Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Altern und Diät haben Einfluss auf die Proteine im Darm
Der Dünndarm ist eine der wichtigsten Schnittstellen zwischen der
Umwelt und unserem Körper.
- Er ist für die Nährstoffaufnahme
verantwortlich und bildet eine Barriere vor potenziell schädlichen
Umwelteinflüssen.
Unter Leitung von Forschern des Leibniz-Instituts für
Alternsforschung (FLI) in Jena untersuchte ein internationales Team den
Einfluss des Alterns und der Ernährung auf das Darmepithel von Mäusen.
Sie konnten je nach Darmabschnitt spezifische Effekte auf das Proteom
und altersbedingte Anpassungsschwierigkeiten an Nährstoffveränderungen
nachweisen.
Die Studie liefert ein Bild der räumlichen Struktur des
Dünndarmproteoms in der Maus und wurde im Journal Cell Reports
veröffentlicht.
Das Proteom in verschiedenen Abschnitten des Dünndarms reagiert
unterschiedlich auf Diät und Altern. So zeigen sich u.a. altersbedingte
Anpassungsstörungen bei Nährstoffveränderungen. (Quelle: FLI / Alessandro Ori & Nadja Gebert. Created with BioRender.com)
- Der Dünndarm, der längste Teil des Verdauungstraktes, stellt
eine der wichtigsten Schnittstellen zwischen der Umwelt und unserem
Körper dar.
Er hat zwei Hauptfunktionen:
Zum einen ist er für
die
Aufnahme von Nährstoffen aus der Nahrung, die wir essen, verantwortlich
und zum anderen fungiert er
als Barriere, um den Eintritt von
Schadstoffen in den Körper zu begrenzen.
- Das Organ ist sehr
anpassungsfähig und reagiert dynamisch auf Nährstoffveränderungen oder
kalorienreduzierte Ernährung (Diät).
- Die Zellschicht, die die
Dünndarmoberfläche bildet, das sogenannte Darmepithel, unterliegt einem
kontinuierlichen Erneuerungsprozess, der etwa 3-5 Tage dauert.
Einige Auswirkungen des Alterns und der Ernährung auf den Dünndarm
wurden bereits untersucht.
- So ist bekannt, dass der Alternsprozess zu
einer verminderten Aufnahme von Nährstoffen durch das Epithel führt und
somit zur Mangelernährung bei älteren Menschen beitragen kann.
Darüber
hinaus konnten
anatomische Unterschiede zwischen verschiedenen
Abschnitten des Dünndarms nachgewiesen werden.
Abschnittsabhängige
Auswirkungen von Altern und Ernährung auf die Gesamtheit aller Proteine
(Proteom), die Teil des Darmepithels sind, wurden jedoch noch nicht
untersucht.
Eine Studie eines internationalen Forscherteams des Leibniz-Instituts
für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und ihrer
Kollegen vom Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT,
Cambridge, USA; Genentech Inc., San Francisco, USA und der
Friedrich-Schiller-Universität Jena, widmet sich nun diesem Thema. Mit
Hilfe
modernster Proteomanalysen mittels Massenspektrometrie
untersuchten die Forscher alters- und abschnittsabhängige Unterschiede
in der
zellulären Zusammensetzung der Darmkrypten, anatomischen
Einsenkungen im Darmepithel, in denen sich die intestinalen Stammzellen
und einige differenzierte Zellen befinden, die für die Regeneration des
Darms notwendig sind. Ihre Ergebnisse liefern ein vollständiges Bild des
räumlichen Aufbaus des Proteoms im Dünndarm der Maus.
Einfluss des Alterns auf das Darmepithel
Durch die Analyse von Veränderungen im Proteom in 12 verschiedenen
Teilen des Dünndarms konnten die Forscher
Unterschiede in der
Proteinhäufigkeit entlang des Organs charakterisieren und regionale
Unterschiede in der zellulären Zusammensetzung der Darmkrypten
identifizieren.
Die Ergebnisse zeigen zum Beispiel, dass
die Anzahl von
Becherzellen, einem Zelltyp, der vor allem zur Bildung der
Darmschleimhaut beiträgt, im Endteil des Dünndarms signifikant erhöht
ist.
- Die Unterschiede des Proteoms in Darmkrypten aus unterschiedlichen
Darmabschnitten stimmen mit der bekannten anatomischen Aufteilung des
Darms in die drei Hauptteile Zwölffingerdarm, Leerdarm und Krummdarm
überein.
In einem nächsten Schritt untersuchte das Team die Auswirkungen des
Alterns auf Darmkrypten aus verschiedenen Abschnitten und verglich über
5000 Proteine von jungen und alten Mäusen miteinander.
Die Analysen
ergaben, dass Proteine, die im Alternsprozess beeinflusst werden, je
nach Darmabschnitt in unterschiedlicher Häufigkeit auftreten. Dies
bedeutet, dass der Alternsprozess unterschiedliche Auswirkungen auf
verschiedene anatomische Regionen der Dünndarmschleimhaut hat.
-
"Unsere Ergebnisse zeigen einen klaren alterungsbedingten Einfluss auf
die Zusammensetzung der Proteine und Zellen der Darmkrypten.
So fanden
wir
gravierende Veränderungen bezüglich entzündungsbedingten Proteinen
und verringerte Werte von Stammzellmarkern bei alten Mäusen.
- Dies zeigt,
dass die empfindliche Struktur des Epithels während des
Alternsprozesses gestört wird, was zu Entzündungen und verminderter
Selbstregeneration führt. Besonders der Krummdarm-Abschnitt zeigt
ausgeprägte Alterungszeichen", erklärt Nadja Gebert, Erstautorin der
Studie, die wichtigsten Ergebnisse, die sie im Rahmen ihrer Doktorarbeit
herausfand.
Auswirkung von Diät auf den Darm junger und alter Mäuse
In einem weiteren Schritt untersuchte das Forschungsteam, wie junge und
alte Mäuse auf
Ernährungsumstellung reagieren.
Sie setzten junge und
alte Tiere einen Monat lang auf Diät (eine bekannte
Anti-Aging-Intervention mit reduzierter Nahrungsaufnahme ohne
Mangelernährung) und gewährten einigen Tieren nach der Diät wieder
uneingeschränkten Zugang zum Futter.
Sowohl die kurzzeitige Diät als
auch die Diät mit anschließender Fütterung zeigte bei jungen Tieren
Auswirkungen auf Hunderte von Proteinen, bei alten Tieren waren weniger
Proteine betroffen.
Dies weist auf eine verminderte Fähigkeit alter
Tiere hin, sich an die Änderung der Ernährung anzupassen. V
Vor allem die
alten Tiere hatten Probleme, ihr Körpergewicht zu stabilisieren: Auch
mehrere Tage nach Beginn der Ernährungsumstellung verloren sie weiter an
Gewicht, während jüngere Tiere ihr Körpergewicht nach einigen Tagen
stabilisieren konnten. Die Autoren stellten aber fest, dass ein
Diätzyklus mit anschließendem uneingeschränkten Zugang zum Futter
ausreicht, um die zelluläre Zusammensetzung der Darmkrypten alter Mäuse
teilweise wiederherzustellen, was auf mögliche
Anti-Aging-Effekte dieser
Maßnahme hindeutet.
"Insbesondere der Wechsel zwischen Diät und normaler Ernährung, und
nicht nur die Diät allein, hat positive Effekte auf die Darmschleimhaut
und führt zu einer teilweisen Verjüngung der Proteine in den Darmkrypten
von alten Mäusen.
Dies könnte
als Untermauerung der positiven
Auswirkungen der Ernährungsmethode Intervallfasten interpretiert werden.
Andererseits zeigt die schlechtere Anpassungsfähigkeit des Darmepithels
von alten Mäusen, welche drastischen Auswirkungen bei Älteren durch
Ernährungsumstellung oder medikamentöse Behandlungen hervorgerufen
werden können", sagt Dr. Alessandro Ori, Gruppenleiter am FLI.
Rolle von intestinalen Stammzellen
Bei näherer Untersuchung zeigte sich, dass sich unter kurzfristiger Diät
mit anschließender normaler Ernährung, Stammzellen im Darmepithel
wieder verstärkt in spezialisierte Becherzellen weiterentwickeln
(Differenzierung). Die Forscher konnten ein Enzym (Hmgcs2)
identifizieren, das auf Ernährungsveränderungen reagiert und so diesen
Prozess der Stammzelldifferenzierung beeinflusst. Diät führt zu einer
erhöhten Konzentration dieses Enzyms in den Stammzellen im Dünndarm, die
dadurch ihr Differenzierungsverhalten ändern.
Bei einer breiteren Betrachtung der Stoffwechselveränderungen fanden die
Forscher regionale Unterschiede in der Anzahl von Enzymen,
die andere
wichtige Stoffwechselwege, wie den Stoffwechsel von Glukose,
einschränken.
Dies deutet darauf hin, dass der Stoffwechsel der
Darmepithelzellen und die Menge der dabei entstehenden Zwischenprodukte
entlang des Dünndarms variieren und damit auch die Gesundheit und
Anpassungsfähigkeit der Darmschleimhaut.
"Mit dieser breit angelegten Proteomik-Studie konnten wir ein Art Atlas
erstellen, der die räumliche Struktur des Dünndarmproteoms in der Maus
wiedergibt.
Die Ergebnisse stehen als kostenlose Online-Ressource zur
Verfügung und können für weitere Studien verwendet werden", sagt Ori.
In
weiterführenden Studien suchen die Forscher nun nach medizinischen
Möglichkeiten, die die
Regenerationsfähigkeit des Darms im Alter
wiederherstellen können und so zu einer gesunden Lebensspanne älterer
Menschen beitragen.
Publikation
Nadja Gebert, Chia-Wei Cheng, Joanna M. Kirkpatrick, Domenico Di Fraia,
Jina Yun, Patrick Schädel, Simona Pace, George B. Garside, Oliver Werz,
K. Lenhard Rudolph, Henri Jasper, Ömer Yilmaz, Alessandro Ori.
Region-specific proteome changes of the intestinal epithelium during
aging and dietary restriction. Cell Reports.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107565
Website der Online-Ressource: https://orilab.shinyapps.io/IntestineAging/
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Hintergrundinformation
Das Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
in Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung.
Rund 350 Mitarbeiter aus ca. 40 Nationen forschen zu molekularen
Mechanismen von Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten.
Näheres unter www.leibniz-fli.de.
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 96 selbständige
Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute
widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevanten
Fragen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Forschung,
auch in den übergreifenden Leibniz-Forschungsverbünden, sind oder
unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten
forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt
Schwerpunkte im Wissenstransfer, vor allem mit den
Leibniz-Forschungsmuseen. Sie berät und informiert Politik,
Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Einrichtungen
pflegen enge Kooperationen mit den Hochschulen - in Form der
Leibniz-WissenschaftsCampi, mit der Industrie und anderen Partnern im
In- und Ausland. Sie unterliegen einem transparenten und unabhängigen
Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung
fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft
gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 20.000 Personen,
darunter 10.000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat
der Institute liegt bei mehr als 2,1 Milliarden Euro
(www.leibniz-gemeinschaft.de).
Originalpublikation:
Nadja Gebert, Chia-Wei Cheng,
Joanna M. Kirkpatrick, Domenico Di Fraia, Jina Yun, Patrick Schädel,
Simona Pace, George B. Garside, Oliver Werz, K. Lenhard Rudolph, Henri
Jasper, Ömer Yilmaz, Alessandro Ori. Region-specific proteome changes of
the intestinal epithelium during aging and dietary restriction. Cell
Reports.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107565