antagonist gefunden werden, der den P2Y14-Rezeptor blockieren und darüber die Entstehung von Leberfibrose vermindern kann.

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Professor Dr. Ingmar Mederacke

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Die Originalarbeit „The purinergic P2Y14 receptor links hepatocyte death to hepatic stellate cell activation and fibrogenesis in the liver” finden Sie unter: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abe5795

 

Prof. Dr. Nils Helge Schebb: Lipidmediatoren - mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie bei Fisch - Resolvine - Entzündungsauflöser

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Forscher*innen stellen bisherige Studien zur Regulation von Entzündungsreaktionen in Frage

Wie regulieren Fettsäuren und aus ihnen gebildete Stoffe Entzündungen in unserem Körper? 

Dieser Frage geht das Team des Lehrstuhls für Lebensmittelchemie unter der Leitung von Prof. Dr. Nils Helge Schebb an der Bergischen Universität Wuppertal seit mehreren Jahren nach. 

Gemeinsam mit internationalen Kolleg*innen wurde nun ein seit 30 Jahren bestehender Glaubenssatz grundlegend hinterfragt. Die im Fachjournal „Frontiers in Pharmacology“ veröffentliche Publikation sorgt nicht nur unter Fachkolleg*innen für viel Aufsehen.

Entzündungen entstehen aus einer aktiven Abwehrreaktion unseres Immunsystems und auch ihr Abklingen wird durch eine aktive Steuerung unseres Körpers geregelt – so viel ist bis heute sicher. 

• Forschende erkannten vor rund 30 Jahren, dass sich zu diesem Zweck unter anderem bestimmte entzündungsfördernde Zellen in entzündungsauflösende Zellen, umwandeln.  

• Dabei wurde beschrieben, dass an diesem Verwandlungsprozess spezialisierte Lipide (Fette) als entzündungsauflösende Botenstoffe bedeutend beteiligt seien. 

• Es handelt sich hierbei um Oxidationsprodukte von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die von ihren Entdeckern u. a. als Resolvine bezeichnet wurden, was in etwa „Entzündungsauflöser“ bedeutet. 

Im Fachjargon wurde diese Substanzklasse schließlich zusammenfassend als „specialized proresolving mediators“ (SPM) benannt.

Keine ausreichenden Belege für die Beteiligung von SPM an der Auflösung von Entzündungen

Die Beschreibung eben dieser Substanzklasse gab lange Zeit Anlass zur Hoffnung, eines Tages therapeutisch in die Auflösung von Entzündungsprozessen eingreifen zu können, da sich Analoga der SPM, also chemische Verbindungen mit gleicher biologischer Wirkung, unter Laborbedingungen herstellen lassen. Das internationale Forschungsteam um den Wuppertaler Lebensmittelchemiker Prof. Dr. Nils Helge Schebb und den Frankfurter Pharmazeuten Prof. Dr. Dieter Steinhilber zeigt in der aktuellen Publikation jedoch auf, dass es für die Beteiligung der SPM an der aktiven Auflösung von Entzündungen keine Evidenz gibt.

Nachdem sich weder das Vorkommen noch die Bildung in den Experimenten der beiden Wissenschaftler belegen ließen, entstanden bei ihnen Zweifel an dem bislang angenommenen Konzept. Gemeinsam mit internationalen Kolleg*innen arbeiteten sie alle bisher erschienenen Publikationen zur Messung, Vorkommen, Bildung und biochemischen Wirkung von SPM durch. Der so entstandene umfangreiche Review bestätigt nun die grundlegenden Zweifel am SPM-Paradigma. „In den Studien, die das Auftreten der SPM bei Menschen untersuchen, können diese nicht oder nur in verschwindend geringen Mengen detektiert werden, sodass die Daten letztlich keinen Beweis für ihre wichtige Rolle bei der Auflösung von Entzündungen liefern“, erklärt Prof. Schebb. „Die Messmethoden“, ergänzt er, „die im Bereich der SPM-Forschung genutzt werden, entsprechen nicht wissenschaftlichen Standards.“

Jahrelange Forschung zum Thema

Der Wuppertaler Forscher und Hauptautor des nun im Fachjournal „Frontiers in Pharmacology“ veröffentlichten Artikels begann mit seiner Arbeitsgruppe vor mehr als fünf Jahren mit der Untersuchung und dem Aufspüren der SPM in Blut und anderen Proben. 

„Dass diese Verbindungen durch Oxidation von Fettsäuren neben vielen tausend anderen Produkten gebildet werden können, steht außer Frage. 

Aber die geringen detektieren Mengen sowie die nicht überzeugenden Bildungswege und die mangelnden mechanistischen biochemischen Belege zur Wirkung legen nahe, dass es nicht die SPM sind, welche die Entzündungsauflösung vermitteln“, erklärt Schebb.

Dennoch kommen die Forschenden zu dem Schluss, dass es einen Mechanismus der aktiven Entzündungsauflösung gibt und dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie sie beispielsweise in Fisch vorkommen, dabei eine wichtige Rolle spielen. 

„Gemeinsam arbeiten wir nun daran, die aktiven Lipidmediatoren aufzuspüren“, so Schebb.

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Prof. Dr. Nils Helge Schebb
Lehrstuhl für Lebensmittelchemie
Mail schebb@uni-wuppertal.de

Marylen Reschop Bergische Universität Wuppertal

Originalpublikation:

https://doi.org/10.3389/fphar.2022.838782

Prof. Denis Burdakov: Die Aminosäuren - den Appetit zügeln (nicht-essenziellen Aminosäuren)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Allgegenwärtige Nährstoffe hemmen Appetit und fördern Bewegung

Forschende der ETH Zürich zeigen in Versuchen bei Mäusen, dass nicht-​essenzielle Aminosäuren appetithemmend wirken und den Bewegungsdrang fördern. 

Ihre Forschung gibt Einblick in den neuronalen Mechanismus, der diese Verhaltensweise steuert.

Proteine können den Appetit hemmen. 

• Eine proteinreiche Ernährung kann daher Personen helfen, ihr Gewicht zu reduzieren. 

Nicht zuletzt deshalb ist eine solche Ernährung in den vergangenen Jahren immer beliebter geworden. 

Forschende der ETH Zürich haben nun in Mäusen einen neuen Mechanismus aufgezeigt, über welchen die Bausteine der Proteine – die Aminosäuren – den Appetit zügeln. 

• Dabei geht es um die sogenannten nicht-​essenziellen Aminosäuren.

Unser Körper kann von den 21 Aminosäuren, die er benötigt, deren 9 nicht selbst herstellen. 

• Sie werden essenzielle Aminosäuren genannt, und wir müssen sie zwingend über die Nahrung aufnehmen. 

Daher fokussierte sich die Ernährungsforschung bisher auf diese. 

Die anderen 12 Aminosäuren gelten als nicht-​essenziell.

Der Körper kann sie durch die Veränderung anderer Moleküle selbst herstellen.

Bei Mäusen gezeigt

Dass sowohl essenzielle als auch nicht-​essenzielle Aminosäuren den Appetit hemmen können, ist seit Längerem bekannt. 

Für die nicht-​essenziellen ist der Wirkmechanismus bisher jedoch noch nicht in lebenden Organismen nachgewiesen worden. Forschende unter der Leitung von Denis Burdakov, Professor für Neurowissenschaften an der ETH Zürich, haben nun zum ersten Mal in einem Lebewesen gezeigt, dass die nicht-​essenziellen Aminosäuren das Gehirn auf eine Weise beeinflussen, die appetitzügelnd und bewegungsfördernd wirkt.

Die Wissenschaftler fütterten Mäusen zunächst entweder eine Mischung aus verschiedenen nicht-​essenziellen Aminosäuren oder eine Zuckerlösung mit gleich vielen Kalorien (Kontrollgruppe). Anschliessend konnten beide Mäusegruppen einen Milchshake trinken, den sie normalerweise lieben. Während die Kontrollgruppe ausgiebig davon trank, mieden die Mäuse, die zuvor mit nicht-​essenziellen Aminosäuren gefüttert wurden, den Milchshake. Sie machten sich stattdessen in ihrem Gehege auf die Suche nach einer alternativen Nahrung.

Ursprung in der Evolutionsgeschichte

Mit weiteren Versuchen konnten die Forschenden den Mechanismus entschlüsseln, bei dem spezialisierte Nervenzellen im Gehirn – Orexin-​Neuronen – die Hauptrolle spielen. 

Proteine, welche die Mäuse über die Nahrung aufnehmen, werden im Darm in ihre Aminosäuren verdaut, welche dort ins Blut gelangen. 

Über das Blut werden sie auch ins Gehirn transportiert. 

Die Orexin-​Neuronen im Hypothalamus besitzen Rezeptoren, welche spezifisch die nicht-​essenziellen Aminosäuren erkennen. 

Als Reaktion setzen sie einen neuronalen Schaltkreis in Gang, der die beschriebenen Verhaltensänderungen bewirkt.

Der Ursprung dieses Mechanismus dürfte in der Evolutionsgeschichte liegen. 

«Heute stehen uns von allen Nährstoffen genügend zur Verfügung, und wir haben für die Nahrungsaufnahme ausreichend Zeit. 

Während der Urgeschichte, als sich dieser Mechanismus entwickelt hat, dürfte das anders gewesen sein», sagt Paulius Viskaitis, Postdoc in Burdakovs Gruppe und Erstautor der Studie. 

• «Damals war es für ein Individuum vorteilhaft, sich nur kurz mit einer Nahrungsquelle zu beschäftigen, die vor allem aus nicht-​essenziellen Aminosäuren bestand.» 

• Wird durch das Essen von nicht-​essenziellen Aminosäuren der Bewegungsdrang gefördert, macht sich das Tier auf die Suche nach anderen Nahrungsquellen, die möglicherweise mehr essenzielle Nährstoffe enthalten und für das Individuum wichtiger sind.
  

Die Forschungsergebnisse seien auf den Menschen und andere Tiere übertragbar, betont Viskaitis. 

Denn der Mechanismus betreffe eine evolutionsgeschichtlich sehr alte Hirnregion, die in allen Säugetieren und vielen weiteren Wirbeltieren gleichermassen vorkomme. 

Personen, die abnehmen möchten, könne man eine Diät mit besonders vielen nicht-​essenziellen Aminosäuren trotzdem nicht ohne Weiteres empfehlen, sagt der ETH-​Wissenschaftler. Ernährungsempfehlungen müssten individuell erfolgen und gesundheitliche Aspekte mitberücksichtigen.

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Denis Burdakov, Professor für Neurowissenschaften an der ETH Zürich
denis.burdakov@hest.ethz.ch
+41 44 655 74 52

Lina Ehlert Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

Rämistr. 101
8092 Zürich
Schweiz
Zürich

E-Mail-Adresse: lina.ehlert@hk.ethz.ch

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Originalpublikation:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982222003372?via%3Dihub

 

Prof. Dr. Matthias Schulze: Fettsäuremetabolismus als Marker für Ernährung und kardiometabolische Gesundheit

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Lipidomik liefert neue Biomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes

Der Fettstoffwechsel spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes. 

Über die molekularen Zusammenhänge ist bislang jedoch wenig bekannt. 

Das Team um Dr. Fabian Eichelmann vom DIfE und DZD hat mithilfe der Lipidomik, einer modernen analytischen Methode, jene Lipide identifiziert, die statistisch mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes assoziiert sind. 

• Zudem stellten die Wissenschaftler*innen fest, dass eine Diät mit erhöhtem Anteil ungesättigter Fettsäuren zur Reduktion der risikoassoziierten Lipide und zur Steigerung der risikoarmen Lipide führt. 

Die Ergebnisse wurden im Journal Circulation veröffentlicht. 

Grafischer Überblick DIfE

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind mit rund 18 Millionen Todesfällen pro Jahr die häufigste Todesursache weltweit.  

Menschen mit Typ-2-Diabetes haben ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden.  

Die Zahl der Betroffenen steigt seit Jahrzehnten kontinuierlich an.  

Schon jetzt leben in Deutschland über 8 Millionen Menschen mit Typ-2-Diabetes. 

Wissenschaftlichen Prognosen zufolge werden es im Jahr 2040 rund 12 Millionen sein. Entsprechend groß ist die Notwendigkeit, Biomarker zu identifizieren, die frühzeitig auf eine Krankheitsentstehung hinweisen können, um den Ausbruch verhindern oder zumindest abmildern zu können.

Bisherige Studien haben gezeigt, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes eng mit dem Fettstoffwechsel verbunden sind. Um diese Zusammenhänge auf molekularer Ebene zu entschlüsseln, nutzen Wissenschaftler*innen seit einigen Jahren die sogenannte Lipidomik. Dabei handelt es sich um eine moderne analytische Methode, die sehr detaillierte Einblicke in die Fettsäureprofile im Blutplasma ermöglicht. 

Fettsäuren kommen im menschlichen Organismus hauptsächlich als Teil komplexer Moleküle vor, den Lipiden. Anhand ihrer molekularen Struktur werden sie in zahlreiche verschiedene Lipidklassen und -arten eingeteilt. Die Gesamtheit aller Lipide innerhalb eines Organismus bezeichnet man als Lipidom.

69 Lipide mit Erkrankungsrisiken assoziiert

Dr. Fabian Eichelmann, wissenschaftlicher Mitarbeiter der Abteilung Molekulare Epidemiologie am DIfE und Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), untersuchte mit seinem Team die Fettsäureprofile in 2.414 Blutproben aus der EPIC-Potsdam-Studie. Die Proben wurden bereits in den 1990er Jahren entnommen und stammen unter anderem von Teilnehmenden, die in den Folgejahren eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder einen Typ-2-Diabetes entwickelt haben. Mittels Hochdurchsatz-Lipidomik bestimmten die Forschenden insgesamt 282 verschiedene Lipide, von denen 69 mit mindestens einer der beiden Erkrankungen assoziiert waren. „Ein statistischer Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zeigte sich bei 49 Lipiden, die hauptsächlich zu den Cholesterinestern und Sphingolipiden zählten“, sagt Eichelmann. „Mit Typ-2-Diabetes waren 12 Lipide assoziiert, wobei es sich mehrheitlich um Glycerin- und Phospholipide handelte. Ein Zusammenhang mit beiden Erkrankungen ließ sich bei 8 Lipiden erkennen, unter denen mehrere Monoacylglyceride hervorstachen.“ Auf molekularer Ebene stellten die Forschenden fest, dass Lipide mit höherem Risiko dazu tendierten, hauptsächlich gesättigte Fettsäuren zu enthalten, insbesondere Palmitinsäure.

Ernährungsumstellung zeigt Wirkung

Im zweiten Teil ihrer Untersuchungen wollten die Wissenschaftler*innen herausfinden, ob sich die risikoassoziierten Lipide durch eine veränderte Fettsäurezusammensetzung der Ernährung beeinflussen lassen. Eine 16-wöchige Interventionsstudie, die von den Kooperationspartnern an der University of Reading in England durchgeführt wurde, sollte Antworten liefern. Das Team um Julie Lovegrove rekrutierte 113 gesunde Frauen und Männer im Alter von 21 bis 60 Jahren und teilte sie zufällig in drei Gruppen ein. Die erste Gruppe erhielt eine Diät mit einem erhöhten Anteil gesättigter Fettsäuren. Für die zweite Gruppe gab es eine Diät, die reich an einfach ungesättigten Fettsäuren war. Und die dritte Gruppe bekam eine Diät mit einem hohen Anteil an einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Die Diäten waren so konzipiert, dass die Gesamtenergieaufnahme in allen drei Gruppen gleich war, damit die Teilnehmenden weder Gewicht zu- noch abnahmen. Zu Beginn der Studie und vier Monate später erfolgte eine Blutabnahme, sodass die Wissenschaftler*innen die Fettsäureprofile im Blutplasma der Teilnehmenden bestimmen und vergleichen konnten.

 „Wir stellten fest, dass die Diäten mit einem erhöhten Anteil ungesättigter Fettsäuren im Vergleich zur Diät mit erhöhtem Anteil gesättigter Fettsäuren für eine Verringerung der risikoassoziierten Lipide und gleichzeitig für eine Steigerung der risikoarmen Lipide sorgten“, fasst Lovegrove zusammen.

• Die Ergebnisse stützen die gängige Empfehlung, dass der Austausch gesättigter durch ungesättigte Fettsäuren in der Ernährung ein potenzielles Instrument für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes ist. 

„Die identifizierten Lipide könnten als Biomarker für ein erhöhtes Risiko dienen. 

Zukünftige Risikovorhersage-Modelle könnten darauf aufbauen“, sagt Prof. Matthias Schulze, Leiter der Abteilung Molekulare Epidemiologie und der EPIC-Potsdam Studie am DIfE. Im nächsten Schritt wollen die Forschenden einen Lipidomik-Fingerabdruck im Blut identifizieren, der die Effekte einer Test-Diät abbildet und überprüfen, ob dieser mit dem Langzeitrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert ist.

Hintergrundinformationen

Lipidomik

Die Lipidomik (engl.: Lipidomics) ist ein Zweig der Metabolomik. Sie dient der vollständigen Charakterisierung aller Lipide und ihrer Stoffwechselprodukte innerhalb eines Organismus. Für moderne Lipidomik-Analysen werden chromatographische und spektroskopische Methoden kombiniert, um auch sehr ähnliche Lipide voneinander unterscheiden zu können.

Empfehlungen zur Fettaufnahme von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung

Fett liefert mit 9 Kilokalorien pro Gramm mehr als doppelt so viele Kalorien wie die gleiche Menge an Kohlenhydraten oder Proteinen und ist somit der Nährstoff mit der höchsten Energiedichte. 

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt Erwachsenen, maximal 30 Prozent der täglichen Energie in Form von Fett aufzunehmen. 

Für eine gesunde Ernährung ist jedoch die Fettqualität von größerer Bedeutung als die Fettmenge. 

Den Hauptanteil der aufgenommenen Nahrungsfette sollten einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren ausmachen, die u. a. in pflanzlichen Ölen, Nüssen und Fisch enthalten sind. 

Gesättigte Fettsäuren, die insbesondere in fettreichen Fleisch- und Milchprodukten vorkommen, sollten nur ein geringer Bestandteil der täglichen Fettaufnahme sein.

EPIC-Potsdam-Studie

Die European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam-Studie ist eine bevölkerungsbasierte prospektive Kohortenstudie des DIfE. Sie ist Teil der EPIC-Studie, einer der größten Kohortenstudien der Welt, die das Ziel hat, Beziehungen zwischen Ernährung, Ernährungsstatus, Lebensstil und Umweltfaktoren sowie der Inzidenz von Krebs und anderen chronischen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes zu untersuchen. Bei prospektiven Kohortenstudien wird eine große Gruppe gesunder Menschen zunächst umfangreich untersucht und anschließend über einen langen Zeitraum beobachtet, welche Krankheiten auftreten. Die Beobachtungen können Hinweise auf Risikofaktoren für häufige Erkrankungen liefern. Die ca. 27.500 Teilnehmenden der EPIC-Potsdam-Studie wurden zwischen 1994 und 1998 rekrutiert und untersucht, zum Beispiel der Blutdruck und die Körpermaße bestimmt. Außerdem wurden sie zu ihren Ernährungsgewohnheiten und ihrem Lebensstil befragt und Blutproben entnommen. Im noch immer laufenden Nachbeobachtungszeitraum wurden die Studienteilnehmenden bislang sechsmal zu ihren Ernährungsgewohnheiten, ihrem Lebensstil und aufgetretenen Erkrankungen befragt. Seit 2014 erfolgen in begrenztem Umfang auch Nachfolgeuntersuchungen.

Dr. Fabian Eichelmann, wissenschaftlicher Mitarbeiter der Abteilung Molekulare Epidemiologie am DIfE. Carolin Schrandt DIfE

FAME

Das Verbundprojekt FAME („Fettsäuremetabolismus als Marker für Ernährung und kardiometabolische Gesundheit“) wurde im Rahmen der europäischen Programminitiative „Eine gesunde Ernährung für ein gesundes Leben“ (JPI HDHL) durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. In dieser Initiative arbeiten EU-Mitgliedsstaaten, assoziierte Staaten sowie Kanada und Neuseeland zusammen, um die Ernährungsforschung über Ländergrenzen hinweg zu bündeln und zu stärken. Ziel der transnationalen Fördermaßnahme „Biomarker für Ernährung und Gesundheit“ der JPI HDHL war es, neue Biomarker zu identifizieren, die den Ernährungszustand erfassen und damit zur Aufklärung der Zusammenhänge zwischen Ernährung und Gesundheit beitragen können. Neben dem DIfE waren die Universitäten Navarra und Cordoba (Spanien) sowie Reading und East Anglia (Großbritannien) am FAME-Verbund beteiligt.

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Dr. Fabian Eichelmann
Wissenschaftlicher Mitarbeiter der Abteilung Molekulare Epidemiologie
Tel.: +49 33200 88-2454
E-Mail: fabian.eichelmann@dife.de

Prof. Dr. Matthias Schulze
Leiter der Abteilung Molekulare Epidemiologie
Tel.: +49 33200 88-2434
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Susann-C. Ruprecht Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke

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Susann-C. Ruprecht
Telefon: 033200882335
Fax: 0332008872335
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Originalpublikation:

Eichelmann, F., Sellem, L., Wittenbecher, C., Jäger, S., Kuxhaus, O., Prada, M., Cuadrat, R., Jackson, K. G., Lovegrove, J. A., Schulze, M. B.: Deep Lipidomics in Human Plasma - Cardiometabolic Disease Risk and Effect of Dietary Fat Modulation. Circulation in press (E-pub ahead of print) (2022). [Open Access]
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056805

 

Schädigung von Lungengewebe durch die invasive Pilzinfektion Aspergillose- besonders bei immungeschwächten Patienten

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie breiten sich Pilzinfektionen in der Lunge aus?

Mit einem von Jenaer Forschenden entwickelten Chip-basierten Infektionsmodell lässt sich die Schädigung von Lungengewebe durch die invasive Pilzinfektion Aspergillose live unter dem Mikroskop beobachten. 

Das Team entwickelte Algorithmen, um die Ausbreitung der Pilzhyphen sowie die Reaktion von Immunzellen zu verfolgen. 

Die Entwicklung basiert auf einem ebenfalls in Jena entwickelten „lung-on-chip“-Modell und kann dazu beitragen, die Zahl an Tierversuchen zu verringern. 

Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Biomaterials vorgestellt. 

Pilzhyphen durchdringen Lungenepithelzellen. Zoltán Cseresnyés/Leibniz-HKI 

Aspergillose ist eine Schimmelpilzinfektion, ausgelöst durch Aspergillus fumigatus, die häufig die Lunge befällt. 

Insbesondere bei immungeschwächten Menschen kann die Erkrankung tödlich verlaufen. 

• Bei ihnen tritt meist eine invasive Aspergillose auf, bei der Pilzhyphen in Blutgefäße eindringen. 

Bisher gibt es nur wenige Wirkstoffe, die derartige Pilzinfektionen bekämpfen können. 

„Deswegen war es uns so wichtig, dieses eindringende Wachstum in einem Modell darstellen zu können“, sagt Marie von Lilienfeld-Toal, die die Studie mit geleitet hat. Die Internistin ist Professorin an der Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums Jena und forscht am Leibniz-HKI.

Das neue Aspergillose-Infektionsmodell soll dabei helfen, sowohl das Wachstum des Pilzes als auch die Reaktion des Immunsystems besser beobachten zu können und mögliche neue Ansätze für Therapien zu finden. Außerdem können neue Wirkstoffe getestet werden. In Jena ist die Expertise dafür vorhanden: Am Uniklinikum werden bereits seit langem Organchips entwickelt. Von dort wurde auch das Startup Dynamic42 ausgegründet, das die in der Studie verwendeten Lungen-Chips herstellt. Erstautorin Mai Hoang ist im Anschluss an ihre Promotion ebenfalls bei dem Unternehmen eingestiegen.

Vom Organmodell zum Infektionsmodell

„Mithilfe des Chips können wir eine Aspergillose in 3D live unter dem Mikroskop beobachten und quantifizieren“, so Studienleiter Marc Thilo Figge. Er ist Leiter der Forschungsgruppe Angewandte Systembiologie am Leibniz-HKI und Professor an der Friedrich-Schiller-Universität Jena. Das Organmodell besteht aus zwei Zellschichten, die durch eine künstliche Membran getrennt sind. Die eine Schicht ist der Luft ausgesetzt und besteht aus Oberflächenzellen der Lunge. Die andere Schicht besteht aus Blutgefäßzellen, an denen kontinuierlich eine dem Blut nachempfundene Nährstofflösung vorbeiströmt.

Diesem Modell haben die Forschenden die Pilzinfektion beigefügt. „Dadurch haben wir aus dem Organmodell ein Infektionsmodell gemacht“, erklärt Susann Hartung, Mitarbeiterin der Gruppe Infektionen in der Hämatologie/Onkologie am Leibniz-HKI und eine der drei Erstautor*innen. Die Schwierigkeit sei gewesen, die richtige Schwere der Infektion herzustellen. „Geben wir zu viel Aspergillus fumigatus in das Modell, sterben die Lungenzellen. Ist es zu wenig, sehen wir nichts“, so die Molekularbiologin.

Diesem System können dann beispielsweise menschliche Immunzellen oder verschiedene Wirkstoffe zugefügt werden, wie das Forschungsteam in der aktuellen Studie zeigt.

Algorithmus zur Bildauswertung

Eine große Herausforderung stellte die Auswertung der dreidimensionalen mikroskopischen Daten dar. „Wenn wir uns die Bilder nur anschauen, bekommen wir ein Gefühl für den Verlauf der Infektion, aber wir können sie nicht quantifizieren. Dafür brauchen wir Algorithmen, die Pilzhyphen oder Immunzellen von Gewebezellen sowie der Umgebung abgrenzen können“, erklärt Zoltán Cseresnyés, ebenfalls Erstautor. Er ist in Figges Team auf automatisierte Bildanalysen spezialisiert.

Damit eine Unterscheidung durch den Computer möglich wird, werden die verschiedenen Zelltypen mithilfe von Fluoreszenzfarbstoffen farbig markiert. „So kann man beispielsweise anhand der Intensität der Fluoreszenz bestimmen, wie viele Pilze eine Immunzelle gefressen hat“, erklärt Cseresnyés.

„Natürlich ist dieses Modell eine starke Vereinfachung und kann nicht eins zu eins mit einem vollständigen Organ verglichen werden“, sagt Figge. „Wir denken aber, dass es ein wichtiger Beitrag zur besseren Erforschung von Pilzinfektionen ist, weil damit gleichzeitig Tierversuche teilweise ersetzt werden können.“ Das Modell soll nun noch weiter optimiert werden.

Die Forschung wird durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Exzellenzclusters Balance of the Microverse und der Sonderforschungsbereiche 124 FungiNet (Transregio) und 1278 PolyTarget unterstützt. Die Carl-Zeiss-Stiftung förderte das Projekt in der Exzellenzgraduiertenschule Jena School for Microbial Communication. Zudem wird die Arbeit durch das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung finanzierte Center for Sepsis Control and Care und den Leibniz ScienceCampus InfectoOptics gefördert.

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Prof. Dr. Marc Thilo Figge
Angewandte Systembiologie - Leibniz-HKI
thilo.figge@leibniz-hki.de

Ronja Münch Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)

Adolf-Reichwein-Straße 23
07745 Jena
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Orginalpublikation:

Hoang TNM, Cseresnyés Z, Hartung S, Blickensdorf M, Saffer C, Rennert K, Mosig AS, von Lilienfeld-Toal M, Figge MT (2022). Invasive aspergillosis-on-chip: A quantitative treatment study of human Aspergillus fumigatus infection. Biomaterials, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121420