Prof. Dr. Oliver Gross: Alport - Syndrom: Vorzeitige Vernarbung und Alterung der Nieren

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Chronische Nierenerkrankung bei Kindern: neue Medikamenten-Studie

Weltweit erste klinische Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit des nierenschützenden Medikaments Dapagliflozin bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung. 

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert Studie unter Leitung der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) mit rund 1,3 Millionen Euro. 

 Prof. Dr. Oliver Gross, Oberarzt in der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie der Universitätsmedizin Göttingen, UMG. SSK Photography

• Kinder mit der Erbkrankheit „Alport Syndrom“ leiden unter einer vorzeitigen Vernarbung und Alterung der Nieren. 

• Die Folge: es kommt zu einer Entzündung der Nieren, die Nierenfunktion verschlechtert sich, mit dem Urin werden Blut und hohe Mengen Eiweiß ausgeschieden und oft können auch Schwerhörigkeit und Augenschäden auftreten. 

• Die Betroffenen sind oft bereits mit Anfang dreißig auf regelmäßige Blutwäschen angewiesen und benötigen eine Spenderniere. 

Die Lebensqualität und Lebenserwartung sind deutlich eingeschränkt. 

In Deutschland sind aktuell rund 1.000 Kinder betroffen. 

• Aus Mangel an alternativen Therapien behandeln Kinder-Nierenärzt*innen chronisch-nierenkranke Kinder mit Medikamenten wie Dapagliflozin, das bisher aber nur für Erwachsene zugelassen ist.

Mediziner*innen der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) unter Federführung von Prof. Dr. Oliver Gross, Oberarzt in der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie der UMG, untersuchen erstmals die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin bei mehr als 100 jungen Patient*innen im frühen Stadium der chronischen Nierenerkrankung.  

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert die bundesweite DOUBLE PRO-TECT-Studie mit rund 1,3 Millionen Euro über drei Jahre. Die Studie hat das Ziel, eine effektive und sichere Behandlung zu etablieren, die das Nierenversagen verzögert und die Lebenserwartung von Kindern mit chronischer Nierenerkrankung erhöht. „Ich freue mich ganz besonders, dass unsere Studie nach fünf Jahren Planungsarbeit jetzt durchgeführt werden kann“, sagt Prof. Gross: „Der Einsatz von Erwachsenen-Medikamenten bei Kindern ist nicht unüblich. 

• Die Zulassungsbehörden in den USA und Europa schreiben den Herstellern grundsätzlich die systematische Prüfung an Kindern vor.  

Bei dieser Substanzgruppe gilt diese Verpflichtung aufgrund einer Sonderregelung jedoch nicht. Dies birgt Risiken, denn Kinder sind medizinisch gesehen keine kleinen Erwachsenen. Wirkung, Nebenwirkungen und Spätfolgen lassen sich nicht von Erwachsenen auf Kinder übertragen“, so Prof. Gross.

An der Studie werden über einen Gesamtzeitraum von drei Jahren insgesamt 102 junge Menschen mit Alport Syndrom im Alter von 10 bis 39 Jahren teilnehmen. Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt: die eine Gruppe wird mit dem Medikament Dapagliflozin behandelt, während die andere Gruppe eine wirkstofffreie Therapie, ein Placebo, erhält und als Kontrollgruppe dient. Die nierenschützende Wirkung des Medikaments wird anhand der Eiweißausscheidung der Niere nach 48 Wochen sowie der Erhalt der Nierenfunktion nach 52 Wochen überprüft und die Ergebnisse anschließend verglichen. „Eine Herausforderung der Studie bestand darin, dass die Erkrankung selten ist und viele Teilnehmende noch Kinder sind. Deshalb müssen wir mit einer relativ geringen Anzahl an Teilnehmenden auskommen. Um trotzdem wissenschaftlich belastbare Studienergebnisse zu erhalten, setzen wir hier besonders effiziente Verfahren in der Planung und Auswertung ein“, sagt der leitende Statistiker der Studie Prof. Dr. Tim Friede, Direktor des Instituts für Medizinische Statistik der UMG: „Hierbei profitieren wir von der langjährigen und intensiven Kooperation mit Prof. Gross und seinem Team, indem wir nun unsere Erfahrungen aus verschiedenen anderen Projekten zu chronischen Nierenerkrankungen in die neue Studie einbringen können“, ergänzt Prof. Friede.

„Die Zeit drängt für die klinische Studie: Je erfolgreicher die Dapagliflozin-Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Nierenerkrankung ist, desto größer die Gefahr, dass mehr chronisch nierenkranke Kinder ohne ausreichende Kenntnisse der Wirkung, Nebenwirkungen und Risiken mit diesem Medikament behandelt werden,“ sagt Prof. Gross: „Das für die Untersuchungen eingesetzte Dapagliflozin wie auch das Placebo werden vollständig aus den Fördermitteln finanziert. Dies erlaubt uns, die Studie komplett Industrie-unabhängig zu gestalten.“

Die Studie wurde gemeinsam mit Dr. Jan Boeckhaus, Assistenzarzt der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie der UMG, konzipiert und wird durch das Studienzentrum der UMG koordiniert. Weiterhin sind internationale Experten als Steuerungsgruppe beteiligt, die mit ihrem Fachwissen die Planung der Studie auf höchstem internationalen Niveau ermöglichen: Prof. Dr. Christoph Wanner, ehemaliger Leiter der Nephrologie in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I am Universitätsklinikum Würzburg und Präsident der Europäischen Gesellschaft für Nephrologie, Prof. Dr. Hiddo Heerspink, Klinischer Pharmakologe in der Abteilung für klinische Pharmazie und Pharmakologie am University Medical Center Groningen in den Niederlanden und renommierter Experte für Dapagliflozin, Prof. Dr. Lutz Weber, Leiter Kindernephrologie und Geschäftsführender Oberarzt der Kinder- und Jugendmedizin der Uniklinik Köln sowie Präsident der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie, Dr. James Simon, Medizinischer Direktor an der Cleveland Clinic, Cleveland, USA, und Alport-Experte, Andre Weinstock, Patient*innenvertreter der amerikanischen Selbsthilfegruppe (Alport Syndrome Founda-tion), und Christoph Wagner, Patient*innenvertreter der deutschen Selbsthilfegruppe (Alport-Selbsthilfe).

Die DOUBLE PRO-TECT Alport-Studie knüpft an die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte EARLY PRO-TECT Alport-Studie an, die 2012 und 2019 ebenfalls unter Leitung von Prof. Gross als weltweit erste Therapiestudie bei Kindern zur Behandlung des Alport-Syndroms durchgeführt wurde. 

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Prof. Dr. Martin Halle: Die Dialysepatient:innen in Deutschland http://www.diatt.de/de/training

Medizin am Abend Berlin - MaAB -Fazit: Studie in 21 Dialysezentren: Nieren-Patient:innen profitieren von Bewegungsübungen

• Patient:innen, die während der Blutwäsche leichte Bewegungsübungen absolvieren, sind körperlich fitter und müssen seltener im Krankenhaus behandelt werden. 

Das ist das Ergebnis einer groß angelegten Studie eines Konsortiums unter Leitung der Technischen Universität München (TUM). 

• Aus Sicht der Forschenden sollte ein Training während der Dialyse zum Standard-Angebot werden.

• Bei rund 80.000 Menschen in Deutschland ist die Nierenfunktion so stark eingeschränkt, dass sie sich mehrmals wöchentlich einer Dialyse unterziehen müssen. 

Betroffene leiden oft an zusätzlichen Gesundheitsproblemen wie Diabetes und Herzerkrankungen. 

„Einschränkungen durch die Erkrankungen aber auch der Zeitaufwand durch die Dialyse sorgen oft dafür, dass die Betroffenen sich sportlich kaum betätigen.

Da wollten wir ansetzen“, sagt Studienleiter Martin Halle, Professor für Präventive und Rehabilitative Sportmedizin an der TUM.

Individualisiertes Training

An der Studie, die im „New England Journal of Medicine – Evidence“ erschienen ist, haben rund 1000 Patient:innen in 21 deutschen Dialysezentren teilgenommen.

 „Damit haben wir eine der weltweit größten Studien zu sportlicher Aktivität bei spezifischen Erkrankungen auf die Beine gestellt“, sagt Martin Halle. 

Ein Abgleich mit Daten von Krankenversicherungen ergab, dass die Zusammensetzung der Teilnehmenden in Bezug auf Aspekte wie Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand repräsentativ für die Dialysepatient:innen in Deutschland war.

Über einen Zeitraum von zwölf Monaten absolvierten eine Hälfte der Teilnehmer:innen mindestens einmal, optimal dreimal wöchentlich während ihrer Dialyse ein begleitetes Training, während die andere nur medizinisch betreut wurde. 

• Das Training beinhaltete 30 Minuten Ausdauertraining mit einem Ergometer und weitere 30 Minuten Übungen mit Gewichten, elastischen Bändern oder Bällen. 

• Die Übungen wurden jeweils individuell an die Möglichkeiten der Patient:innen angepasst.

Verbesserungen in standardisierten Tests

Nach einem Jahr hatte sich der Gesundheitszustand der Teilnehmenden deutlich verbessert. 

Unter anderem konnten sie häufiger innerhalb einer Minute aus dem Sitzen aufstehen als zu Beginn und innerhalb von sechs Minuten längere Laufstrecken zurücklegen.

 In der Kontrollgruppe waren diese Werte am Ende sogar niedriger als zu Beginn.

„Solche standardisierten Tests wirken zunächst einmal nicht sehr alltagsnah“, sagt Martin Halle. 

„Tatsächlich zeigen die Ergebnisse aber einen Gewinn an Lebensqualität und Selbstbestimmung.  

• Die Betroffenen können beispielsweise zu Hause ohne Unterstützung aus einem Sessel aufstehen, was vorher nicht immer der Fall war.“ 

Ein weiteres Zeichen für die positiven Auswirkungen des Trainings: 

Die Zahl der Tage, die Teilnehmende innerhalb des Studienzeitraums im Krankenhaus verbrachten, war mit einem regelmäßigen Training nur halb so groß wie in der Kontrollgruppe – zwei Tage im Mittel im Vergleich zu fünf.

Geringe Kosten pro Trainingseinheit

„Für mich sprechen die Ergebnisse eine deutliche Sprache“, sagt Martin Halle. 

„Mit vergleichsweise geringem Aufwand können wir die Gesundheit der Betroffenen verbessern und zudem Kosten für das Gesundheitssystem senken.“ 

• Nach Berechnungen der Forschenden lägen die Kosten für ein individualisiertes Training ungefähr bei 25 Euro pro Trainingseinheit und Person.

Den Abschlussbericht zu der Studie, die aus dem Innovationsfonds der Krankenkassen finanziert wurde, hat das Konsortium DiaTT (Dialyse Trainings-Therapie) dem Gemeinsamen Bundesausschuss der Krankenkassen überreicht. 

In diesem Gremium wird schließlich darüber entschieden, ob Training während der Dialyse zu einem Angebot für alle Versicherten wird. 

„Ich hoffe, dass unser Trainingsprogramm zur Kassenleistung wird“, sagt Martin Halle. 

„Unsere Studie zeigt, wie wichtig ein ganzheitlicher Blick auf Gesundheit gerade bei alten und gebrechlichen Patienten ist. 

High-Tech-Medizin ist wichtig, ihr volles Potenzial kann sie aber nur in Kombination mit anderen Feldern wie der Präventionsmedizin erreichen.“ 

 In den kommenden Jahren sollen die Studienteilnehmer:innen weiter begleitet werden, um mehr über die Effekte eines langfristigen Trainings in Erfahrung zu bringen.

Weitere Informationen:

DiaTT-Konsortialpartner waren neben der TUM die Universitätsklinik Köln, das Universitätsklinikum Freiburg, das Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e.V., die Deutsche Gesellschaft Rehabilitationssport für chronisch Nierenkranke e.V., der Bundesverband Niere e.V. sowie die Krankenkassen Techniker, AOK Plus und Barmer - Landesvertretung Sachsen.

Website des Konsortiums: http://www.diatt.de/

Lehrstuhl für für Präventive und Rehabilitative Sportmedizin an der TUM:  

https://www.sport.mri.tum.de

Professorenprofil Martin Halle: https://www.professoren.tum.de/halle-martin/

Fotos Prof. Halle zum Download: https://www.sport.mri.tum.de/de/service/downloads

Broschüre und Beispielvideos: http://www.diatt.de/de/training/

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Prof. Dr. Martin Halle
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Bayern 

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Originalpublikation:

K. Anding-Rost, G. von Gersdorff, P. von Korn, G. Ihorst, A. Josef, M. Kaufmann, M. Huber, T. Bär, S. Zeißler, S. Höfling, C. Breuer, N. Gärtner, M.J. Haykowsky, S. Degenhardt, C. Wanner, M. Halle, for DiaTT Study Group. “Exercise during Hemodialysis in Patients with Chronic Kidney Failure”. NEJM Evidence (2023). DOI: 10.1056/EVIDoa2300057

Professor Dr. Bernhard Schmidt: Adsor ber - CAVE: Bestandteile des Blutplasma: Entzündungshemmende Gewebshormone, Gerinnungsfaktoren, Antibiotika

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: CytoSorb®: Vielfach eingesetzt, jedoch kein Nutzen nachgewiesen

Viele Kliniken setzen den Adsorber bei der Blutreinigung Schwerkranker ein, um Entzündungsstoffe abzufangen und den lebensbedrohlichen Zytokinsturm zu verhindern. 

MHH-Forschende fanden jetzt in einer Meta-Studie heraus, dass die Behandlung die Sterblichkeit nicht verringert und sogar schaden kann. 

Symbolbild: Eine gebrauchte CytoSorb®-Kartusche. Copyright: Karin Kaiser / MHH

• Bei einer Vielzahl von Erkrankungen wie etwa Nierenversagen oder schweren Infektionen werden Verfahren zur Blutreinigung eingesetzt. 

• Die bekannteste Form der Blutreinigung ist die Hämodialyse bei Nierenversagen. 

Darüber hinaus gibt es auch verschiedene als therapeutische Apherese bezeichnete Behandlungen, die dafür sorgen, dass etwa Krankheitserreger oder auch schädliche Stoffwechselprodukte aus dem Blut entfernt werden. 

• Bei diesen meist mehrstündigen Verfahren wird das Blut durch eine Maschine geleitet, um Krankheitserreger oder schädliche Stoffwechselprodukte mit Hilfe sogenannter Adsorber-Systeme zu entfernen. 

• Die gesunden Anteile erhalten die Patientinnen und Patienten anschließend als Infusion zurück. 

Aber auch bei lebensgefährlichen überschießenden Immunreaktionen durch Sepsis oder COVID-19 wendet die Intensivmedizin Blutreinigungsverfahren an, die entzündungsfördernde Zytokine aus dem Blut entfernen sollen. 

Diese Proteine steuern eigentlich die Abwehr von Krankheitserregern. 

• Unkontrolliert freigesetzt, lösen sie jedoch eine lebensgefährliche Überreaktion des Immunsystems aus. 
• Um das zu verhindern, setzen viele Kliniken auf das Adsorber-System CytoSorb®. 

• Zusätzlich zur Hämodialyse oder auch alleine eingesetzt soll die Kartusche die problematischen Botenstoffe abfangen und dafür sorgen, dass Betroffene den gefürchteten „Zytokinsturm“ überleben.

Jetzt haben Forschende der Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) die Wirksamkeit des Adsorbers erstmals genauer untersucht. 

Sie analysierten Daten aus 34 Studien, in denen etwa 1.300 mit CytoSorb® behandelte Patientinnen und Patienten mit rund 1.300 Kontrollpersonen verglichen wurden. 

Das Resultat:

 „Wir konnten keine messbare Verringerung der Sterblichkeit durch die CytoSorb®-Behandlung feststellen“, sagt Professor Dr. Bernhard Schmidt, Oberarzt an der Klinik.  

Die Verwendung der mehr rund 1.100 Euro teuren Kartusche kann sogar negative Folgen haben. 

• Denn der Adsorber entfernt nicht nur die entzündungsfördernden Zytokine, sondern auch andere Bestandteile des Blutplasmas wie entzündungshemmende Gewebshormone, Gerinnungsfaktoren und Antibiotika.

 „Daher können wir den Einsatz von CytoSorb® in der Intensivmedizin nicht empfehlen“, stellt der Nephrologe fest. 

Die Ergebnisse der Meta-Analyse sind in der Fachzeitschrift Critical Care veröffentlicht.

Einsatz steigt von Jahr zu Jahr

Der Adsorber wird in den USA hergestellt und seit elf Jahren in deutschen Kliniken als Zusatz bei der Blutreinigung verwendet. 

Die Zahl der Einsätze stieg dabei von Jahr zu Jahr und lag 2020 bei etwa 6.500. 

Auch die Anzahl der Studien zur Anwendung von CytoSorb® ist beträchtlich. 

410 Treffer ergab die Suche der MHH-Forschenden in der medizinischen Datenbank PubMed, etwa 800 waren es in der CytoSorb®-eigenen Datenbank. Doch längst nicht alle Studien waren überhaupt dafür geeignet, in die Meta-Studie einbezogen zu werden. „Die meisten waren hinsichtlich ihrer wissenschaftlichen Qualität völlig ungenügend, hatten zu kleine Kohorten, haben die Daten derselben Patienten mehrfach verwendet und völlig verschiedene Krankheitsverläufe miteinander verglichen“, erklärt Professor Schmidt. 34 Studien blieben schließlich übrig, die der Nephrologe und sein Team überprüften. Von diesen waren lediglich zwölf randomisiert, hatten also ihre Teilnehmenden per Zufall unterschiedlichen Gruppen zugeordnet, so dass nicht vorhersehbar war, wer die Blutreinigung mit Adsorber erhält und wer zur Kontrollgruppe gehört.

Geeignete Studien fehlen

Gleichwohl schließe die Meta-Studie nicht aus, dass CytoSorb® unter bestimmten Umständen nicht doch einen positiven Effekt haben könnte, betont Professor Schmidt. 

„Bei bestimmten Erkrankten in der sehr frühen Phase einer Sepsis könnte der Adsorber möglicherweise helfen“, sagt er. 

 „Aber das sind Einzelfallentscheidungen.“ 

Um die Wirksamkeit eindeutig nachzuweisen, fehlten randomisierte, kontrollierte Studien an geeigneten Patientinnen und Patienten in vergleichbaren Krankheitszuständen. 

Dafür müsse jedoch Vorarbeit geleistet werden, um Patienten zu finden, die vermutlich auf die Behandlung ansprechen und um für jede Erkrankung den optimalen Zeitpunkt für die Therapie zu bestimmen. 

Immerhin ist die Meta-Studie jetzt Teil der CytoSorb®-Datenbank.

Ob sich der Einsatz des Adsorbers in deutschen Kliniken aufgrund seiner Veröffentlichung verringern wird, darüber möchte der Nephrologe nicht spekulieren. 

An der MHH werde die Kartusche jedoch schon seit geraumer Zeit weniger häufig eingesetzt.

SERVICE:
Die Originalarbeit „Efficacy of CytoSorb®: a systematic review and meta-analysis” finden Sie unter: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-023-04492-9

CytoSorb®: Vielfach eingesetzt, jedoch kein Nutzen nachgewiesen

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Prof. Dr. Norbert Hübner: Reizleitungssystemund Herzschwäche: Herzmuskelzelle oder Immunzelle Kommunikation (Neurotransmitter Glutamat)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie Zellen unser Herz schlagen lassen

Britische und deutsche Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben den bisher umfassendsten Zellatlas des menschlichen Herzes erstellt. Wie sie im Fachjournal „Nature“ berichten, umfasst er erstmals die Zellen, in denen der Herzschlag entsteht. 

Die Daten sind unter anderem eine Referenz für Studien zu Herzrhythmusstörungen. 

 Prof. Dr. Norbert Hübner Pablo Castagnola, Max Delbrück Center

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit eine der Hauptursachen für chronisches Leid und Tod. 

In Deutschland ist die Herzschwäche die häufigste Ursache für einen Krankenhausaufenthalt. 

Sie geht oft mit Vorhofflimmern einher und erhöht das Risiko für den plötzlichen Herztod.

Die heute in Nature veröffentlichte Studie gehört zum internationalen „Human Heart Cell Atlas“, der alle Zelltypen im menschlichen Herzen kartographiert. Forschende des Wellcome Sanger Institute, des Imperial College London, des Berliner Max Delbrück Center und des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung haben nun für acht Herzregionen insgesamt 75 Zellzustände beschrieben und damit die Zellen und die Genexpression in gesunden erwachsenen Herzen mit bisher unerreichter Genauigkeit räumlich kartiert. Dieses Wissen kann der Schlüssel dazu sein, wie unzählige Zellen das Herz koordiniert schlagen und pumpen lassen.

Erstmals Herzschrittmacherzellen vermessen

Die Studie umfasst Daten von 22 Organspenderinnen und -spendern im Alter zwischen 40 und 75 Jahren. Die Forschenden verwendeten modernste Methoden wie die Einzelzellsequenzierung, bei der für jede einzelne Zelle ermittelt wird, welche Gene sie gerade abliest. Mithilfe der räumlichen Transkriptomik konnten sie nachvollziehen, wo genau die einzelnen Zellen im Herzen sitzen und wie sie miteinander kommunizieren.  

„Die räumliche Anordung der Zellen im Herzgewebe ist äußerst wichtig. 

• Es macht einen Unterschied, ob eine Bindegewebszelle mit einer Herzmuskelzelle oder einer Immunzelle spricht. 
• Das kann erhebliche Konsequenzen für die Funktion des Herzens haben“, sagt Professor Norbert Hübner vom Max Delbrück Center, der Ko-Autor der Studie ist.

Erstmals erstellte das britisch-deutsche Team auch ein Profil der Zellen des menschlichen Reizleitungssystems. 

• Dazu gehören die Herzschrittmacherzellen, welche die elektrischen Impulse erzeugen und die Herzfrequenz bestimmen. 
• Ist das Reizleitungssystems gestört, gerät der Herzrhythmus aus dem Takt. 
• Dies führt zu einer Reihe von Herzrhythmusstörungen, die tödlich verlaufen können.

Die Forscher machten dabei eine unerwartete Entdeckung: 

Die Herzschrittmacherzellen arbeiten mit benachbarten Gliazellen zusammen. 

Gliazellen befinden sich vorwiegend im Gehirn, wo sie die Nervenzellen unterstützen, während sie im Herzen bisher nur wenig untersucht wurden. 

• Nun stellte sich heraus, dass Gliazellen Teil des Reizleitungssystems des Herzens sind und über bisher unbekannte Signalwege mit den Herzschrittmacherzellen kommunizieren. 

• Offenbar setzen die Schrittmacherzellen den Neurotransmitter Glutamat frei, ein Prozess, der bisher noch nicht beschrieben wurde.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie ist die räumliche Auflösung von Immunzellen im Herzen:  

• Plasmazellen im Epikard, der äußersten Schicht des Herzens, bilden Immunnischen, die möglicherweise zur Abwehr von Infektionen beitragen.

Frühwarnzeichen für Herzschwäche

Die Forschenden entdeckten auch etwas, das als frühes Warnzeichen für Herzschwäche interpretiert werden könnte. 

• Sie stellten fest, dass die Kardiomyozyten in der Herzkammer ein für Stress typisches Genexpressionsprofil aufweisen und eine Substanz namens Brain Natriuretic Peptide (BNP) produzieren. 

BNP ist ein Biomarker, den Ärztinnen und Ärzte einsetzen, um Herzinsuffizienz zu erkennen. 

Bisher war jedoch unbekannt, welche Zellpopulation im Herzen diese Substanz freisetzt. 

Als sie ihre Ergebnisse mit öffentlich zugänglichen Daten von erkrankten Herzen verglichen, stellten die Forschenden fest, dass diese Zelltypen dann öfter vorkamen und als Frühwarnsignal für eine Herzinsuffizienz bei gesunden Menschen dienen könnten.

Außerdem stellte das Team ein neues Werkzeug namens Drug2cell vor: 

Das Tool nutzt die in der ChEMBL-Datenbank gespeicherte Einzelzellprofile sowie Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Zielmolekülen und gibt Aufschluss darüber, wie verschiedene Medikamente das Reizleitungssystem und die Herzfrequenz beeinflussen. 

So konnten die Forscherinnen und Forscher beispielsweise eine bisher unbekannte Nebenwirkung eines Diabetesmedikaments (GLP-1) auf Schrittmacherzellen identifizieren.

Die Forschungsarbeiten wurden von der British Heart Foundation und dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung finanziert. 

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Prof. Norbert Hübner, Leiter der AG "Genetik & Genomik von Herz-, Kreislauf-Erkrankungen" am Max Delbrück Center, nhuebner@mdc-berlin.de

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Originalpublikation:

Kanemaru, K., Cranley, J., et al. (2023). Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature. DOI: 10.1038/s41586-023-06311-1 https://www.nature.com/articles/s41586-023-06311-1

 

Professor Dr. Norbert Frey: Prof. Dr. Lorenz Lehmann: Krebspatienten mit Herzschäden in Folge der Krebstherapie: Chemo- oder Immuntherapie bitte Troponin im Labor erheben

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Nach Immuntherapie bei Krebs: Troponin zeigt kritische Herzschädigung an

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Heidelberg und der Sorbonne Université in Paris veröffentlichen Studienergebnisse im renommierten Fachjournal Circulation / In der Sektion Kardioonkologie des Universitätsklinikums Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT Heidelberg werden jährlich rund 1.200 Krebspatientinnen und Patienten mit Herzschäden in Folge der Krebstherapie interdisziplinär betreut

• Chemo- oder Immuntherapie gegen Krebserkrankungen können auch das Herz angreifen – diese Nebenwirkungen sind zwar selten, können das Herz aber schlimmstenfalls irreparabel schädigen. 

Einen zuverlässigen Marker für die Schwere der Herzschäden bei einer bestimmten Immuntherapie haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und der Sorbonne Université in Paris aktuell im renommierten Fachjournal „Circulation“ beschrieben. 

• Dabei handelt es sich um einen „alten Bekannten“: das Herzmuskeleiweiß Troponin, das seit rund 35 Jahren zur Diagnostik bei Herzinfarkt herangezogen wird. 

In einer Studie mit 60 Krebspatientinnen und -patienten, bei denen nach einer Behandlung mit sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren Herzprobleme auftraten, zeigte das Eiweiß Troponin T ab einem bestimmten Grenzwert im Blut einen schweren Verlauf der Herzmuskelentzündung mit erhöhtem Komplikations- und Sterberisiko an. 

Der Artikel wurde im Juni zum „Paper oft the Month“ des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung gewählt.

• Um die Schlagkraft des körpereigenen Immunsystems gegen Tumoren zu verstärken, kommen in der Krebstherapie seit einigen Jahren zunehmend sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren zum Einsatz. 

Ihre Entwicklung brachte einen Durchbruch in der Behandlung einiger bis dato schwer oder nicht therapierbarer Tumorerkrankungen wie des fortgeschrittenen schwarzen Hautkrebses. 

• Da diese Medikamente allerdings auf einen wichtigen Regulationsmechanismus des Immunsystems einwirken, der Angriffe gegen körpereigenes Gewebe verhindert, kann es während der Behandlungsdauer zu lebensgefährlichen Entzündungen an verschiedenen Organen kommen.

•  „Entzündungen des Herzens sind dabei besonders kritisch, da es bei einem Teil der Betroffenen schnell zu gravierenden Herzschäden kommen kann, wenn die Schwere der Entzündung nicht rechtzeitig erkannt und gegengesteuert wird“, erläutert Professor Dr. Norbert Frey, Ärztlicher Direktor der Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie am UKHD. 
• „Es fehlen bisher noch Prognosefaktoren, um Patienten mit einem hohen Risiko für diesen schweren Verlauf möglichst frühzeitig zu identifizieren.“

Rund ein Prozent aller Patienten, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten, erkranken an einer Herzmuskelentzündung. 

Da die Entzündung anfangs meist ohne Symptome verläuft, empfehlen die Behandlungsleitlinien in den ersten Monaten der Immuntherapie einen regelmäßigen Herzcheck.

Dabei werden zwar bereits Herzeiweiße wie Troponin-T erfasst, die nur dann in größeren Mengen ins Blut gelangen, wenn der Herzmuskel Schaden genommen hat.

 „Bisher ließ sich daraus nur auf die Herzschädigung als solche schließen. Wir haben anhand unserer Studie nun einen genauen Grenzwert definiert: 

• Stieg die Troponin-T-Menge im Blut in den ersten 72 Stunden nach Verabreichung der Immuntherapeutika über diesen Wert an, hatten die Patienten ein hohes Risiko, im Verlauf der nächsten 90 Tage eine schwere Herzkomplikation wie Rhythmusstörungen oder Herzversagen zu entwickeln“, so Erstautor Professor Dr. Lorenz Lehmann, Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie des UKHD. 

„Dagegen war das Risiko bei Patienten, deren Troponin-T unter dem Grenzwert lag, gering. Troponin-T könnte sich auf Basis unserer Ergebnisse hervorragend dazu eignen, zuverlässig und praxistauglich diejenigen Patienten zu identifizieren, die eine enge Überwachung und möglicherweise intensivere Unterstützung des Herzens benötigen.“ 

Vor der Anwendung in der Praxis müssen die Ergebnisse noch in weiteren Studien bestätigt werden.

Prof. Lehmann leitet die Sektion Kardio-Onkologie der Kardiologie und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT Heidelberg, in der jährlich rund 1.200 Patientinnen und Patienten mit Herzerkrankungen in Folge einer Krebstherapie im Rahmen einer Spezialsprechstunde betreut werden. Dieses Angebot ist bislang einmalig in Deutschland und daher überregionaler Anlaufpunkt für Betroffene.

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Prof. Dr. Lorenz Lehmann
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Originalpublikation:

Lehmann LH, Heckmann MB, Bailly G, et al. Cardiomuscular Biomarkers in the Diagnosis and Prognostication of Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis [published online ahead of print, 2023 Jun 15]. Circulation. 2023;10.1161/CIRCULATIONAHA.123.062405. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.062405

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Weitere Informationen für national und international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/zentrum-fuer-innere-medizin-medizin-klini...
https://kardioonkologie.de/

Prof. Dr. Alexandra Philipsen: Einfluss eines erhöhten Eisengehalts auf Kognition und ADHS-Symptomatik

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: ADHS: Preis für junge Forschende der World Federation ADHD geht erneut an Marcel Schulze vom Universitätsklinikum Bonn

Kann ADHS durch einen defizitären Eisengehalt verursacht sein?

In einer großangelegten Studie ging das Universitätsklinikum Bonn (UKB) unter Federführung von Marcel Schulze, Doktorand der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (Leitung Prof. Dr. Alexandra Philipsen) des UKB, in Kooperation mit der Deakin Universität Melbourne, Australien, dieser These nach. 

Dazu untersuchten die Forschenden den Eisengehalt im Gehirn von Kindern mit und ohne ADHS. 

Für die Erkenntnisse, die erstmals den Einfluss eines erhöhten Eisengehalts auf Kognition und ADHS-Symptomatik aufgezeigt haben, gewann Marcel Schulze zum zweiten Mal in Folge den Young Scientist Award der World Federation ADHD. 

Preis für junge Forschende der World Federation ADHD geht erneut an Marcel Schulze vom UKB Rolf Müller Universitätsklinikum Bonn (UKB)

ADHS steht für Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätsstörung und ist die häufigste Störung der neuronalen Entwicklung im Kindheitsalter.  

Es wird davon ausgegangen, dass der Entstehung der ADHS eine gestörte Informationsverarbeitung zwischen bestimmten Hirnabschnitten zugrunde liegt. 

Denn unter anderem ist die Bildung von Synapsen, die den Kontakt und somit eine Kommunikation zwischen den Nervenzellen ermöglichen, verzögert.  

• Zudem liegt ein Mangel des Botenstoffs Dopamin vor, der eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung von einer Nervenzelle zur anderen spielt. 

Die Forschungskooperation zwischen dem UKB und der Deakin Universität Melbourne ging der These nach, dass diese Entwicklungsverzögerung durch einen fehlerhaften Eisengehalt verursacht sein könnte. Es ist bisher die umfassendste Studie, die den Zusammenhang von Kognition und ADHS-Symptomatik untersucht.

• Wenn der Eisengehalt aus dem Gleichgewicht gerät

Eisen ist nicht nur wichtig für den Sauerstofftransport im Gehirn, sondern dient hier auch als Kofaktor für die Synthese unter anderem von Dopamin.  

Eine weitere wichtige Rolle spielt das Spurenelement bei der Bildung von Myelin, eine Art Schutzschicht für die Nervenzelle, sodass ein schnellerer Informationsaustausch stattfinden kann. 

„Daher könnte ein defizitärer Eisengehalt diese Entwicklungsverzögerungen erklären“, sagt Schulze. Das Forschungsteam ging mit der Quantitativen Suszeptibilitätskartierung dieser Annahme auf den Grund. Denn diese jüngere MRT-Technik ermöglicht eine quantitative Messung spezifischer Biomarker wie Eisen im Gehirn.

• Auch, wenn sich die Eisengehalte im Gehirn insgesamt zwischen Kindern mit und ohne ADHS nicht unterschieden, konnten die Forschenden zeigen, dass ein höherer Eisengehalt in bestimmten Arealen der Basalgaglien, die unter anderem für kognitive und motorische Aufgaben verantwortlich sind, mit der sogenannten internalisierten Störung, also Symptomen wie depressive Verstimmung und Angst, assoziiert ist. 

• Weiterhin sind höhere Eisengehalte im Gehirn unter anderem mit einer schlechteren Aufmerksamkeit und verminderter Unterdrückung irrelevanter Reize verbunden. 
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• „Zusammenfassend: kamen wir zu folgendem Ergebnis. 
• Der Eisengehalt im Gehirn folgt einer Homöostase, also der Aufrechterhaltung weitgehend konstanter Verhältnisse. 
• Doch wenn dieses dynamische Gleichgewicht gestört wird, kann es zu bei ADHS relevanten Beeinträchtigungen kommen“, sagt Schulze.

Förderung von Forschung

Die World Federation ADHD hat sich die Förderung von jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern vorgenommen und zeichnet deshalb den Nachwuchs aus dem Forschungsbereich mit dem Young Scientist Award aus. Auch in diesem Jahr wurden auf dem 9. Weltkongress für ADHS wieder acht internationale Nachwuchswissenschaftler, darunter Marcel Schulze aus Deutschland, ausgezeichnet. Zudem erhielt Eva Halbe einen der sechs Poster Awards. In ihrer Arbeit geht sie der Frage noch, ob ein verändertes Zusammenspiel von physiologischer Aktivität und Verhalten riskante Entscheidungen bei ADHS beeinflusst.

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Zum Universitätsklinikum Bonn: Im UKB werden pro Jahr etwa 500.000 Patient*innen betreut, es sind ca. 9.000 Mitarbeiter*innen beschäftigt und die Bilanzsumme beträgt 1,6 Mrd. Euro. Neben den über 3.300 Medizin- und Zahnmedizin-Studierenden werden pro Jahr weitere 585 Personen in zahlreichen Gesundheitsberufen ausgebildet. Das UKB steht im Wissenschafts-Ranking sowie in der Focus-Klinikliste auf Platz 1 unter den Universitätsklinika (UK) in NRW und weist den dritthöchsten Case Mix Index (Fallschweregrad) in Deutschland auf. 

Prof. Dr. med. Jan G. Hengstler: Leber und Galle und Darm und Blut und Pfortader (CAVE: Lebererkrankungen mit Gallenstau)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Funktionelle Bildgebung zeigt, wie Darm- und Lebererkrankungen sich wechselseitig beeinflussen

• Mehreren Lebererkrankungen liegt zugrunde, dass die in der Leber produzierte Galle nicht wie vorgesehen in den Darm abgegeben wird. 

• Somit kommt es zu einem Rückstau der Galle, was zur Schädigung des Lebergewebes führen kann. 

Über das Zusammenspiel von Leber und Darm haben die Arbeitsgruppen von Prof. Trautwein (Uniklinik RWTH Aachen) und Prof. Hengstler (Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund) eine überraschende Entdeckung gemacht. 

• Eine Lebererkrankung mit Gallenstau verläuft dann milder, wenn zusätzlich zu der Lebererkrankung noch eine Erkrankung des Darms hinzukommt. 

Das Team entdeckte, dass ein entzündeter Darm die Leber dazu bringt, weniger Gallensäuren zu produzieren.

• Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine cholestatische (Cholestase = „Stillstand der Galle“) Lebererkrankung, die durch eine chronische Entzündung und eine fortschreitende Vernarbung der Gallenwege gekennzeichnet ist. 

• Bis zu 80 Prozent der PSC-Erkrankten leiden gleichzeitig an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, insbesondere Colitis ulcerosa. 

Es wird angenommen, dass sie die Entwicklung und das Fortschreiten der PSC fördert. 

Da es keine wirksamen medikamentösen Therapien gibt, die den natürlichen Verlauf der PSC verändern, kommt es in vielen Fällen zu einer Leberzirrhose – dann bleibt die Lebertransplantation als letzte Therapieoption.

Colitis ulcerosa lindert cholestatische Lebererkrankung durch Unterdrückung der Gallensäuresynthese

Die Ergebnisse der jetzt veröffentlichten Studie zeigen, dass eine lokale, zum Darm gehörende Entzündung, die durch das Molekül Dextransulfat (DSS) ausgelöst wird, große Veränderungen in den zur Leber gehörenden Signalwegen herbeiführt. 

So konnten die Teams aus Dortmund und Aachen eine Hochregulierung der Entzündungswege und überraschenderweise eine Unterdrückung der Gallensäuresynthese und des Gallensäuretransports feststellen. 

Damit identifiziert die Studie einen molekularen Regelkreis, durch den die Entzündung im Darm den Gallestau reduziert und damit das Fortschreiten der Erkrankung unterdrückt.

Der entdeckte molekulare Mechanismus könnte in Zukunft genutzt werden, um die Produktion von Gallensäuren zu bremsen, wenn die Leberzellen ohnehin schon mit diesen Substanzen überladen sind. 

Der Beitrag des IfADo-Teams bestand in einer speziellen funktionellen Bildgebung, mit welcher die Konzentrationen an Gallensäuren und weiteren Metaboliten im Gewebe dargestellt und analysiert werden können.

Erkrankungen der Leber beeinflussen auch andere Organe

• Die Leber ist das größte Organ des Menschen und für mehr als 500 spezifische Funktionen im Organismus zuständig, zum Beispiel für die Entgiftung von giftigen Substanzen. 

• Erkrankungen der Leber haben auch einen negativen Einfluss auf Zellen und andere Organe, besonders auf das Gehirn, die Niere und Immunfunktionen. 

• Die Leber arbeitet außerdem eng mit dem Darm zusammen. 

• Sie gibt über die Galle Botenstoffe in den Darm ab und empfängt umgekehrt auch Signale vom Darm über das Blut der Pfortader.

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Leiter des Forschungsbereichs Toxikologie
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E-Mail-Adresse: gregory@ifado.de

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Originalpublikation:

Gui, W., Hole, M.J., Molinaro, A. et al. Colitis ameliorates cholestatic liver disease via suppression of bile acid synthesis. Nat Commun 14, 3304 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-38840-8