Entzündungshemmende Wirkung: Weihrauchharz für Asthma, Rheumatoider Arthritis oder Neurodermitis

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Richtungswechsel in der Immunabwehr: Weihrauch programmiert Entzündungsenzym um

Ein Forschungsteam der Universität Jena und der Louisiana State University (USA) hat den molekularen Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung eines Naturstoffs aus Weihrauchharz aufgeklärt. 

Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Enzym 5-Lipoxygenase: 

• Das normalerweise entzündungsfördernde Enzym wird durch den Naturstoff zu einem entzündungshemmenden Protein umprogrammiert. 

Weihrauchharz aus Afrika (l.) und Indien. Pharmazeuten der Universität Jena und der Louisiana Stat University (USA) untersuchen die entzündungshemmende Wirkung der Weihrauchinhaltsstoffe. Foto: Jan-Peter Kasper
 
Einst brachten die Heiligen Drei Könige dem neugeborenen Jesuskind kostbare Geschenke mit: neben Gold und Myrrhe hatten sie dabei auch Weihrauch im Gepäck. „Weihrauch ist auch heute noch ein wertvolles Geschenk“, sagt Prof. Dr. Oliver Werz von der Friedrich-Schiller-Universität Jena – hat dabei jedoch weniger die biblische Bedeutung von Weihrauch im Blick.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Naturheilkunde  

„Das aus dem Stamm des Weihrauchbaumes gewonnene Harz enthält entzündungshemmende Substanzen, die es u. a. für die Therapie von Krankheiten wie Asthma, Rheumatoider Arthritis oder Neurodermitis geeignet machen“, erläutert der Pharmazeut.

Werz und sein Team gehen bereits seit einigen Jahren der entzündungshemmenden Wirkung von Weihrauchharz und seiner Inhaltsstoffe nach. 

Medizin am Abend Berlin Zusatzfachlink: NEF-Einsätze 

Jetzt ist es den Forscherinnen und Forschern der Universität Jena gemeinsam mit US-amerikanischen Kolleginnen und Kollegen gelungen, die molekulare Wirkungsweise der Boswelliasäure aufzuklären, einer Substanz, die für die entzündungshemmende Wirkung des Weihrauchs verantwortlich ist. In der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins „Nature Chemical Biology“ stellen sie ihre Ergebnisse vor (DOI: 10.1038/s41589-020-0544-7).

Kristallstrukturanalysen zeigen, wo Wirkstoffe am Entzündungsenzym angreifen

Eine Schlüsselrolle für die Wirkung des Weihrauchs spielt das Enzym 5-Lipoxygenase. 

• „Seit mehr als 40 Jahren weiß man, dass dieses Enzym die Bildung von Leukotrienen fördert, einer wichtigen Gruppe von Entzündungsbotenstoffen im menschlichen Körper“, erläutert Werz. 

Das Forschungsteam konnte in der vorgelegten Arbeit jetzt jedoch zum ersten Mal die Kristallstruktur dieses zentralen Entzündungsenzyms mit gebundenen Hemmstoffen aufklären und abbilden. Die Kristallstrukturaufnahmen erlauben neben detaillierten Untersuchungen des Enzyms und seiner Wechselwirkung mit Wirkstoffen auch die Entwicklung neuartiger Entzündungshemmer.

Und genau das haben Werz und seine Kolleginnen und Kollegen getan. Neben einem bereits auf dem Markt befindlichen Entzündungshemmer Zileuton – ein synthetisches Präparat, das bei Asthma eingesetzt wird – haben die Forscher verschiedene Naturstoffe mit dem Enzym in Verbindung gebracht und die Kristallstrukturen der entstandenen Molekülkomplexe analysiert. Das Ergebnis hat die Forscher zunächst überrascht: Während andere Naturstoffe, ähnlich wie Zileuton, direkt im sogenannten aktiven Zentrum des Enzyms andocken und so in seiner Funktion hemmen, bindet die Boswelliasäure an einer anderen – weit vom aktiven Zentrum entfernten – Stelle des Enzymmoleküls. „Durch diese Bindung kommt es jedoch zu strukturellen Veränderungen im aktiven Zentrum, was die Enzymaktivität ebenfalls hemmt“, erklärt Werz.

Domino-Effekt in der Enzymstruktur

Diese durch den Weihrauchinhaltsstoff ausgelösten Strukturveränderungen haben folglich bereits einen entzündungshemmenden Effekt. „Der Einfluss von Boswelliasäure geht aber noch deutlich darüber hinaus“, sagt Dr. Jana Gerstmeier. Die Pharmazeutin aus Werz’ Team ist eine der beiden Hauptautoren der Studie. „Durch die Bindung kommt ein Domino-Effekt zustande, wodurch sich zusätzlich die Spezifität des Enzyms verändert“, so Gerstmeier weiter. Statt die Synthese entzündungsfördernder Leukotriene zu katalysieren, produziert die 5-Lipoxygenase unter dem Einfluss von Boswelliasäure entzündungsauflösende Substanzen.

„Das heißt, vereinfacht gesagt, der Weihrauchinhaltsstoff programmiert das Entzündungsenzym zu einem entzündungsauflösenden Enzym um.“ 



Weihrauchbaum, aufgenommen im Oman. Foto: Moritz Verhoff


Diese Erkenntnisse, so die Autoren der Studie, lassen sich nun einerseits dazu nutzen, die Boswelliasäuren aus Weihrauch in entsprechenden Krankheitsmodellen zu testen und später vielleicht als Medikament gegen Entzündungserkrankungen zu entwickeln. 

Andererseits können dank der neu entdeckten Bindungsstelle an der 5-Lipoxygenase auch weitere potenzielle Arzneistoffe aufgespürt und ihre Wirksamkeit als Entzündungshemmer experimentell getestet werden.

Diese Arbeiten wurden im Rahmen der Sonderforschungsbereiche SFB1127 ChemBioSys und SFB1278 Polytarget durchgeführt und gefördert, sowie vom Freistaat Thüringen und dem Europäischen Sozialfonds unterstützt.

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Originalpublikation:

Gilbert NC et al. Structural and mechanistic insights into 5-lipoxygenase inhibition by natural products, Nature Chemical Biology (2020), https://www.nature.com/articles/s41589-020-0544-7

Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung - Chronische Pankreatitis

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Krankheitsauslöser für Pankreatitis identifiziert

An der Entstehung einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung sind Mutationen in einem Ionenkanal in der Zellmembran beteiligt, der eine spezifische Durchlässigkeit für Kalziumionen besitzt. 

Diese bahnbrechende Entdeckung machte ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) zusammen mit weiteren Gruppen aus Deutschland, Japan und Frankreich. 

Damit könnten sie den Weg für neue Therapeutika zur Behandlung und Prävention der chronischen Pankreatitis ebnen. 


Prof. Witt erforscht mit seiner Arbeitsgruppe Ursachen einer chronischen Pankreatitis.
Prof. Heiko Witt
 

• An einer chronischen Pankreatitis leiden Menschen, deren Bauchspeicheldrüse sich immer wieder oder dauerhaft entzündet. 

„Ursache hierfür ist häufig ein jahrelanger Alkohol- oder Zigarettenkonsum. 

Auch erbliche Faktoren, bestimmte Medikamente oder erhöhte Fett- und Kalziumwerte im Blut können eine Bauchspeicheldrüsenentzündung auslösen“, erklärt Heiko Witt, Professor für Pädiatrische Ernährungsmedizin am Else Kröner-Fresenius Zentrum (EKFZ) der TUM und einer der beiden Studienleiter.

Der Hauptfokus der bisherigen Forschung lag auf den so genannten Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse, die die Verdauungsenzyme herstellen. 

• Bei vielen Erkrankten mit erblich bedingter Pankreatitis lassen sich Mutationen in Verdauungsenzymen oder in Molekülen feststellen, welche die Wirkung dieser Enzyme hemmen.

CAVE: Funktionsstörung des Kalziumkanals verursacht Pankreatitis

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Laboruntersuchungen

In der aktuellen Untersuchung bei europäischen und japanischen Patientinnen und Patienten mit nicht-alkoholischer chronischer Pankreatitis stellte sich heraus, dass Gendefekte, die die Funktion des Kalziumkanals TRPV6 stark beeinträchtigen, eine früh einsetzende chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung verursachen.

„Ein erblicher TRPV6-Defekt ist ein weltweit auftretender, schwerer Risikofaktor für eine chronische Pankreatitis“, sagt Prof. Witt. 

• „Mit der Identifikation von Veränderungen des Kalziumkanals werden nun auch die Gangzellen im Konzept der Krankheitsentstehung berücksichtigt.“ 
• Gangzellen kleiden die Kanäle aus, welche die Verdauungsenzyme vom Produktionsort in den Darm leiten.

Im Mausmodell konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass ein Fehlen des betreffenden Gens meist mit einer Entzündung sowie der Entwicklung einer bindegewebigen Umwandlung der Bauchspeicheldrüse, wie es typisch für chronische Entzündungen ist, einherging.

Entdeckung bietet Möglichkeiten für pharmakologische Therapieansätze

Die Entdeckung, dass die gestörte Funktion eines Kalziumkanals zur Entwicklung einer Pankreatitis beiträgt, bietet einen neuen Angriffspunkt für therapeutische Interventionen. 

Die Forschungsergebnisse werden zudem Eingang in die genetische Routinediagnostik der erblichen Pankreatitis finden.

Darüber hinaus eröffnet sich ein neues Forschungsfeld in der Ursachenforschung der Pankreatitis – weg von den Azinuszellen und den Verdauungsenzymen hin zu Gangzellen und Kanälen beziehungsweise zum Kalziumstoffwechsel.

Mit der Identifikation von Mutationen eines Kalziumkanals als krankheits(mit)verursachender Faktor rücken andere Kalziumkanäle sowie Proteine, die in dem Kalziumstoffwechsel relevant sind, in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses. „Derzeit untersuchen wir diese Gene auf Erbveränderungen in einem großen europäischen Patientenkollektiv von über 1.100 Betroffenen“, lässt Prof. Witt wissen.

„Die Entschlüsselung der erblichen Grundlagen einer Pankreatitis wird unser Verständnis dieser Formen der genetisch bedingten Bauchspeicheldrüsenentzündung wie auch unser Verständnis der alkoholisch bedingten Pankreatitis entscheidend beeinflussen und neue Forschungsansätze eröffnen, die in der Zukunft möglicherweise auch zu neuen Behandlungsmöglichkeiten führen.“

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Originalpublikation:

Masamune A., Kotani H., Sörgel F.L., [..] Witt H., Shimosegawa T.: Variants That Affect Function of Calcium Channel TRPV6 Are Associated With Early-Onset Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 2020 Jan 10. pii: S0016-5085(20)30017-2. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.005.

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31930989 (Originalpublikation)

http://www.pem.wzw.tum.de/ (Professur für Pädiatrische Ernährungsmedizin)

https://www.professoren.tum.de/witt-heiko/ (Professorenprofil Heiko Witt)

https://www.ekfz.tum.de/ (Else Kröner-Fresenius Zentrum an der TUM)

Die Entstehung und Verbreitung von Vorstufen einer Herzinsuffizienz

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie gesund sind Würzburger Herzen?

Vor sieben Jahren haben das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) und das Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B) die große STAAB-Kohortenstudie initiiert. 5.000 Würzburger wurden seither mindestens einmal, die meisten bereits zweimal, umfassend untersucht, um die Entstehung und Verbreitung von Vorstufen einer Herzinsuffizienz zu analysieren. 

Die erste große Auswertung wurde nun im European Journal of Preventive Cardiology publiziert. 59 Prozent wiesen die Vorstufe einer Herzinsuffizienz auf. 

Fast jeder Zweite hat mindestens einen bekannten Risikofaktor. 

Und es gibt Hinweise, dass es noch weitere, bisher unbekannte Einflussfaktoren gibt, die das Herz schwächen. 


Dr. Caroline Morbach, Leiterin des Herzultraschall-Labors, untersucht einen Studienteilnehmer. Gregor Schläger
 
Die erste große Auswertung der STAAB-Kohortenstudie ist da.

Die Untersuchung von 5.000 Würzburgern auf Vorstufen einer Herzinsuffizienz sorgt für einige Überraschungen. 42 Prozent der Studienteilnehmer befinden sich im Vorläuferstadium A einer Herzinsuffizienz. Damit haben sie mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor, der die Wahrscheinlichkeit für die künftige Entstehung einer Herzinsuffizienz erhöht. 45 Prozent von ihnen haben Bluthochdruck, 20 Prozent sind adipös. Im Stadium A befinden sich bereits auffällig viele junge Menschen zwischen 30 und 39 Jahren. Eine strukturelle Veränderung am Herzen weisen 17 Prozent der Studienteilnehmer auf.

Stutzig gemacht hat das Studienteam aus dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) und dem Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B), dass jeder Dritte von ihnen keinen Risikofaktor aufweist, also das Stadium A nicht durchlaufen hat. Zu dieser Gruppe gehören vorwiegend Frauen mit einem Durchschnittsalter von 47 Jahren. Die Studie wurde jetzt im European Journal of Preventive Cardiology publiziert.

Über die Annahme der ersten Auswertungsergebnisse zur Publikation im internationalen wissenschaftlichen Journal der European Society of Cardiology freuen sich die Studienleiter Professor Stefan Störk, Leiter der klinischen Forschung am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI), und Professor Peter U. Heuschmann, Direktor des Instituts für Klinische Epidemiologie und Biometrie (IKE-B), mit dem gesamten Studienteam. Die beiden Wissenschaftler hatten die STAAB-Studie vor sieben Jahren als gemeinsames Projekt der beiden Einrichtungen an der Universität und am Universitätsklinikum Würzburg initiiert. Der Dank der Forscher gilt an dieser Stelle den 5.000 Würzburgerinnen und Würzburgern, ohne deren Teilnahme und Bereitschaft, ihre medizinischen Daten zur Verfügung zu stellen, dieser Erfolg nicht möglich gewesen wäre.

Fast jeder zweite hat mindestens einen Risikofaktor

In der STAAB-Studie wird erforscht, wie häufig die Vorstufen der Herzinsuffizienz, die Stadien A und B, in der Bevölkerung im Alter von 30 bis 79 Jahren auftreten, wie sie mit verschiedenen Risikofaktoren wie Lebensstil und Vorerkrankungen zusammenhängen und wie oft und wie schnell Betroffene in ein höheres Stadium der Herzinsuffizienz übergehen. Die Studienteilnehmer wurden von der Stadt Würzburg nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und vom Studienteam angeschrieben. Diejenigen, die keine vorbekannte Herzinsuffizienz hatten, wurden innerhalb von rund vier Jahren zweimal untersucht.

Von den in der Studie Untersuchten befanden sich 42 Prozent im Stadium A. Das heißt: Sie haben einen oder mehrere Risikofaktoren für Herzschwäche, aber im Ultraschall ein normales Erscheinungsbild des Herzens. Mit 45 Prozent am meisten verbreitet ist der Risikofaktor Bluthochdruck. An zweiter Stelle steht mit 20 Prozent starkes Übergewicht. Diese Risikofaktoren findet man bereits zu einem erheblichen Teil in jüngeren Menschen von 30 bis 39 Jahren; elf Prozent hatten Bluthochdruck, zehn Prozent Adipositas.

Sind 60 Prozent der Bevölkerung herzkrank?

Weitere 17 Prozent der Studienteilnehmer sind bereits im Stadium B: Bei ihnen wurde im Ultraschall eine strukturelle Veränderung am Herzen gefunden, die noch keine Symptome verursacht, zum Beispiel verdickte Herzwände, erweiterte Herzkammern oder Einschränkungen der Pump- oder Füllungsfunktion.

Bedeutet das, dass etwa 60 Prozent der Bevölkerung für herzkrank erklärt werden? „Nein!“, sagt Götz Gelbrich, Professor für Biometrie am IKE-B. „Die Stadien A und B sind Vorstufen einer Herzinsuffizienz. So wie Sehschwäche nicht zwingend Blindheit zur Folge hat, so mündet eine Vorstufe der Herzinsuffizienz nicht zwingend in eine klinische Herzschwäche. Aber so wie die Sehschwäche ein Warnzeichen ist, das ärztlich abgeklärt werden sollte, so sind auch die Stadien A und B der Herzinsuffizienz Warnzeichen, die ernst genommen werden sollten, zumal diese Risiken auch zahlreiche andere gesundheitliche Folgen haben können.

Bluthochdruck kann Schlaganfall, Nierenversagen und viele andere Organschäden verursachen. Starkes Übergewicht kann zu Diabetes, Arteriosklerose, Bluthochdruck und orthopädischen Problemen führen, um nur einige zu nennen.“

Suche nach dem unbekannten Risikofaktor

Für eine Überraschung sorgte ein Sachverhalt, der in den Daten festgestellt wurde: Etwa jeder dritte Teilnehmer im Stadium B hatte keinen der bekannten Risikofaktoren, der für Stadium A qualifizieren würde. Diese Subgruppe scheint die Vorstellung von der Entstehung der Herzschwäche in Frage zu stellen: vom Risikofaktor (Stadium A) über die Veränderung der Herzstruktur (Stadium B) zur klinisch manifesten Herzinsuffizienz (Stadium C). Diese Subgruppe war mit einem Durchschnittsalter von 47 Jahren auffällig jung und vorwiegend weiblich (78%).

Was schädigt vor allem die Herzen jüngerer Frauen?

Dr. Caroline Morbach, Kardiologin und Studienärztin am DZHI: „Wir können uns derzeit nicht erklären, was dazu beiträgt, dass so viele überwiegend jüngere Frauen eine vergrößerte linke Herzkammer haben, ohne dass wir einen der bekannten Risikofaktoren finden. Wir haben sehr viele Faktoren unter die Lupe genommen, Alkohol, Bewegung, Depression, eine Anämie, also einen Mangel an rotem Blutfarbstoff, der den Sauerstoff transportiert. Aber wir haben keine eindeutige Ursache gefunden. Die B-Gruppe ohne klassischen Risikofaktor lebt sogar tendenziell gesünder als die Studienteilnehmer, die eine normale Größe und Funktion des Herzens aufweisen.“

Stefan Störk ergänzt: „Es liegt nahe, dass es Risikofaktoren gibt, die bislang nicht als solche bekannt sind und nach denen daher bisher auch in der Vorsorge nicht gesucht wird. Das zeigt uns, dass bei dieser Gruppe die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nicht greifen.“

Was ist, wenn die Grenzwerte nicht stimmen?

Götz Gelbrich neigt eher zu skeptischen Interpretationen: „Das kann sein, aber was ist, wenn die Grenzwerte nicht stimmen? Die Grenzwerte, jenseits derer ein Messwert aus dem Ultraschall als abnormal gilt, sind unterschiedlich für Männer und Frauen. Wir müssen klären, ob die Messwerte der Betroffenen tatsächlich eine ungünstige Prognose darstellen, oder ob nur die Grenzwerte unglücklich festgelegt wurden.“

In einem ist sich das Studienteam aber einig: Ein statistischer Zufall ist aufgrund der Auswertungsmethodik eher unwahrscheinlich. Die Forscher hatten nämlich zunächst die erste Hälfte der Studienteilnehmer analysiert und statistisch auffällige Sachverhalte als Hypothesen formuliert. Diese wurden dann am zweiten Teil überprüft und nur bei einer Bestätigung als Tatsachen gewertet. Auf diese Weise wird weitgehend vermieden, statistische Auffälligkeiten in den Daten vorschnell als neue Entdeckungen zu präsentieren.

Peter U. Heuschmann resümiert: „Im Rahmen der geplanten Folgeuntersuchungen aller Studienteilnehmer werden wir zum einen untersuchen, ob diese spezielle Gruppe wirklich ein höheres Risiko hat, eine Herzschwäche zu entwickeln, und zum anderen der Frage nach weiteren möglichen Risikofaktoren detailliert nachgehen.“

Studienteam hofft auf weiterhin große Bereitschaft der Würzburger

Die Folgeuntersuchungen der Studienteilnehmer sollen im Abstand von drei bis vier Jahren stattfinden. Die erste Welle war bereits in vollem Gange: Mehr als 3.000 Probanden hatten erfreulicherweise schon ihren Folgetermin. Aufgrund der Corona-Pandemie wurden die Untersuchungen im Interesse der Sicherheit aller Beteiligten unterbrochen. Das Studienteam wünscht allen STAAB-Teilnehmern, diese Zeit gut zu überstehen, und hofft auf die weiterhin große Bereitschaft der vielen Würzburger, die Gesundheitsforschung durch ihre Teilnahme zu unterstützen.

Informationen zu den Stadien A, B, C und D

Die amerikanischen kardiologischen Fachgesellschaften haben eine Einteilung in Stadien definiert, welche die Ausbildung einer Herzinsuffizienz als langfristigen Prozess abbildet.

• Wer klinische Anzeichen hat, vor allem Luftnot bei körperlicher Belastung, und krankhafte Veränderungen im Herzultraschall, wird in Stadium C eingestuft. 

• Patienten mit schweren körperlichen Einschränkungen – für sie ist das Aufstehen von einem Stuhl oder das Gehen auf kurzen Strecken mühsam - werden dem Stadium D zugeordnet.

• Im Stadium A hat ein Patient einen oder mehrere Risikofaktoren, zum Beispiel starkes Übergewicht (BMI von mehr als 30kg/m2, Bluthochdruck, Diabetes, Fettstoffwechselstörungen und Arteriosklerose.

• Im Stadium B liegt eine Veränderung am Herzen vor, die im Ultraschall messbar ist, wovon der Betroffene jedoch zunächst nichts verspürt. 

Dies kann eine anatomische Veränderung sein - vergrößertes Herz, verdickte Herzwände - oder eine funktionelle Störung wie etwa eine verminderte Pumpfunktion oder eine reduzierte Füllung der linken Herzkammer.

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Originalpublikation:

"Prevalence and determinants of the precursor stages of heart failure: results from the population-based STAAB cohort study” im European Journal of Preventive Cardiology: https://doi.org/10.1177/2047487320922636

Interleukin-1: Blutplättchen - Blutgerinnung - Entzündungsprozesse

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Blutplättchen verstärken die Immunantwort

• Blutplättchen spielen nicht nur eine zentrale Rolle bei der Blutgerinnung, sondern können auch Entzündungsprozesse erheblich verstärken. 

Das zeigt eine neue Studie, die Wissenschaftler der Universität Bonn zusammen mit Kollegen aus Sao Paulo (Brasilien) durchgeführt haben. 

Die Ergebnisse könnten mittelfristig neue Wege zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten eröffnen. 

Sie sind nun in der renommierten Fachzeitschrift Cell Reports erschienen. 


Mikroskopaufnahme: Blutplättchen (grün) tragen zur Aktivierung von Inflammasomen in weißen Blutzellen (rot; Zellkerne: blau) bei und somit zu einer vermehrten IL-1-Produktion.
 
Lange Zeit schien die Rolle der Blutplättchen klar: 

• Bei Verletzungen heften sie sich an die Wunde und verkleben zudem untereinander. 

• Die Blutung kommt so rasch zum Erliegen. 

• Dieser Wundverschluss-Mechanismus funktioniert schnell und effizient. 

Andere Funktionen schrieb man seinen Protagonisten aber nicht zu.

Seit einigen Jahren beginnt sich dieses Bild deutlich zu wandeln: Demnach sollen die winzigen Zellen – jede von ihnen hat etwa die Größe eines Darmbakteriums – auch wichtige Funktionen im Immunsystem übernehmen. Die aktuelle Studie der Universitäten Bonn und Sao Paulo gibt dieser These Rückenwind:

• Demnach sorgen Blutplättchen dafür, dass die weißen Blutzellen (die Leukozyten) deutlich mehr Entzündungsbotenstoffe ausschütten. 

„Möglicherweise trägt dieser Effekt zu dem oft schweren Verlauf so genannter Autoimmunkrankheiten bei“, erklärt Prof. Dr. Bernardo Franklin vom Institut für angeborene Immunität am Universitätsklinikum Bonn.

„Das sind Erkrankungen, bei denen die Immunabwehr körpereigenes Gewebe attackiert und zerstört.“

Blutplättchen wirken kontaktlos

Die Wissenschaftler nahmen in ihrer Studie einen wichtigen Immun-Mechanismus unter die Lupe:
die Bildung und Aktivierung des Inflammasoms NLRP3. Inflammasome sind molekulare Maschinen, die aus einer Reihe verschiedener Proteine bestehen. Sie sind unter anderem dazu in der Lage, inaktive Entzündungsbotenstoffe in ihre aktive Form umzuwandeln. Einer davon ist das Interleukin IL-1. Wenn Zellen IL-1 ausschütten, rufen sie damit andere Immunzellen zur Hilfe und leiten so eine starke Entzündungsreaktion ein. Da diese dem Körper auch gefährlich werden kann, wird die Aktivität der Inflammasome – und damit auch die Bildung von IL-1 – streng reguliert.

„Wir konnten nun zeigen, dass Blutplättchen in diese Regulierung eingreifen“, erklärt Franklins Mitarbeiter Dr. Lucas Secchim Ribeiro:  

• „Sie sorgen dafür, dass bestimmte weiße Blutzellen – die Makrophagen und die neutrophilen Granulozyten – mehr Inflammasome bilden.“  

Dazu scheinen sie einen ganzen Cocktail aus Substanzen auszuschütten, die zu den weißen Blutzellen diffundieren. Dort sorgen sie unter anderem dafür, dass bestimmte Gene, die für den Bau der Inflammasome benötigt werden, häufiger abgelesen werden.

Blutplättchen sind keine Bösewichte

Für diesen Effekt ist es nicht nötig, dass die Blutplättchen mit den Makrophagen oder Granulozyten direkt Kontakt aufnehmen. Stattdessen geben sie ihre Wirkstoffe in die Umgebung ab, also zum Beispiel in das Blutplasma. „Wir haben aus Menschen isolierte Blutplättchen im Labor inkubiert und dann das Kulturmedium abfiltriert“, erklärt Dr. Ribeiro. „Als wir von diesem Filtrat einige Tropfen zu weißen Blutzellen aus Menschen gegeben haben, wurden in ihnen die Bildung der Inflammasome und die IL-1-Produktion deutlich angekurbelt.“ Welche von den Blutplättchen abgegebenen Substanzen dafür genau verantwortlich sind, ist noch nicht abschließend geklärt. Der Effekt korrespondiert jedoch mit Beobachtungen bei Malaria-Patienten:

Je mehr Blutplättchen diese haben, desto höher ist bei ihnen die IL-1-Konzentration im Blutplasma.

 Die Wissenschaftler verringerten zudem experimentell in Mäusen die Anzahl der Blutplättchen. Die Tiere schütteten daraufhin nach Injektion bakterieller Zellwandbestandteile deutlich weniger IL-1 aus.

Da IL-1 Entzündungen fördert, kann der Botenstoff den Verlauf von Autoimmun-Krankheiten deutlich verschlechtern. 

Dennoch seien Blutplättchen keine Bösewichte, wehrt sich Prof. Franklin gegen eine zu einseitige Sichtweise:

• Sie greifen auch noch auf anderen Wegen in die Immunabwehr ein und können so beispielsweise verhindern, dass nach einer Infektion eine lebensbedrohliche Sepsis entsteht. 

Unabhängig davon könnten die Ergebnisse den Weg zu neuen Therapien gegen Erkrankungen wie Rheuma oder Diabetes ebnen.

Mechanismus wird in Zellkulturen nicht sichtbar

Eine wichtige Botschaft der aktuellen Studie ist aber eher übergeordneter Natur:

Wenn man Blutzellen isoliert in Kultur nimmt, verhalten sie sich dort oft ganz anders als in ihrem natürlichen Umfeld, in dem sie mit zahlreichen anderen Zellen kommunizieren.

„Experimente im Reagenzglas gewähren daher keinen vollständigen Einblick in die Prozesse, die im Körper stattfinden“, betont Prof. Franklin. „Dennoch basieren 90 Prozent der Forschungsprojekte auf ihnen – eine Tatsache, die wir überdenken sollten.“

Auch die Blutplättchen zeigen schließlich ihre wichtige Immunfunktion nur im Konzert mit den weißen Blutzellen.

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Originalpublikation:

Verena Rolfes, Lucas Secchim Ribeiro, Ibrahim Hawwari, Lisa Böttcher, Nathalia Rosero, Salie Maasewerd, Marina Lima Silva Santos, Tomasz Próchnicki, Camila Meirelles de Souza Silva, Carlos Wagner de Souza Wanderley, Maximilian Rothe, Susanne V. Schmidt, H. James Stunden, Damien Bertheloot, Magali Noval Rivas, Cor Jesus Fontes, Luzia Helena Carvalho, Fernando de Queiroz Cunha, Eicke Latz, Moshe Arditi und Bernardo Simoes Franklin: Platelets fuel the inflammasome activation of innate immune cells; Cell Reports, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107615

Fettstoffwechsel: Lebenslange Gehirnentwicklung mit Fettsäuresynthase FASN

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Fettstoffwechsel steuert Gehirnentwicklung

Ein Enzym des Fettstoffwechsels steuert die Aktivität von Hirnstammzellen und die lebenslange Gehirnentwicklung. 

Funktioniert das Enzym nicht korrekt, schränkt dies die Lern- und Gedächtnisleistung bei Menschen und Mäusen ein, wie Forschende der Universität Zürich ermittelt haben. 

Die Regulierung der Stammzellaktivität via Fettstoffwechsel könnte zu neuen Therapien von Hirnerkrankungen führen. 


Hirnorganoide, gebildet von humanen embryonalen Stammzellen, sind organähnliche Zellkulturen des menschlichen Gehirns bestehend aus neuralen Stamm- (rün), Vorläufer- (rot) und Nervenzellen (weiss).Daniel Gonzalez-Bohorquez, UZH
 

• Neurale Stammzellen sind nicht nur für die frühe Gehirnentwicklung verantwortlich – sie bleiben ein Leben lang aktiv. 

• Sie teilen sich und bilden laufend neue Nervenzellen und ermöglichen es dem Gehirn, sich kontinuierlich an neue Anforderungen anzupassen. 

Verschiedene genetische Veränderungen beeinträchtigen die Aktivität neuraler Stammzellen und führen so bei betroffenen Menschen zu einer eingeschränkten Lern- und Gedächtnisleistung. Welche Mechanismen dafür verantwortlich sind, war bislang nur wenig bekannt.

Enzym reguliert die Aktivität von Hirnstammzellen

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Sebastian Jessberger, Professor am Institut für Hirnforschung der Universität Zürich (UZH), zeigt nun erstmals in einer in Cell Stem Cell publizierten Studie, dass ein Enzym des Fettstoffwechsels die lebenslange Aktivität von Stammzellen im Gehirn reguliert. 

Dieses Enzym – die sogenannte Fettsäuresynthase (FASN) – ist für die Bildung von Fettsäuren zuständig.

• Eine spezifische Mutation in der Erbinformation des Enzyms schränkt bei betroffenen Patientinnen und Patienten die kognitive Leistungsfähigkeit ein.

Angeführt von Postdoc Megan Bowers und den Doktoranden Tong Liang und Daniel Gonzalez-Bohorquez untersuchten die Forschenden die genetische Veränderung von FASN sowohl im Mausmodell als auch in humanen Hirnorganoiden – organähnliche Zellkulturen des Gehirns, die von menschlichen embryonalen Stammzellen gebildet werden. «Dieser Ansatz ermöglicht es, parallel die Auswirkungen des fehlerhaften Enzyms im Hirn erwachsener Mäuse und während der frühen menschlichen Gehirnentwicklung zu analysieren», erklärt Jessberger. Dazu wurde das Erbgut der Mäuse sowie der menschlichen Organoide experimentell so verändert, dass das Enzym des Fettstoffwechsels exakt jene Mutation aufweist, die bei den Menschen mit kognitiven Defiziten gefunden wurde.

• Verminderte Stammzellenaktivität schmälert kognitive Leistung

Sowohl in der Maus als auch im menschlichen Gewebe führte die FASN-Mutation zur verminderten Teilung von Stammzellen, die laufend neue Nervenzellen bilden.

Verantwortlich dafür ist die Überaktivität des mutierten Enzyms:  

Dadurch sammeln sich Fette im Zellinnern an, was die Stammzellen unter Stress setzt und ihre Teilungsfähigkeit reduziert. 

  Ähnlich wie die kognitiven Einbussen betroffener Menschen zeigten auch die Mäuse aufgrund der Mutation Lern- und Gedächtniseinschränkungen.

«Unsere Ergebnisse liefern den Beweis für den funktionellen Zusammenhang von Fettstoffwechsel, Stammzellaktivität und kognitiver Leistungsfähigkeit», fasst Jessberger zusammen.

Der nun identifizierte Mechanismus zeigt, wie der Fettstoffwechsel die Aktivität neuronaler Stammzellen reguliert und damit die Gehirnentwicklung beeinflusst. «Nur die Verknüpfung von Forschung im Tiermodell und an menschlichen Zellen hat die neuen Erkenntnisse über Lern- und Gedächtniseinschränkungen beim Menschen ermöglicht», betont Jessberger. Gemäss den Wissenschaftlern stellt ihre Methodik eine «Blaupause» dar, um die Aktivität von Hirnstammzellen und ihre Rolle bei kognitiven Prozessen im Detail zu erforschen und damit nur schlecht verstandene Erkrankungen besser zu verstehen.

Stammzellen als therapeutisches Ziel für Hirnerkrankungen

«Wir hoffen zudem, die Stammzellaktivität zukünftig therapeutisch steuern zu können, um sie auch zur Reparatur des Gehirns zu nutzen – etwa zur Behandlung von kognitiven Erkrankungen oder bei Krankheiten, bei denen Nervenzellen absterben, wie dem Morbus Parkinson oder Alzheimer», sagt Sebastian Jessberger.

Finanzierung
Die Forschungsarbeit wurde unterstützt von einem SNSF Consolidator Grant des Schweizerischen Nationalfonds, dem European Research Council, der Dr. Eric Slack-Gyr Stiftung, der Betty & David Koetser Stiftung, dem Zentrum für Neurowissenschaften Zürich und einem Forschungsgrant der Universität Zürich.

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Originalpublikation:

Megan Bowers, Tong Liang, Daniel Gonzalez-Bohorquez, Sara Zocher, Baptiste N. Jaeger, Werner J. Kovacs, Clemens Röhrl, Kaitlyn M. L. Cramb, Jochen Winterer, Merit Kruse, Slavica Dimitrieva, Rupert W. Overall, Thomas Wegleiter, Hossein Najmabadi, Clay F. Semenkovich, Gerd Kempermann, Csaba Földy, Sebastian Jessberger. FASN-dependent lipid metabolism links neurogenic stem/progenitor cell activity to learning and memory deficits. Cell Stem Cell. 7 May 2020. DOI: 10.1016/j.stem.2020.04.002

MORGEN: Kater-Symptome - Hangover-Symptome : AlkoholTag: HerrenTag - PflanzenCombo-Hinweis

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Berlin: Pflanzen-Cocktail hilft gegen den Katzenjammer

Weniger Kopfschmerzen und Übelkeit nach Alkoholkonsum dank einer Mischung aus Pflanzenextrakten – Studie mit 214 Teilnehmerinnen und Teilnehmern veröffentlicht  

• Eine Mischung aus Pflanzenextrakten hilft effektiv gegen Symptome, die durch übermäßigen Alkoholgenuss verursacht werden und sich meist am nächsten Tag als Kater zeigen. 

Zu diesem Ergebnis kommt eine Studie, die Prof. Dr. Bernhard Lieb und Patrick Schmitt von der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) durchgeführt haben. 

• Demnach wirkt ein Pflanzen-Cocktail aus Früchten, Blättern und Wurzeln, versehen mit Mineralstoffen und Vitaminen, gut gegen die häufigsten Kater-Beschwerden wie Kopfschmerzen und Übelkeit. 

Mineralstoffe und Vitamine alleine hatten keinen günstigen Effekt. 

„Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass eine Intervention gegen Kater-Beschwerden auch eine klinische Signifikanz hat“, sagt Patrick Schmitt. An der Untersuchung nahmen 214 Probanden im Alter zwischen 18 und 65 Jahren teil. Es handelt sich um die bislang größte Studie auf diesem Gebiet, die zudem nach den höchsten wissenschaftlichen Standards durchgeführt wurde.

• Pflanzen-Combo aus Acerola, Kaktusfeige, Ginkgo, Silberweide und Ingwer getestet

Die Biologen wollten herausfinden, ob Kater-Symptome, die nach einem gemäßigten Alkoholkonsum auftreten, durch eine intensive Wasserzufuhr und die Einnahme von antioxidativen Nahrungsergänzungsmitteln und Pflanzenextrakten schwächer ausfallen. 

Schmitt hat dazu im Vorfeld auf der Basis von 600 Veröffentlichungen in Fachzeitschriften eine Formulierung aus verschiedenen pflanzlichen Substanzen entwickelt. 

• Dazu gehören Acerolakirsche, Kaktusfeige, Ginkgo, Silberweide und Ingwerwurzel, die für den Test mit Mineralstoffen und Vitaminen kombiniert wurden. 

Als Vergleich dienten ein Placebo und eine Mischung, die nur aus Mineralstoffen und Vitaminen bestand. Der Alkoholkonsum der Versuchsteilnehmerinnen und Versuchsteilnehmer im Rahmen des Experiments belief sich im Durchschnitt auf rund 1,6 Gramm Alkohol pro Kilogramm Körpergewicht. Das entspricht bei einem Gewicht von 60 Kilogramm etwa 2,5 Liter Bier.

Hangover-Symptome fallen milder aus

• Die Probanden konnten sich aussuchen, ob sie Bier, Radler, Weißwein oder Weißweinschorle trinken wollten. Sie erhielten jeweils vor und nach dem Alkoholgenuss einen vorgefertigten Drink der Pflanzenmischung, der Mineralstoff-Vitamin-Mischung oder das Placebo. Wie sich zeigte, kamen die Versuchsteilnehmer, die den Pflanzen-Cocktail erhielten, am besten über die Runden: Im Vergleich zur Placebo-Gruppe war die Intensität der Kopfschmerzen um 34 Prozent geringer und Übelkeit war um 42 Prozent reduziert, Gleichgültigkeit beziehungsweise Apathie fiel um 27 Prozent schwächer aus und Ruhelosigkeit zeigte gegenüber Placebo eine Reduktion um 41 Prozent.  
• Insgesamt erfasste die Studie 47 Symptome von Durst bis Tinnitus und Lichtempfindlichkeit bis Impulsivität.

Der Kontrollgruppe, die lediglich Mineralstoffe und Vitamine ohne den Pflanzenextrakt erhielt, erging es in etwa wie der Placebo-Gruppe, das heißt sie konnte keine positiven Effekte verbuchen.

• „Wir sehen also deutlich, dass die Pflanzenauszüge beim Alkoholabbau im Körper interagieren und damit bei der Vorbeugung oder Behandlung von Kater-Erscheinungen helfen beziehungsweise die Probleme lindern“, fasst Schmitt zusammen. 

„Die Pflanzenextraktmischung stellt nach gegenwärtigem Kenntnisstand die einzige wissenschaftlich belegte Möglichkeit dar, um gegen Kater-Beschwerden zu intervenieren.“

Alkoholkonsum führt nicht zu Dehydration

Schmitt, der die Studie im Rahmen seiner Masterarbeit an der JGU durchgeführt hat und nun über Naturstoffe aus Pflanzen gegen Antibiotika-resistente Keime promoviert, weist auf ein weiteres Ergebnis hin:

Ein Flüssigkeitsverlust infolge von Alkoholkonsum ist de facto nicht festzustellen. 

„Das ist ein Mythos aus den 1950er-Jahren.

Tatsächlich kommt es aber nicht zu einer Dehydration infolge von Alkohol.“

Die Studie hatte dazu die Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung verglichen.

Für die Zukunft könnte sich der Biologe weitere Untersuchungen vorstellen, um aus den verschiedenen Pflanzenstoffen einen einzelnen Wirkstoff herauszufiltern, der für die positiven Effekte gegen Kater-Beschwerden hauptsächlich verantwortlich ist.

„Dann könnte man aus einer Substanz eventuell auch ein Medikament herstellen“, meint Schmitt.

Weiterführende Links:
https://www.staff.uni-mainz.de/lieb/ - Prof. Dr. Bernhard Lieb

https://imp.biologie.uni-mainz.de/structural_biology/ - Arbeitsgruppe Strukturbiologie

https://www.bio.uni-mainz.de/fachbereich/institute/imp/ - Institut für Molekulare Physiologie

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Patrick Schmitt
Strukturbiologie
Institut für Molekulare Physiologie (IMP)
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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Deutschland
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Originalpublikation:

Bernhard Lieb, Patrick Schmitt
Randomised double-blind placebo-controlled intervention study on the nutritional efficacy of a food for special medical purposes (FSMP) and a dietary supplement in reducing the symptoms of veisalgia
BMJ Nutrition, Prevention & Health, 30. April 2020
DOI: 10.1136/bmjnph-2019-000042
https://nutrition.bmj.com/content/early/2020/04/01/bmjnph-2019-000042

 

APP Protein: Abeta-Peptid: Alzheimer-Patient Fettstoffwechsel

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Protein-Schredder reguliert Fettstoffwechsel im Gehirn

Ein Protein-Schredder, der in Zellmembranen von Hirnzellen vorkommt, reguliert augenscheinlich indirekt auch den Fettstoffwechsel. 

Das zeigt eine aktuelle Studie der Universität Bonn. 

Der Schredder, die so genannte Gamma-Sekretase, gilt als möglicher Ansatzpunkt für Medikamente gegen Krebs und Alzheimer. 

Die Ergebnisse legen jedoch nahe, dass solche Wirkstoffe Fernwirkungen haben könnten, die es im Auge zu behalten gilt. 

Die Veröffentlichung ist jetzt in der Fachzeitschrift „Life Science Alliance“ erschienen. 


Nach Hemmung der Sekretase sammeln sich in den Astrozyten (ihr Zellkern ist blau gefärbt), große Mengen von Lipidtröpfchen (rot) an. Diese stören die normale Zellfunktion.
© AG Walter/Uni Bonn
 

• Jede Körperzelle ist von einem Fettfilm-ähnlichen Häutchen umgeben, der Plasmamembran. 

In ihr schwimmen zahlreiche Proteine.

Sie durchspannen die Membran von außen nach innen und dienen der Zelle unter anderem als Sensoren:

Wenn sie auf der Außenseite auf bestimmte Moleküle stoßen, erzeugen sie auf der Innenseite ein Signal, das dann bestimmte Reaktionen der Zelle in Gang setzt.  

Andere Membranproteine sind dagegen in der Lage, bestimmte Substanzen in die Zelle zu schleusen.

Die Gamma-Sekretase übernimmt wichtige Funktionen bei der Freisetzung von membranverankerten Signalproteinen. Sie ist aber auch eine „Reinigungsfachkraft“ für ausrangierte Membranproteine: Sie zerstückelt die Eiweiße innerhalb der Zellmembran. Die Einzelteile werden dann entsorgt. Durch diese Funktion ist die Sekretase bereits vor fast zwei Jahrzehnten in den Fokus der Alzheimer-Forschung gerückt: Viele Hirnzellen enthalten nämlich in ihrer Membran ein Protein namens APP. Wenn die Gamma-Sekretase APP zerlegt, wird eines der Bruchstücke in die Gehirnflüssigkeit abgegeben: das so genannte Abeta-Peptid.

• Und dieses Peptid ist Hauptbestandteil der Plaques, die in den zerstörten Hirnarealen von Alzheimer-Patienten zu finden sind. 

„Ursprünglich hoffte man daher, durch Hemmung der Gamma-Sekretase die Alzheimer-Erkrankung bremsen zu können“, erklärt Prof. Dr. Jochen Walter. „Leider hat das bisher allerdings nicht funktioniert.“

Müll in der Membran

Heute weiß man, dass die Gamma-Sekretase für die korrekte Funktion von Zellen ausgesprochen wichtig ist.

Denn wenn sie ausfällt, „vermüllt“ die Membran nach und nach. 

Dann können zum Beispiel bestimmte Moleküle nicht mehr so gut in die Zelle eingeschleust werden. 

Welche gravierenden Konsequenzen das hat, zeigt die aktuelle Studie. Auch hier spielt das APP eine Schlüsselrolle: „Wenn wir die Gamma-Sekretase in Zellkulturen hemmen, sammelt sich APP in den Membranen an“, erklärt Walters Mitarbeiter Dr. Esteban Gutierrez. „Das wiederum behindert die Aufnahme so genannter Lipoproteine aus der Umgebung.“

Dieser Mechanismus setzt einen fatalen Prozess in Gang.

Lipoproteine sind Partikel aus Eiweißen und fettähnlichen Molekülen, den Lipiden.

Wenn zu wenige von ihnen in die Zelle gelangen, vermutet diese einen Lipidmangel. 

Um diesen zu beheben, fährt sie die zelleigene Lipid-Synthese hoch. „Wir haben gezeigt, dass bei Hemmung der Sekretase ein zentraler Regulator der Lipid-Synthese namens LXR stark aktiviert wird“, sagt Gutierrez. Die Lipide werden zum Teil aus der Zelle transportiert; aufgrund der gestörten Lipoprotein-Aufnahme erhält die Zelle aber kein Feedback, dass diese Maßnahme erfolgreich war, und stellt weiter Lipide her. In ihr sammeln sich daher mit der Zeit zahlreiche Fett-Tröpfchen an. In zu großer Zahl führt dies regelrecht zu einer Verfettung im Zellinneren, wodurch wichtige Zellfunktionen gestört werden können.

„Andere Studien haben bereits gezeigt, dass eine Störung des Lipidstoffwechsels im Gehirn ebenfalls zur Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung beitragen kann“, erklärt Prof. Walter. „Unsere Studie liefert Hinweise darauf, über welchen Mechanismus das geschehen kann.“ Die Hemmung der Gamma-Sekretase kann also womöglich genau den gegenteiligen Effekt bewirken, den man sich von dieser Maßnahme erhofft.

Hemmung der Sekretase behindert die Teilung von Krebszellen

Erfolgversprechender ist sie dagegen in einem anderen Zusammenhang, bei der Bekämpfung von Krebs-Erkrankungen.

Es gibt in der Zellmembran nämlich Proteine, die die Zellteilung stimulieren.

Wenn man in Tumorzellen die Gamma-Sekretase ausschaltet, werden diese nicht mehr aus der Membran freigesetzt und die Krebszellen können sich dann nicht mehr so schnell vermehren.

„Auch in diesem Fall ruft die Behandlung Nebenwirkungen hervor“, betont Walter.

„Solange sie sich hauptsächlich auf die Krebszellen beschränken, ist das vermutlich nicht weiter tragisch; dennoch sollte man sie im Auge behalten.“

Die Publikation ist auch Ausdruck einer gelungenen universitätsinternen Kooperation:

 In der Studie arbeiteten mit den Laboren der Professoren Jochen Walter, Dieter Lütjohann und Christoph Thiele Neurowissenschaftler, Pharmakologen und Biochemiker der Medizinischen Fakultät und der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Bonn Hand in Hand.

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Prof. Dr. Jochen Walter
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universität Bonn
Tel. 0228/28719782
E-Mail: Jochen.Walter@ukbonn.de

Johannes Seiler Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Poppelsdorfer Allee 49
53115 Bonn
Deutschland
Nordrhein-Westfalen 
Telefon: 0228 / 73-4728
Fax: 0228 / 73-7451
E-Mail-Adresse: j.seiler@uni-bonn.de

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Originalpublikation:

Esteban Gutierrez, Dieter Lütjohann, Anja Kerksiek, Marietta Fabiano, Naoto Oikawa, Lars Kuerschner, Christoph Thiele und Jochen Walter: Importance of γ-secretase in the regulation of liver X receptor and cellular lipid metabolism; Life Science Alliance; https://doi.org/10.26508/lsa.201900521

 

Neurodermitiker: Schwere Bindehautentzündungen - atopischen Keratokonjunktivitis (AKK)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wenn Neurodermitis ins Auge geht: Pollen können schwere Bindehautentzündung auslösen

Die Pollensaison ist in vollem Gange, und viele Menschen leider wieder unter geröteten und juckenden Augen. 

Für Neurodermitiker ist besondere Vorsicht geboten: 

Pollen können bei ihnen zu einer schweren Form der Bindehautentzündung beitragen. 

Was in diesen Fällen zu tun ist, erläutern Experten der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG). 
 

• Nach Krankenkassen-Daten leiden bis zu fünfzehn Prozent der deutschen Bevölkerung an der entzündlichen Hauterkrankung Neurodermitis. 

Betroffen sind auch in großem Umfang Kleinkinder. 

„Wer an Neurodermitis erkrankt ist, ist besonders anfällig für eine nicht-infektiöse Bindehautentzündung, die auch durch Pollen ausgelöst oder verstärkt werden kann“, erläutert Professor Dr. med. Philip Maier von der Klinik für Augenheilkunde des Universitätsklinikums Freiburg.

Ein Drittel der Neurodermitiker betroffen

Dabei kommt es bei 25 bis 40 Prozent der Neurodermitis-Patienten zu einer schweren Form der Bindehautentzündung, einer atopischen Keratokonjunktivitis (AKK).

„Sie kann unbehandelt zu Hornhautkomplikationen führen und damit bedrohlich für das Sehvermögen sein“, betont der Ophthalmologe. 

Experten vermuten, dass das Strukturprotein Filaggrin Ursache dafür sein könnte.

„Bei Patienten mit Neurodermitis konnte sowohl in der Haut als auch in der Hornhaut eine fehlerhafte Filaggrin-Produktion nachgewiesen werden“, berichtet der Freiburger Forscher (1). Durch den Juckreiz bedingtes starkes Augenreiben, vor allem bei Kindern, kann einer neuen Studie zufolge Hornhautkomplikationen weiter fördern (2).

Hautrisse und Schuppen sind Alarmsignale

• Eine AKK äußert sich zunächst wie eine „normale“ Bindehautentzündung mit juckenden, geröteten und tränenden Augen, geschwollenen Lidern und einem Fremdkörpergefühl im Auge. 
• Wobei die Symptome häufig stärker ausfallen als bei einer rein allergischen Konjunktivitis. 

Doch es gibt wichtige Unterschiede. 

• „Zusätzlich kommt es häufig zu typischen Verdickungen an der Lidkante, zu Hautveränderungen wie Schuppungen oder Falten sowie Hautrissen am unteren Augenlid. 

Auch zeigt die Bindehautentzündung oft über lange Zeit trotz pflegender Maßnahmen keine Besserungstendenz“, erklärt Maier. 

• Bei schweren Verläufen können an der Hornhaut oberflächliche Defekte bis hin zu Geschwüren entstehen, oder es wachsen Blutgefäße ein, was im Extremfall bis zur Erblindung aufgrund einer vollständigen Trübung der Hornhaut führt.

„Wer unter Neurodermitis leidet und Anzeichen einer Bindehautentzündung bemerkt, sollte daher rasch einen Augenarzt aufsuchen. Dies gilt auch, wenn Neurodermitis in der Familie aufgetreten ist“, rät Maier.

Der Augenarzt erkennt durch eine Untersuchung der Lider, Binde- und Hornhaut mit dem Spaltlampen-Mikroskop, ob es sich um eine typische Konjunktivitis handelt, bei der stets beide Augen betroffen sind. 

• „Auf das Tragen von Kontaktlinsen sollte während einer Bindehautentzündung grundsätzlich zunächst verzichtet werden“, fügt der DOG-Experte hinzu.

Regelmäßige augenärztliche Kontrollen

Zur Therapie der AKK gehört die tägliche Lidrandpflege – eine vorsichtige Reinigung der Lidränder mit feuchten Wattepads oder Wattestäbchen, begleitet vom Auflegen einer Wärmemaske, die in der Mikrowelle oder im Backofen erhitzt wird.

Gegen Trockenheit und Juckreiz helfen Gele oder Tränenersatzmittel ohne Konservierungsstoffe, die auch Pollen auswaschen.

Bei starkem Juckreiz können mehrmals täglich antiallergische Augentropfen geträufelt werden – Antihistaminika oder Mastzellstabilisatoren –, die die Ausschüttung von Histamin verhindern oder dessen Wirkung zumindest unterdrücken und so die Allergiebeschwerden lindern sollen.

• „In hartnäckigen AKK-Fällen kommen immunmodulatorische Augentropfen zum Einsatz, etwa Ciclosporin A“, erläutert Maier. Mitunter sind chirurgische Eingriffe an den Augenlidern und der Augenoberfläche notwendig (3).

Regelmäßige augenärztliche Kontrollen sind bei einer AKK besonders wichtig, um Spätfolgen zu vermeiden.

 „Und für die Behandlung der Grunderkrankung, die Neurodermitis, muss ein Allergologe oder Dermatologe hinzugezogen werden“, betont Maier.

Quellen:
1) T. Lapp; P. Maier; T. Jakob;·T. Reinhard: Pathophysiologie der atopischen Blepharokeratokonjunktivitis, Ophthalmologe 2017 · 114:504–513
DOI 10.1007/s00347-017-0483-1

2) Ben-Eli, Hadasa; Erdinest, Nira; Solomon, Abrahama: Pathogenesis and complications of chronic eye rubbing in ocular allergy, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: October 2019 - Volume 19 - Issue 5 - p 526-534
doi: 10.1097/ACI.0000000000000571
https://journals.lww.com/co-allergy/Citation/2019/10000/Pathogenesis_and_complic...

3) Maier, P.: Augenbeteiligung bei atopischer Dermatitis. Ophthalmologe 2017 · 114:496–497. DOI 10.1007/s00347-017-0496-9

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Aportenstenose: Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI)

Medizin am Abend Berlin -MaAB-Fazit: Klappenersatz bei Aortenstenose: Neue Erkenntnisse über den Behandlungserfolg von TAVI

Neue Erkenntnisse über Einflüsse von Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) auf den Behandlungserfolg bei Patient*innen mit Aortenstenose. 

Ergebnisse der seit 2017 vom Herzzentrum der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) durchgeführten Studie im renommierten European Heart Journal veröffentlicht. 


Prof. Dr. Miriam Puls, Oberärztin der Klinik für Kardiologie und Pneumologie und Erstautorin der Studie. umg/hzg/lange
 

• Die Aortenklappenstenose ist die häufigste Herzklappenerkrankung im höheren Erwachsenenalter. 

• Ist die Aortenklappe verengt, kann das Blut nicht mehr ausreichend in den Körper gepumpt werden.

Hierdurch kommt es bei den Betroffenen häufig zu Luftnot, starken Brustschmerzen und Schwindel bis hin zur Bewusstlosigkeit. 

Um das Herz-Kreislauf-System bei einer Mehrbelastung zu stabilisieren, passt sich der Herzmuskel an (Kardiales Remodeling). 

Bei einer Aortenstenose wird die Belastung chronisch und es kann zu einer fortschreitenden krankhaften Veränderung des Herzmuskels kommen. Diese zeigt sich unter anderem als eine sogenannte Myokardfibrose:

• Dabei wird das gesunde Herzgewebe durch funktionsloses Bindegewebe ersetzt und der Muskel verhärtet. 
• Eine chronische Herzschwäche ist die Folge. 
• Daher sollte eine fortgeschrittene Aortenstenose schnell behandelt werden.

In den vergangenen zehn Jahren hat sich der kathetergestützte Aortenklappenersatz (TAVI) über die Leistenarterie als Alternative zum chirurgischen Eingriff bei einer fortgeschrittenen Aortenstenose durchgesetzt.

Bei diesem besonders schonenden Verfahren wird die verkalkte Aortenklappe zur Seite gedrückt und eine neue Herzklappe mittels Katheter in Position gebracht.

Ärzt*innen des Herzzentrums der UMG haben seit 2017 in einer Studie untersucht, welchen Einfluss die Myokardfibrose auf die Umbauprozesse des Herzens hat und wie sie sich auf die Behandlungsergebnisse von Patient*innen mit schwerer Aortenstenose nach einer TAVI auswirkt.

Dabei fanden sie heraus: 

Die krankhafte Vermehrung des Bindegewebes im Herzen scheint eine wichtige Rolle für die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer TAVI-Prozedur darzustellen und verlangsamt die Rückbauprozesse des Herzens. 

Die Ergebnisse wurden nun im renommierten European Heart Journal veröffentlicht.

Originalveröffentlichung: Miriam Puls, Bo Eric Beuthner, Rodi Topci, Anja Vogelgesang, Annalen Bleckmann, Maren Sitte, Torben Lange, Sören Jan Backhaus, Andreas Schuster, Tim Seidler, Ingo Kutschka, Karl Toischer, Elisabeth Zeisberg, Claudius Jacobshagen, Gerd Hasenfuß: Impact of myocardial fibrosis on left ventricular remodelling, recovery, and outcome after transcatheter aortic valve implantation in different haemodynamic subtypes of severe aortic stenosis. European Heart Journal (2020), doi: 10.1093. February 12th, 2020.

„Die Ära der Katheter-basierten Herzklappenimplantation hat die Charakteristika der Aortenstenose-Patienten demografisch und klinisch stark verändert.

Wir behandeln zunehmend ältere und krankere Patienten. Jedoch lagen bislang keine Daten vor, die den Einfluss der Myokardfibrose auf die Ergebnisse des TAVI-Verfahrens auswerten und bewerten. Jetzt haben wir einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt und werden umgehend eine Therapiestudie in Ergänzung zum Klappenersatz beginnen“, sagt Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Direktor der Klinik für Kardiologie und Pneumologie, Vorsitzender des Herzzentrums der UMG und Letztautor der Studie.

Studienablauf

100 Studien-Patient*innen wurde während des kathetergestützten Aortenklappenersatzes (TAVI) zusätzlich eine Gewebeprobe aus der linken Herzhauptkammer entnommen. Die Probe diente dazu, einen möglichen Zusammenhang zwischen der Myokardfibrose, dem Remodeling und den klinischen Ergebnissen nach TAVI zu untersuchen. Nach histologischer Auswertung der Gewebeproben wurde der Langzeitverlauf von Patient*innen mit prozentualem Fibroseanteil in der oberen Hälfte aller gemessenen Werte mit dem von Patient*innen in der unteren Hälfte (d.h. oberhalb und unterhalb des Zentralwertes bzw. Medians) verglichen. Dabei wurde herausgefunden, dass Personen mit Myokardfibrose oberhalb des Medians ein sehr viel höheres Risiko hatten, im Verlauf nach TAVI an einer Herz-Kreislauf-bedingten Ursache zu versterben.

So lag die kardiovaskuläre Sterblichkeit im ersten Jahr nach TAVI bei Patient*innen mit Myokardfibrose oberhalb des Medians bei 26,5 Prozent, bei denjenigen mit Werten unterhalb des Medians betrug sie nur 2 Prozent.

Zudem zeigte sich, dass die Myokardfibrose zwar eine Verzögerung bei der Normalisierung des Aufbaus und der Funktion des Herzmuskels verursachte. 

Die TAVI-Prozedur aber selbst rief bei Patient*innen mit einer Fibrose oberhalb des Zentralwertes aller im Studienkollektiv ermittelten Fibrosewerte eine signifikante Verbesserung hervor.

Neuer therapeutischer Ansatz

Den Ergebnissen zufolge scheint der Zustand des Herzmuskels eine viel bedeutendere Rolle für das Überleben nach einem Klappenersatz zu spielen als bisher angenommen. 

Die Aortenstenose ist nicht nur eine Klappenerkrankung, sie ist auch eine Erkrankung der linken Hauptkammer. 

„Mit diesen Ergebnissen sollte ein neuer therapeutischer Ansatz erwogen werden, um das Langzeitüberleben von Patient*innen nach TAVI zu verbessern.

In der Vergangenheit scheinen wir der linken Herzkammer nach TAVI zu wenig Aufmerksamkeit gewidmet zu haben.

Bislang gibt es keine konkrete Behandlung der Myokardfibrose, daher sollten anti-fibrotische Medikationen unbedingt in zukünftigen Studien getestet werden“, sagt Prof. Dr. Miriam Puls, Oberärztin der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG und Erstautorin der Studie.

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Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Klinik für Kardiologie und Pneumologie
Prof. Dr. Miriam Puls, Oberärztin
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E-Mail-Adresse: presse.medizin@med.uni-goettingen.de

Originalpublikation:

Miriam Puls, Bo Eric Beuthner, Rodi Topci, Anja Vogelgesang, Annalen Bleckmann, Maren Sitte, Torben Lange, Sören Jan Backhaus, Andreas Schuster, Tim Seidler, Ingo Kutschka, Karl Toischer, Elisabeth Zeisberg, Claudius Jacobshagen, Gerd Hasenfuß: Impact of myocardial fibrosis on left ventricular remodelling, recovery, and outcome after transcatheter aortic valve implantation in different haemodynamic subtypes of severe aortic stenosis. European Heart Journal (2020), doi: 10.1093. February 12th, 2020.

Pulsierende Blutströme - Kardiovaskuläre Strömung - Arteriosklerose - zelluläre Dysfunktion,

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Blutströme könnten turbulenter sein als bisher erwartet

Man geht davon aus, dass der Blutfluss im menschlichen Körper überwiegend gleichmäßig und nicht turbulent ist. 

Instabiler Fluss wird dagegen mit einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Arteriosklerose in Verbindung gebracht - eine der führenden Todesursachen weltweit. 

Professor Björn Hof vom Institute of Science and Technology Austria (IST Austria) hat nun gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam gezeigt, dass unser Blutkreislauf turbulenter ist als bisher angenommen. 

Die Studie wird in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS) veröffentlicht. 


Dreidimensionale Rekonstruktion der helikalen Instabilität.
Michael Riedl © Gruppe Hof / IST Austria.
 
Der Blutfluss im menschlichen Körper wird aufgrund seiner geringen Geschwindigkeit und hohen Viskosität im Allgemeinen als gleichmäßig angenommen.

• Unregelmäßiger Blutfluss wird mit verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht und fördert nachweislich Funktionsstörungen und Entzündungen in der inneren Schicht der Blutgefäße, dem Endothel. 

• Dies wiederum kann zur Entwicklung von Arteriosklerose führen, einer weltweit führenden Todesursache, bei der sich die arteriellen Wege im Körper aufgrund von Plaqueablagerungen verengen. 

Die Ursache für diese Instabilität ist jedoch noch nicht gut verstanden.

Nun hat der IST-Austria-Professor Björn Hof zusammen mit einem internationalen Forscherteam gezeigt, dass pulsierende Blutströme, wie die unseres Herzens, stark auf geometrische Unregelmäßigkeiten in den Gefäßen (wie Plaqueablagerungen) reagieren und viel höhere Geschwindigkeitsschwankungen verursachen als bisher angenommen.

Die Forschung könnte Auswirkungen darauf haben, wie wir in Zukunft Krankheiten untersuchen, die mit dem Blutfluss zusammenhängen.


"In diesem Projekt wollten wir untersuchen, ob die Erkenntnisse, die wir kürzlich über den Ursprung von Turbulenzen in Rohrströmungen gewonnen haben, Licht auf Instabilitäten in pulsierenden Strömungen und auf die kardiovaskuläre Strömung in Blutgefäßen werfen können", sagt Hof.

"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein bisher unbekannter Mechanismus Turbulenzen in pulsierenden Strömungen im menschlichen Körper bei niedrigeren Strömungsgeschwindigkeiten als bisher angenommen verursachen kann. ”


Warum ist ein turbulenter Blutfluss gesundheitsgefährdend?

• Die Innenwand eines Blutgefäßes, das Endothel, reagiert sehr empfindlich auf eine als "Scherspannung" bezeichnete Kraft, die sich in diesem Fall auf die Reibung bezieht, die durch den Blutfluss an der Innenseite eines Blutgefäßes entsteht. 

Normalerweise sind die Zellen innerhalb des Endothels an relativ gleichmäßige Fließgeschwindigkeiten in einer Richtung angepasst.

Wenn jedoch Turbulenzen im Gefäß entstehen (z.B. aufgrund einer geometrischen Unregelmäßigkeit), wird die Strömung multidirektional und führt zu wechselnden Scherkräften auf das Endothel. 

• Solche Spannungsschwankungen können eine zelluläre Dysfunktion, eine Entzündung des Endothels und langfristig eine Arteriosklerose auslösen.

Modellierung von Turbulenzen im Blutfluss
Das Team hat sowohl experimentell als auch theoretisch bewiesen, dass Blutgefäße mit geometrischen Unregelmäßigkeiten wahrscheinlich mehr Turbulenzen verursachen als bisher angenommen. In ihren Experimenten, die am IST Austria durchgeführt wurden, konnte Teammitglied Dr. Atul Varshney nachweisen, dass bei einer Verlangsamung des pulsierenden Blutflusses (z.B. zwischen Herzschlägen) Turbulenzen entstehen, insbesondere in Bereichen mit geometrischen Unregelmäßigkeiten.

• Sobald der Fluss wieder beschleunigt wurde, wie z.B. beim Herzschlag, wurde er glatt und turbulenzfrei (auch bekannt als laminare Strömung). 

• Das bedeutet, dass, wenn ein Blutgefäß nicht ideal geformt ist oder geometrische Unregelmäßigkeiten aufweist, bei jedem Pulszyklus oder Herzschlag wahrscheinlich eine turbulentere Strömung auftritt. 

Die Forschung könnte wichtige Auswirkungen darauf haben, wie die medizinische Gemeinschaft den Blutfluss modelliert, insbesondere in großen Blutgefäßen wie der Aorta.

 
Björn Hof schließt daraus: "Es ist erstaunlich, dass diese Instabilität in früheren Studien übersehen wurde. Wir vermuten, auch wegen der komplexen Zusammensetzung des Blutes, dass es andere Mechanismen geben könnte, die bei noch niedrigeren Geschwindigkeiten Turbulenzen im kardiovaskulären Fluss verursachen können. Wie in der vorliegenden Studie wird auch unsere zukünftige Arbeit darauf abzielen, grundlegende Mechanismen zu identifizieren, die für andere Bereiche wie die Medizin relevant sind".

Über die Hof-Gruppe bei IST Austria
Die meisten Flüssigkeitsströmungen von praktischem Interesse sind turbulent, doch unser Verständnis dieses Phänomens ist sehr begrenzt. Die Hof-Gruppe versucht, einen Einblick in die Natur der Turbulenz und die Dynamik komplexer Fluide zu gewinnen. Die Gruppe kombiniert detaillierte Laborexperimente mit hochauflösenden Computersimulationen und wendet Methoden aus der nichtlinearen Dynamik und der statistischen Physik an, um Schlüsselaspekte des Übergangs von glatter zu turbulenter Strömung zu entschlüsseln.

Diese Forschung wurde von Wissenschaftlern des Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), des Zentrums für angewandte Raumfahrttechnologie und Mikrogravitation (ZARM) an der Universität Bremen, Deutschland, der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Deutschland, und des Zentrums für angewandte Mathematik an der Tianjin Universität, China, durchgeführt.

Informationen zur Finanzierung:
Der IST-Austria-Teil dieses Projekts wurde durch Mittel des Horizon 2020-Programms der Europäischen Union (Marie Skłodowska-Curie Grant Nr. 754411) sowie durch Zuschüsse des Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) unterstützt.

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Originalpublikation:

10.1073/pnas.1913716117

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