Prof. Dr. Volkmar Falk: Insuffizienz der Trikuspidalklappe und der Mitralklappe

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Mitral- und Trikuspidalklappe gleichzeitig operieren bringt Vorteile

• Soll bei einer Mitralklappen-Rekonstruktion die Trikuspidalklappe gleich mit behandelt werden? 

In Fällen einer leichten Undichtigkeit (Insuffizienz) der Trikuspidalklappe gaben die herzchirurgischen Leitlinien darauf bislang keine eindeutige Antwort. 

• Eine jetzt im New England Journal of Medicine publizierte und vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) geförderte transatlantische Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die Patienten auch im Falle einer leicht insuffizienten Trikuspidalklappe von einer Mitbehandlung profitieren. 

Ihnen musste allerdings etwas häufiger ein Schrittmacher eingesetzt werden. 

 Prof. Volkmar Falk, Studienleiter und Ärztlicher Direktor des Deutschen Herzzentrums Berlin Copyright: DHZB/Külker

• „Es ist zwar unstrittig, dass eine schwere Insuffizienz der Trikuspidalklappe stets mit behandelt werden sollte, wenn die Mitralklappe erneuert oder repariert wird. 

Bei einer moderat undichten Trikuspidalklappe gab es bislang keine wissenschaftlichen Daten. 

Es wird deshalb sehr unterschiedlich gehandhabt“, sagt Prof. Volkmar Falk vom Deutschen Herzzentrum Berlin, der den deutschen Arm der CTSN-TVR-Studie leitete.

Beide Klappen häufig gemeinsam defekt

In der Studie wurden 401 Patienten untersucht, die neben einer undichten Mitralklappe auch eine leicht geschädigte Trikuspidalklappe hatten. 

Beide Klappen sind häufig gemeinsam defekt. 

Denn dass die Trikuspidalklappe nicht richtig schließt, kann die Folge einer undichten Klappe der benachbarten linken Herzkammer, der Mitralklappe, sein. 

Das Blut staut sich dann zurück in die Lunge und zur rechten Herzkammer, wodurch auch die Trikuspidalklappe in Mitleidenschaft gezogen werden kann. 

Ist die Mitralklappe wieder dicht, kann das die Trikuspidalklappe entlasten.

Patienten profitieren von gleichzeitiger Behandlung

Minimalinvasive Rekonstruktion der Mitralklappe am Deutschen Herzzentrum Berlin Copyright: DHZB/Maier

Die ersten Ergebnisse der Studie sprechen für den gleichzeitigen Eingriff: 

+ bei rund 10 Prozent der Patienten, bei denen nur die Mitralklappe erneuert wurde, kam es in den ersten zwei Folgejahren zum Fortschreiten der Trikuspidalklappen-Insuffizienz, zur Notwendigkeit eine erneuten Operation oder zum Tod der Patienten. 

Wurden beide Klappen behandelt, trat dieser kombinierte Endpunkt nur bei rund 4 Prozent der Patienten auf. 

Der Unterschied zeigte sich dabei vor allem für die Progression der Trikuspidalklappen-Insuffizienz, während die Sterblichkeit nicht unterschiedlich war.

• Allerdings wurde der Vorteil des kombinierten Klappeneingriffes mit einer signifikant erhöhten Rate an Herzschrittmacherimplantationen erkauft. 

14 Prozent aus der „Doppelklappengruppe“ bekamen noch in der Klinik einen Schrittmacher, in der Mitralklappen-Gruppe waren es nur 2,5 Prozent. 

• Diese Komplikation kann entstehen, weil beim Einsetzen einer neuen Trikuspidalklappe in der Nähe des Reizleitungssystems gearbeitet wird, welches die elektrischen Impulse des Sinusknoten vom Vorhof auf die Herzkammern weiterleitet. 

„Wir wissen, dass das unter anderem von der Operationstechnik anhängig ist und werden untersuchen, unter welchen Bedingungen die Fälle auftraten und wie sich das verbessern lässt“, so Falk.

Langzeitbeobachtung soll weitere Erkenntnisse bringen

Der Studie vorangegangen war eine umfassende und sorgfältige Klassifizierung der Trikuspidalklappen-Insuffizienz mittels klinischer und bildgebender Parameter. 

„Wir mussten alle dasselbe Verständnis von einer moderaten Trikuspidalklappen-Insuffizienz haben, um sinnvolle wissenschaftliche Ergebnisse zu erhalten“, betont Falk als Zusatznutzen der Studie. 

Dabei habe man von der Zusammenarbeit mit dem hochspezialisierten Cardiothoracic Surgical Trials Network (CTSN) sehr profitiert, so der Herzchirurg. 

An der Studie beteiligt waren Partner aus den USA, Kanada und Deutschland, wobei Deutschland 20 Prozent der Patienten beisteuerte.

Weitere Erkenntnisse erhoffen sich die Forscher von der bis zu fünf Jahre dauernden Nachbeobachtung der Patienten. 

„Wir sehen erst dann, wie sich die unterschiedlichen Operationsmethoden langfristig auf den Zustand der Patienten auswirken“, so Falk.

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Originalpublikation:

Concomitant Tricuspid Repair in Patients with Degenerative Mitral Regurgitation. Gammie, JS., Falk, V., et al. NEJM, 2021 Nov 13. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115961

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://Studientitel: Evaluating the benefit of concurrent tricuspid valve repair during mitral surgery (CTSN-TVR-DZHK14)

https://dzhk.de/forschung/klinische-forschung/alle-studien/studie/detail/ctsntvr...

Prof. Dr. Rainer Spanagel : Die Rückfälle bei Alkoholabhängigkeiten - neuropsychiatrischen Erkrankungen - Signalstoff Glutamat

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Alkoholabhängigkeit: Psilocybin verringert Rückfälle

Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen das bislang unbekannte Potential von Psilocybin, molekulare Schaltkreise im Gehirn wiederherzustellen und damit zu einer Verringerung von Rückfällen bei Alkoholabhängigkeit beizutragen. 

Neue Therapieansätze könnten dadurch entstehen.

Alkoholabhängigkeit ist eine der häufigsten neuropsychiatrischen Erkrankungen. 

Allein in Deutschland gibt es mehr als fünf Millionen Betroffene. 

Die Folgen sind häufig schwere körperliche und psychische Leiden und eine hohe Mortalitätsrate. 

• So ist die mittlere Lebenserwartung von Betroffenen um mehr als 22 Jahre verringert. 

Trotz der Schwere der Erkrankung, deren chronischer Verlauf durch häufig wiederkehrende Rückfälle in übermäßigen Alkoholkonsum und großem Leidensdruck für die Betroffenen charakterisiert ist, wissen wir bisher wenig über die ursächlichen Mechanismen im Gehirn.

Geistige Prozesse, die das Verhalten, die Aufmerksamkeit und die Gefühle steuern, werden in der Neurowissenschaft als exekutive Funktionen bezeichnet. 

• Bei vielen psychiatrischen Erkrankungen ist die Fähigkeit, das eigene Denken und Handeln zu steuern sowie die Emotionen zu regulieren, gestört, beispielsweise bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus, Schizophrenie, Borderline-Syndrom und eben auch bei Suchterkrankungen. 

In einer multidisziplinären, internationalen Zusammenarbeit unter der Leitung von Dr. Marcus Meinhardt, Prof. Dr. Rainer Spanagel und Prof. Dr. Wolfgang Sommer (alle am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim), sind die molekularen Ursachen von veränderter Selbstregulation und erhöhter Rückfälle bei Alkoholabhängigkeit untersucht worden. 

Dabei konzentrieren sich die Forschungsarbeiten auf die Rolle des metabotropen Glutamatrezeptors 2 (mGluR2). 

Dieser fungiert im Gehirn als biochemische Empfangsantenne für den Signalstoff Glutamat und reguliert dessen Ausschüttung in verschiedenen Hirnarealen. 

In ihrer aktuellen Arbeit, die nun in der Zeitschrift Science Advances erschienen ist, zeigt das Forscherteam einen kausalen Zusammenhang zwischen einer verminderten mGluR2-Funktion innerhalb der Hirnregion des präfrontalen Kortex in alkoholabhängigen Nagern und einer beeinträchtigten exekutiven Kontrolle sowie dem Verlangen nach Alkohol. 

• Die mGluR2-Aktivierung ist dadurch als potenzieller therapeutischer Mechanismus bei Alkoholabhängigkeit identifiziert worden.

• Halluzinogene Substanzen wie Psilocybin – der Wirkstoff aus den sogenannten Zauberpilzen – oder LSD wirken durch die Stimulierung von Serotonin-2A-Rezeptoren (5-HT2AR) im Gehirn. 

Diese Rezeptoren sind in einer Vielzahl im präfrontalen Kortex vertreten. 

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass sich 5-HT2AR und mGluR2 zu einem funktionellen Komplex zusammenschließen können. 

Dieser Komplex wurde mit dem Wirkmechanismus von Psychedelika in Verbindung gebracht, jedoch waren die molekularen Funktionen dieses Komplexes bisher unbekannt. 

„Wir konnten zeigen, dass Psilocybin in der Lage ist, die mGluR2-Spiegel zu erhöhen und zu einer Verringerung von Rückfällen zum Alkoholkonsum führt“, sagt Marcus Meinhardt. 

Somit eröffnet diese Forschungsarbeit die Möglichkeit, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die sich auf Psilocybin als Antreiber des mGluR2 konzentriert.

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Originalpublikation:

Meinhardt MW, Pfarr S, Fouquet G, Rohleder C, Meinhardt ML, Barroso-Flores J, Hoffmann R, Jeanblanc J, Paul E, Wagner K, Hansson AC, Köhr G, Meier N, von Bohlen Und Halbach O, Bell RL, Endepols H, Neumaier B, Schönig K, Bartsch D, Naassila M, Spanagel R, Sommer WH.: Psilocybin targets a common molecular mechanism for cognitive impairment and increased craving in alcoholism. Sci Adv. 2021 Nov 19;7(47). DOI: 10.1126/sciadv.abh2399. Epub 2021 Nov 17.

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh2399

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Prof. Dr. Philip Rosenstiel: Das Darmmikrobiom - 500 bis 1.000 verschiedene Arten von Bakterien, Pilzen und anderen Mikroorganismen besiedeln unserem Darm.

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Verbindung zwischen Darmentzündung und Mikrobiom

Studie des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ klärt die entzündungshemmende Wirkung der von Darmbakterien gebildeten Fettsäure Butyrat auf.

• Etwa 500 bis 1.000 verschiedene Arten von Bakterien, Pilzen und anderen Mikroorganismen besiedeln unserem Darm. 

Alle zusammen bilden das Darmmikrobiom. 

Diese Mikroben sind, wie man heute weiß, eine wichtige Schaltstelle zur Gesunderhaltung. Das zeigt sich insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung des Mikrobioms aus der Balance gerät, wie zum Beispiel bei Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Deren Darmmikrobiom umfasst im Vergleich zu Gesunden weniger Bakterienarten. Wie ein verändertes Mikrobiom zur Entstehung von Krankheiten beiträgt, ist im Detail bisher kaum bekannt. PD Dr. Felix Sommer und sein Team vom Exzellenzcluster „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) versuchen die komplexen Wechselwirkungen zwischen Wirt und seinem Mikrobiom besser zu verstehen. Dabei sind sie auf ein Enzym, die sogenannte Hexokinase 2 (HK2), gestoßen. Das Enzym HK2 wird bei Entzündung verstärkt produziert und durch das Mikrobiom reguliert. „Wir konnten im Tiermodell zeigen, dass durch Gabe der kurzkettigen Fettsäure Butyrat die HK2-Spiegel in Darmepithelzellen erniedrigt und Entzündungen gehemmt wurden. Bei Tieren, denen das HK2 Enzym entfernt wurde, war der schützende Effekt der von Bakterien produzierten Fettsäure Butyrat weg“, erklärt Sommer, Leiter der Arbeitsgruppe Funktionelle Wirt-Mikrobiom Forschung am Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel. Die Ergebnisse dieser Studie* wurden im renommierten Fachjournal Cell Metabolism veröffentlicht.

Enzym Hexokinase 2: Hohe Spiegel in Darmzellen zeigen ungesunden Zustand an

Wie Darmbakterien das Enzym HK2 regulieren und Entzündungen beeinflussen, untersuchten Sommer und sein Team in Kooperation mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Kiel, Lübeck, München und Hannover sowie aus den USA und Schweden unter anderem an Mäusen, denen dieses Enzym in den Zellen der Darmschleimhaut fehlte. „Diese Mäuse waren weniger anfällig für eine experimentell erzeugte Darmentzündung“, berichten die Erstautoren Finn Hinrichsen und Jacob Hamm, Doktoranden am IKMB. Bei den Versuchen wurden außerdem mikrobielle Faktoren identifiziert, welche die Produktion von HK2 regulieren: kurzkettige Fettsäuren wie Acetat und Butyrat. Diese Fettsäuren werden nicht mit der Nahrung aufgenommen, sondern von Bakterien im Darm produziert, aber nur von ganz bestimmten Darmbakterien. „Acetat erhöhte die Konzentration von HK2 in den Darmzellen, während Butyrat die HK2-Spiegel erniedrigte“, sagt Sommer. Hinsichtlich der Entzündung stellte er fest: „Die Gabe von Acetat verschlimmerte eine experimentelle Darmentzündung in Wildtyp-Mäusen, wohingegen Butyrat schützend wirkte. Diese Effekte waren in HK2-defizienten Mäusen, also Tieren, denen das Enzym HK2 fehlte, nicht vorhanden.“

Potenzielles Zielmolekül für neue antientzündliche Therapien

• Dass die kurzkettige Fettsäure Butyrat, auch Buttersäure genannt, die Darmbarriere stabilisiert und antientzündlich wirkt, ist bereits aus vielen früheren Studien bekannt. 

• Einem therapeutischen Einsatz etwa bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen steht jedoch der sehr unangenehme Geruch von Butyrat sowie seine stark abführende Wirkung entgegen. 

„Durch die Identifikation von HK2 als Ziel von Butyrat haben wir einen potenziellen Angriffspunkt für neue antientzündliche Wirkstoffe gefunden. Die Hemmung von HK2 wäre spezifischer als eine Therapie mit Butyrat“, betonte Sommer.

 
Theoretisch wäre es auch denkbar, das Darmmikrobiom, durch Gabe von fettsäureproduzierenden Bakterien aufzubauen, wie Letztautor Professor Philip Rosenstiel ergänzt. „Bisher waren viele Ansätze hier eher sehr breit gefächert. Die Arbeit liefert einen wichtigen Hinweis, dass man vielleicht tatsächlich einzelne Bakterien gezielt aussuchen kann, um bestimmte Stoffwechselvorgänge in der Darmschleimhaut und damit auch Entzündungen zu steuern“, erklärt IKMB-Direktor Rosenstiel.

* Die Studie wurde gefördert vom Exzellenzcluster PMI, der Forschergruppe 5042 „miTarget: Das Mikrobiom als therapeutisches Target bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen“, dem Graduiertenkolleg 1743 „Genes, Environment, Inflammation“ sowie dem Sonderforschungsbereich 1182 „Entstehen und Funktionieren von Metaorganismen“.

Der Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen/Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) wird von 2019 bis 2025 durch die Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder gefördert (ExStra). Er folgt auf den Cluster Entzündungsforschung „Inflammation at Interfaces“, der bereits in zwei Förderperioden der Exzellenzinitiative (2007-2018) erfolgreich war. An dem neuen Verbund sind rund 300 Mitglieder in acht Trägereinrichtungen an vier Standorten beteiligt: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Muthesius Kunsthochschule, Institut für Weltwirtschaft und Leibniz-Institut für die Pädagogik der Naturwissenschaften und Mathematik), Lübeck (Universität zu Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel - Leibniz Lungenzentrum).

Ziel ist es, die vielfältigen Forschungsansätze zu chronisch entzündlichen Erkrankungen von Barriereorganen in ihrer Interdisziplinarität verstärkt in die Krankenversorgung zu übertragen und die Erfüllung bisher unbefriedigter Bedürfnisse von Erkrankten voranzutreiben. Drei Punkte sind im Zusammenhang mit einer erfolgreichen Behandlung wichtig und stehen daher im Zentrum der Forschung von PMI: die Früherkennung von chronisch entzündlichen Krankheiten, die Vorhersage von Krankheitsverlauf und Komplikationen und die Vorhersage des individuellen Therapieansprechens.

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Exzellenzcluster Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen
Wissenschaftliche Geschäftsstelle, Leitung: Dr. habil. Susanne Holstein
Postanschrift: Christian-Albrechts-Platz 4, D-24118 Kiel
Telefon: (0431) 880-4850, Telefax: (0431) 880-4894
Twitter: PMI @medinflame

Kerstin Nees
Telefon: (0431) 880 4682
E-Mail: kerstin.nees@hamburg.de
https://precisionmedicine.de

Jacob Hamm
Institut für Klinische Molekularbiologie,
CAU, UKSH
Tel.: 0431/ 500-15146
E-Mail: j.hamm@ikmb.uni-kiel.de

Finn Hinrichsen
Institut für Klinische Molekularbiologie,
CAU, UKSH
Tel.: 0431/ 500-15146
E-Mail: f.hinrichsen@ikmb.uni-kiel.de

Prof. Dr. Philip Rosenstiel
Institut für Klinische Molekularbiologie, CAU, UKSH
Tel.: 0431/500-15111
E-Mail: p.rosenstiel@mucosa.de

PD Dr. Felix Sommer
Institut für Klinische Molekularbiologie,
CAU, UKSH
Tel.: 0431/ 500-15146
E-Mail: f.sommer@ikmb.uni-kiel.de

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Originalpublikation:

Hinrichsen F, Hamm J, Westermann M, … Rosenstiel P, Sommer F. Microbial regulation of hexokinase 2 links mitochondrial metabolism and cell death in colitis. Cell Metabolism (2021), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.11.004

 

Peter Mombaerts, M.D., Ph.D.: Stützzellen das primäre Ziel im Riechepithel für das Sars-CoV-2 Virus

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Sars-CoV-2 infiziert Stützzellen im Riechepithel von Covid-19-Patienten

Das Coronavirus scheint keine Nervenzellen im Riechepithel und im Riechkolben zu infizieren

Covid-19 geht mit einem vorübergehenden oder langfristigen Verlust des Geruchssinns einher. 

Die Ursachen dafür sind noch immer unklar. 

Eine ungelöste Frage ist, ob Sars-CoV-2 über den Riechnerv ins Gehirn eindringen kann. 

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Max-Planck-Forschungsstelle für Neurogenetik in Frankfurt haben nun herausgefunden, dass Sars-CoV-2 die Riechsinneszellen der Riechschleimhaut von Covid-19-Patienten nicht zu infizieren scheint. 

Die Forschenden arbeiteten dabei mit Ärzten und Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Leuven (Leuven, Belgien) und eines großen Krankenhauses in Brügge, Belgien, sowie mit Wissenschaftlern von NanoString Technologies in Seattle, USA, zusammen. 

Es fanden sich keine Hinweise auf eine Infektion der Nervenzellen des Riechkolbens. 

• Stattdessen sind die Stützzellen das primäre Ziel im Riechepithel für das Virus. 

Den Forschenden zufolge scheint es sich bei Sars-CoV-2 nicht um ein neurotropes Virus zu handeln.

A lone infected sustentacular cell is surrounded by non-infected cells in the olfactory mucosa of a COVID-19 patient who died four days after diagnosis of the infection. The infected cell has the characteristic shape of a wine glass. MP-Forschungsstelle f. Neurogenetik/ Mona Khan
 

Damit Sars-CoV-2 eine Zelle befallen kann, muss das Virus an einen Rezeptor auf der Zellmembran binden. 

Der klassische Eintrittsrezeptor ist ACE2. 

Frühere Studien haben gezeigt, dass ACE2 von Stützzellen im menschlichen Riechepithel gebildet wird, nicht aber von den Riechsinneszellen – also den Nervenzellen, die durch Geruchsstoffe in der eingeatmeten Luft stimuliert werden und elektrische Signale an den Riechkolben im Gehirn weiterleiten.

Welche Aufgaben die Stützzellen in der menschlichen Riechschleimhaut besitzen, ist bisher noch kaum untersucht. Studien an Labortieren deuten darauf hin, dass Stützzellen den Riechsinneszellen eine Reihe von unterstützenden Funktionen bieten, indem sie ihnen beispielsweise Stoffwechselprodukte liefern. Beide Zelltypen werden während des gesamten Lebens des Menschen kontinuierlich aus Stammzellen innerhalb des Riechepithels regeneriert.

Protokoll zur Probenentnahme

Da die Riechschleimhaut tief in der Nasenhöhle liegt, können Gewebeproben bei Patienten, die an Covid-19 erkrankt sind, nicht einfach entnommen werden. Die Ärztinnen und Ärzte entwickelten deshalb ein neuartiges Protokoll zur Entnahme von Gewebeproben von verstorbenen Covid-19-Patienten und – als Kontrolle – von verstorbenen Patienten, die zum Zeitpunkt ihres Todes nicht mit Sars-CoV-2 infiziert waren. Der Arbeitsablauf begann mit der sofortigen Benachrichtigung eines Teams von Hals-Nasen-Ohren-Ärzten über den Tod eines Covid-19-Patienten auf einer Intensiv- oder Normalstation. 

Mit Hilfe eines Endoskops entnahmen die Ärzte am Bett des verstorbenen Patienten Gewebeproben aus den Atem- und Riechschleimhäuten sowie dem linken und dem rechten Riechkolben. 

Auf diese Weise konnten die Ärzte die Gewebeproben innerhalb von 60 bis 90 Minuten nach dem Tod des Patienten gewinnen. 

"Dank dieses kurzen Intervalls befanden sich die Gewebeproben für molekularbiologische Untersuchungen in einem einwandfreien Zustand", sagt Laura Van Gerven, Hals-Nasen-Ohrenärztin in Leuven und Mitleiterin des ANOSMIC-19 genannten Projekts.

Die Frankfurter Forscher unter der Leitung der Wissenschaftlerin Mona Khan färbten anschließend mit speziell entwickelten Sonden Schnitte der Gewebeproben an und analysierten sie unter einem konfokalen Mikroskop. Mit der ultrasensitiven Analysemethode, auch RNAscope genannt, können verschiedene Arten von RNA-Molekülen von Sars-CoV-2 innerhalb einzelner Zellen sichtbar gemacht werden. Durch die gleichzeitige Visualisierung und farbliche Unterscheidung der für die verschiedenen Zelltypen charakteristischen RNA-Moleküle in Kombination mit der klassischen Zellfärbung durch Antikörper konnten die Wissenschaftler die infizierten Zellen bestimmten Zelltypen zuordnen. "Unsere Ergebnisse zeigen, dass Sars-CoV-2 Stützzellen im Riechepithel von Covid-19-Patienten infiziert und sich in diesen Zellen stark vermehrt", sagt Peter Mombaerts, Direktor der Max-Planck-Forschungsstelle für Neurogenetik. Die Analyse von Schnitten der Riechschleimhaut eines Covid-19-Patienten mit einem neuartigen Ansatz der Ganztranskriptomanalyse unter Verwendung des Digital Spatial Profiler von NanoString Technologies ergab zudem, dass die Infektion der Stützzellen die Aktivität von Genen für Geruchsrezeptoren in den nahe gelegenen Riechsinneszellen nicht verändert.

Virus-RNA in den Hirnhäuten

Desweitern enthielten die Nervenzellen des Riechkolbens auch keine virale RNA. 

• In einem Drittel der Fälle wiesen die Forscher jedoch Virus in den so genannten Leptomeningen nach, den die Riechkolben umschließenden Hirnhäuten. 

• Dort könnte die virale RNA von Viruspartikeln stammen, die über den Riechnerv oder über den Blutkreislauf in die Leptomeningen gelangt sind. 

Dies würde bedeuten, dass sie nicht aus infizierten Zellen stammen. 

Alternativ könnte es sich bei der viralen RNA, die die Forscher in den Leptomeningen nachweisen konnten, auch einfach um freigesetzte virale RNA-Moleküle handeln, die nicht in Viruspartikeln verpackt sind.

Die Ergebnisse sprechen nicht dafür, dass Sars-CoV-2 Nervenzellen des Menschen infizieren kann. 

Die Forschenden gehen deshalb davon aus, dass der Verlust des Geruchsinns durch einen Befall der Stützzellen ausgelöst wird, die dadurch die Riechsinneszellen nicht mehr ausreichend unterstützen können. 

Demnach wirkt das Virus also indirekt auf diese Nervenzellen ein, ohne sie jedoch zu infizieren. 

• Die Folgen einer Infektion der Stützzellen könnten von Patient zu Patient variieren, zumal die Stützzellen aufgrund ihrer Lage an der Oberfläche der Nasenschleimhaut vom Immunsystem nur unzureichend geschützt werden könnten. 

• Selbst geimpfte oder genesene Patienten könnten also ihren Geruchssinn folglich nach Infektion mit Sars-CoV-2 verlieren.

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Hofgartenstraße 8
80539 München
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Bayern 

Peter Mombaerts, M.D., Ph.D.
Max-Planck-Forschungsstelle für Neurogenetik, Frankfurt am Main
+49 69 850033-4000
peter.mombaerts@gen.mpg.de

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Originalpublikation:

Mona Khan, Seung-Jun Yoo, Marnick Clijsters, Wout Backaert, Arno Vanstapel, Kato Speleman, Charlotte Lietaer, Sumin Choi, Tyler D. Hether, Lukas Marcelis, Andrew Nam, Liuliu Pan, Jason W. Reeves, Pauline Van Bulck, Hai Zhou, Marc Bourgeois, Yves Debaveye, Paul De Munter, Jan Gunst, Mark Jorissen, Katrien Lagrou, Natalie Lorent, Arne Neyrinck, Marijke Peetermans, Dietmar Rudolf Thal, Christophe Vandenbriele, Joost Wauters, Peter Mombaerts, Laura Van Gerven
Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb.
Cell; 24. November 2021

Prof. Eberhard Hildt: Spezifische Antikörperspiegel, Neutralisierungskapazität und Bindungsfähigkeit der Antikörper

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Antikörperbildung nach Impfung mit unterschiedlichen mRNA-Impfstoffen und nach COVID-19-Infektion

Ein Forschungsteam des Paul-Ehrlich-Instituts hat die gebildeten Antikörper nach Impfung mit dem aktuell in Deutschland überwiegend eingesetzten COVID-19-Impfstoff Comirnaty von BioNTech/Pfizer, dem inzwischen aus dem Zulassungsprozess zurückgezogenen Impfstoffkandidaten CVnCoV (CureVac) und nach COVID-19-Infektion verglichen. 

Spezifische Antikörperspiegel, Neutralisierungskapazität und Bindungsfähigkeit der Antikörper unterschieden sich erheblich zwischen Personen nach Impfung mit Comirnaty und nach COVID-19-Infektion auf der einen Seite und von mit CVnCoV geimpften Personen auf der anderen Seite, was die unterschiedliche Wirksamkeit mit erklären kann.

Die mRNA-Impfstoffe bestehen aus Boten-RNA (mRNA, messenger RNA), die von Lipidmolekülen umhüllt ist. 

• Die mRNA enthält die genetische Information für den Bauplan des SARS-CoV-2-Oberflächenproteins (Spikeproteins). 

• In einigen Körperzellen wird diese genetische Information in Spike-Protein übersetzt und führt zur Immunreaktion und zum Immunschutz gegen COVID-19. 

Der mRNA-Impfstoff Comirnaty von BioNTech/Pfizer und der COVID-19-Impfstoffkandidat CVnCoV des Unternehmens CureVac kodieren als Antigen zwar jeweils für ein stabilisiertes Spike-Protein von SARS-CoV-2, unterscheiden sich jedoch in Bezug auf die Art der mRNA. 

Während es sich bei der mRNA in Comirnaty um durch Methylierung modifizierte Nukleotide (Bausteine der RNA) handelt, ist die mRNA von CVnCoV nicht modifiziert. 

Ein weiterer Unterschied ist die verabreichte mRNA-Menge der beiden Impfstoffe. 

• In einer Impfstoffdosis von Comirnaty sind 30 µg mRNA enthalten, bei CVnCoV enthält eine Dosis 12 µg mRNA.

Ein Forschungsverbund unter Leitung von Prof. Eberhard Hildt, Leiter der Abteilung Virologie des Paul-Ehrlich-Instituts, und Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universitätsklinik Aachen, des Robert Koch-Instituts und der Main-Kinzig-Kliniken gingen der Frage nach, wie sich die Bildung schützender Antikörper gegen COVID-19 nach Impfung mit Comirnaty und verschiedenen Dosierungen von CVnCoV sowie nach COVID-19-Infektion (Rekonvaleszente) unterscheidet. 

Hierzu untersuchten sie die Blutseren (zellfreie Blutflüssigkeit ohne Gerinnungsfaktoren) von mit Comirnaty geimpften Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Gesundheitswesens, Blutseren von Teilnehmerinnen und Teilnehmern einer Phase-I-Studie des COVID-19-Impfstoffkandidaten von Curevac, die mit 2, 4, 6, 8 oder 12 μg CVnCoV geimpft worden waren, sowie Blutseren von im Genesungsprozess befindlichen Personen (Rekonvaleszentenseren), das von Krankenhauspatientinnen und -patienten stammte. 

Die Blutseren wurden mit ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), einem enzymgekoppeltem immunologischen Nachweisverfahren, Lebendvirus-Neutralisationstests, Oberflächenplasmonenresonanz surface plasmon resonance spectroscopy, SPR) und Peptidarrays analysiert.

Die meisten Blutseren nach Impfung mit Comirnaty sowie von in Personen im Genesungsprozess wiesen im Vergleich zu denen von mit CVnCoV geimpften Personen einen höheren Titer an Spike-Rezeptorbindungsdomäne (RBD)-spezifischen Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern auf. 

Neutralisierende Antikörper binden meist direkt an die RBD und verhindern so das Eindringen des Virus in die menschliche Zelle.

Bei allen analysierten Blutseren wurde eine Verringerung der bindenden und neutralisierenden Antikörper für die Beta-Variante des Coronavirus SARS-CoV-2 (Virusvariante, die zuerst in Südafrika nachgewiesen wurde) festgestellt, was eine etwas geringere Wirksamkeit annehmen lässt. 

SPR-Analysen ergaben darüber hinaus, dass die Blutseren nach CVnCoV-Impfung einen geringeren Anteil an langsam dissoziierenden Antikörpern aufwiesen. Dies bedeutet, dass die CVnCoV-Blutseren die Interaktion zwischen dem Spike-Protein des Virus und dem ACE2-Rezeptor, einer Eintrittspforte des Virus in Körperzellen, weniger gut behindern können. Zwar stammten die meisten der Seren nach Impfung mit CVnCoV von Personen, die mit niedrigeren Dosen geimpft wurden als der schließlich in der Phase-3-Studie gewählten Dosis von 12 μg RNA. Die veröffentlichten Daten aus der Phase I-Studie deuten jedoch darauf hin, dass die Dosis nur einen geringen Einfluss auf den Titer von Spike-spezifischem Antikörpern oder auf die Neutralisierungskapazität nach der zweiten Impfung hat.

Das Forschungsteam untersuchte auch die Bedeutung einiger wichtiger Virusmutationen (K417N, E484K, N501Y). Hier zeigte sich ein deutlicher Unterschied zwischen Rekonvaleszentenseren und Seren, die durch den Impfstoff ausgelöst wurden: Insbesondere bei der N501Y-Mutation, die sich in den Virusvarianten Alpha, Beta und Gamma findet, fanden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler eine deutliche Abnahme der Bindung der Antikörper in den Blutseren der beiden Impfstoffe.

Obwohl die Wirksamkeit eines RNA-Impfstoffs von mehr Parametern als den serologischen abhängt, könnten der niedrigere Antikörpertiter nach Impfung mit CVnCoV, die geringere neutralisierende Aktivität sowie die niedrige Affinität zu einer geringeren Wirksamkeit des Impfstoffs CVnCoV beitragen.

Die aktuelle Studie charakterisiert die SARS-CoV-2-Spike-RBD-spezifische humorale Immunantwort, also den Teil der Immunantwort, der durch nichtzelluläre Bestandteile des Immunsystems vermittelt wird, die durch zwei verschiedene mRNA-Impfstoffe und durch Rekonvaleszentenseren ausgelöst wird. Die Analyse solcher Unterschiede und der Einfluss von Virusvarianten liefert wichtige Erkenntnisse mit Hinblick auf mögliche Anpassungen von Impfstoffen an neue Virusvarianten.

Hintergrund – mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 in Europa

In der Europäischen Union sind aktuell zwei mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 zugelassen: Comirnaty von BioNTech/Pfizer sowie Spikevax von Moderna. Die Daten eines dritten mRNA-Impfstoffkandidaten, CVnCoV des Unternehmens CureVac, waren wie die beiden anderen mRNA-Impfstoffe im Rahmen eines Rolling-Review-Verfahrens vom Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) geprüft worden. Im Oktober 2021 hat das Unternehmen CureVac den Antrag auf Prüfung (Rolling Review) zurückgezogen. Der Impfstoffkandidat hatte in der zulassungsrelevanten Studiephase-2b/3- eine Wirksamkeit von 48 Prozent gezeigt, eine Erkrankung an COVID-19 jeglichen Schweregrads zu verhindern. Auch wenn das Auftreten neuer Virusvarianten während der klinischen Prüfung die Wirksamkeit beeinflusst haben könnte, wies dies auf eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu den zugelassenen mRNA-Impfstoffen hin. 

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Dr. Susanne Stöcker 

Paul-Ehrlich-Institut - Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

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63225 Langen
Deutschland
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Telefon: 06103 / 77-1030

Fax: 06103 / 77-1262 

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Originalpublikation:

Hein S, Herrlein ML, Mhedhbi I, Bender D, Haberger V, Benz N, Eisert J, Stingl J, Dreher M, Oberle D, Schulze J, Mache C, Budt M, Hildt C, Wolff T, Hildt E (2021). Analysis of BNT162b2- and CVnCoV-elicited sera and of convalescent sera towards SARS-CoV-2 viruses. Allergy; epub ahead of print 25.11.21

DOI: https://doi.org/10.1111/all.15189

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15189 - Abstract

Ihr Flow - Ihr innerer Zustand zum kommenden Wochenende....? Ihre Herzaktivität

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Innere Ruhe fördert Lesefreude

In der Ruhe liegt die Kraft. 

So weit, so bekannt. 

Dass der innere Zustand auch Einfluss auf die Lesefreude haben kann, ist neu. 

Erst kürzlich veröffentlichten Wissenschaftler:innen des Max-Planck-Instituts für empirische Ästhetik in Frankfurt am Main ihre Erkenntnisse hierzu als Open-Access-Artikel im Fachmagazin „Reading Research Quarterly“. 

Ein Team des MPI für empirische Ästhetik fand heraus, dass der innere Zustand Einfluss auf die Lesefreude haben kann. (Bild: MPI für empirische Ästhetik) 

In ihrer Studie präsentierten die Forscher:innen 84 Teilnehmer:innen Ausschnitte aus Homers „Odyssee“. 

Dabei variierten sie den Anspruch der Texte über den Schreibstil: 

Die Teilnehmer:innen lasen je eine entweder simpel, mittelschwer oder besonders anspruchsvoll geschriebene Version desselben Kapitels.

Vor und während des Lesens wurde ihre Herzaktivität gemessen. 

Nach dem Lesen fragten die Wissenschaftler:innen zudem nach dem Flow-Erleben. 

Der Begriff „Flow“ stammt aus der Psychologie. 

Er definiert einen positiven Zustand beim völligen Aufgehen in einer Tätigkeit. 

Neuen Forschungserkenntnissen zufolge spielt der Flow-Zustand auch beim Lesen eine Rolle und geht mit gesteigerter Lesefreude einher.

„Flow in herausfordernden Situationen, sei es beim Lesen oder bei anderen Tätigkeiten, ist für unsere Forschung von besonderem Interesse. 

Denn gerade solche Situationen sind häufig mit Lerngelegenheiten verbunden. 

Und Flow-Erlebnisse motivieren dazu, sich auf die Lernangebote einzulassen“, erklärt Erstautorin Birte Thissen.

Die Wissenschaftler:innen fanden zwar keine Hinweise darauf, dass Flow beim Lesen die Herzaktivität verändert, umgekehrt stellten sie jedoch einen Zusammenhang fest: 

Die Herzaktivität zu Beginn beeinflusste den Flow-Zustand beim Lesen. 

Leser:innen mit einer geringen Herzrate und einer hohen Herzratenvariabilität erlebten vergleichsweise mehr Flow beim Lesen stilistisch mittelschwerer bis schwieriger Texte.

• Ein solches Herzaktivitäts-Muster deutet auf innere Entspannung und erhöhte Aufnahmefähigkeit hin. 

• Leser:innen mit diesem Herzaktivitäts-Muster konnten also verhältnismäßig hohen Herausforderungen besser begegnen und dabei Flow erleben – sowie die damit verbundene Lesefreude.

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Max-Planck-Institut für empirische Ästhetik
Dr. Birte Thissen
birte.thissen@ae.mpg.de

Ina WittmannMax-Planck-Institut für empirische Ästhetik

Grüneburgweg 14
60322 Frankfurt am Main
Deutschland
Hessen

Dr. Keyvan Sarkhosh
Forschungskoordinator
Telefon: 069 8300479-650
E-Mail-Adresse: keyvan.sarkhosh@ae.mpg.de

Telefon: 069 / 8300479-653
E-Mail-Adresse: ina.wittmann@ae.mpg.de 

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Originalpublikation:

Thissen, B. A., Schlotz, W., Abel, C., Scharinger, M., Frieler, K., Merrill, J., Haider, T., & Menninghaus, W. (2021). At the Heart of Optimal Reading Experiences: Cardiovascular Activity and Flow Experiences in Fiction Reading. Reading Research Quarterly. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/rrq.448

Professor Dr. Oliver A. Cornely: Studie zu Boosterimpfungen https://www.pflegeheim-sensitive-krankenhausfaelle.de/

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Studie zur Wirksamkeit der „Boosterimpfung“ gegen Corona startet

Das Europäische Impfstoff-Forschungsnetzwerk VACCELERATE, das von der Universität zu Köln koordiniert wird, untersucht die Immunantwort einer dritten Impfung gegen COVID-19 in einer multinationalen Studie.

EU-COVAT-1 AGED, die erste von drei VACCELERATE Studien, startete am 9. November an der Uniklinik Köln. 

Die Studie untersucht die Wirksamkeit der sogenannten „Boosterimpfung“ gegen das Corona-Virus und wird von Professor Dr. Oliver A. Cornely, dem Koordinator von VACCELERATE, geleitet. 

Es handelt sich um eine Phase-II-Studie, die mit bereits zugelassenen Impfstoffen bei 600 Teilnehmer:innen in sieben Ländern durchgeführt wird.

In Deutschland ist die Debatte darüber, wer eine dritte Impfung bekommen soll und wie dies organisiert wird, hochaktuell. EU-COVAT-1 AGED untersucht an einer Probandengruppe im Alter von 75+, wie sich die dritte Impfung auf die Immunantwort auswirkt. Damit soll zur Beantwortung der Frage beigetragen werden, wer zu welchem Zeitpunkt ein drittes Mal geimpft werden sollte. „Für die Entscheidung darüber, wer wann eine dritte Impfung bekommen sollte, brauchen wir eine bessere Datenlage“, sagt Professor Cornely. „Impfen wir alle Personengruppen nur auf Verdacht hin ein drittes Mal, verstärkt dies auch die Impfstoffknappheit in Ländern mit niedrigem Einkommen. Die weitere Verbreitung des Virus erhöht wiederum die Wahrscheinlichkeit, dass dort neue Virusvarianten entstehen, was unweigerlich auch zu unserem Problem werden kann.“
 

An der Studie können Personen teilnehmen, die bereits zwei Impfdosen desselben Impfstoffs (BioNTech/Pfizer, Moderna oder AstraZeneca) erhalten haben. 

Die dritte Dosisgabe erfolgt dann mit BioNTech/Pfizer oder Moderna. Im Abstand von 14 Tagen, drei, sechs und zwölf Monaten wird anhand der Antikörper im Blut untersucht, wie sich der Schutz gegen das Corona-Virus verändert. 

Am 9. November startete die Studie mit ersten Teilnehmer:innen in Köln. 

In den kommenden Monaten wird sie auf weitere europäische Standorte ausgeweitet, um unter Berücksichtigung der Vielfalt der europäischen Bevölkerung möglichst viele Daten für aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten. 

Erste Ergebnisse werden Anfang des Jahres 2022 erwartet.

„VACCELERATE ermöglicht es uns, groß angelegte multinationale klinische Studien mit einer Vielzahl von Proband:innen auf dem ganzen Kontinent durchzuführen“, erklärt Cornely.

Neben der Durchführung und Koordinierung klinischer Studien betreibt VACCELERATE ein Proband:innen-Register, in das sich Personen (Erwachsene und Kinder) eintragen können, die potentiell daran interessiert sind, an einer klinischen Impfstoffstudie teilzunehmen. 

Das deutsche Register wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Durch VACCELERATE steht das Register mittlerweile auch in vielen weiteren europäischen Ländern zur Verfügung, immer übersetzt in die entsprechende Landessprache. 

VACCELERATE ist eine akademische, paneuropäische Plattform, die Phase II & III Studien für die klinische COVID-19-Impfstoffentwicklung in Europa beschleunigt. 

Das Netzwerk vereint Expert:innen für das Design und die Durchführung klinischer Studien, aus der Immunologie, für die Standardisierung von Laboruntersuchungen und für öffentliche Gesundheitsfragen aus 23 europäischen Ländern und stellt diese Expertise allen an der Impfstoffentwicklung beteiligten Akteur:innen zur Verfügung. 

So sollen langfristig Kompetenzen gebündelt und Prozesse – auch für die Bekämpfung zukünftiger Pandemien – beschleunigt werden. EU-COVAT-1 AGED ist eine von drei VACCELERATE Phase-II COVID-19-Impfstoffstudien, die 2021 beginnen sollen.

VACCELERATE wird vom Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung Nr. 101037867 gefördert.

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Professor Dr. Oliver A. Cornely
Universitätsklinikum Köln und Medizinische Fakultät der Universität zu Köln
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Dr. Janina Leckler
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https://vaccelerate.eu/

 
www.impfstudien-corona.de

https://www.vaccelerate.eu/volunteer-registry/index.html

 

Prof. Dr. med. Marcus A. Mall: Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose und COPD: Atemwegsmakrophagen zur chronischen Entzündung der Atemwege

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Mukoviszidose & COPD: Zäher Schleim programmiert Immunzellen um und fördert Entzündungen der Atemwege

Forscherinnen und Forscher des DZL am Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC) haben herausgefunden, wie die Verstopfung der Atemwege mit zähem Schleim Entzündungsreaktionen fördert, die bei Mukoviszidose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zum Krankheitsbild gehören. 

• Das Forschungsteam zeigte, dass Schleim in den Atemwegen bestimmte Zellen des Immunsystems, sogenannte Makrophagen, umprogrammiert, damit ihre Funktionen stört und sie entzündungsfördernde Eigenschaften entwickeln. 

In der Zukunft könnten Atemwegsmakrophagen zum Ziel neuer Therapien zur Behandlung von Mukoviszidose und COPD werden. Die Studie wurde im Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht. 

Die Atemwege von Patienten mit Mukoviszidose und COPD sind mit zähem Schleim verstopft. Forschende des Deutschen Zentrums für Lungenforschung fanden heraus, dass die Verschleimung zu einer chronischen Entzündung der Atemwege beiträgt. Dr. Joschka Hey Dr. Joschka Hey /DKFZ / biorender.com 

• Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose und COPD gehen mit einer starken Verschleimung und Entzündung der Atemwege einher. 

Normalerweise sind Entzündungsreaktionen ein wichtiger Teil des Heilungsprozesses. 

• Bei Patientinnen und Patienten mit Mukoviszidose und COPD führen anhaltende Entzündungen jedoch zu einer fortschreitenden Zerstörung des Lungengewebes und verstärkten Infektionen. 

Forscherinnen und Forscher konnten sich die Ursache der dauerhaften Atemwegsentzündungen bisher nicht erklären. „Selbst junge Kinder mit Mukoviszidose, bei denen keine Infektion der Lunge mit Krankheitserregern nachgewiesen werden kann, haben bereits chronisch entzündete Atemwege. Wir fragten uns also, wie diese chronischen Entzündungen ausgelöst werden und hatten den Schleim selbst in Verdacht“, sagt Prof. Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Charité – Universitätsmedizin Berlin und Co-Letztautor der Veröffentlichung.

Zäher Schleim verändert Eigenschaften von Atemwegsmakrophagen

Die TLRC Forscher am Universitätsklinikum Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) testeten, inwieweit die Verstopfung der Atemwege mit zähem Schleim bestimmte Immunzellen – Makrophagen – verändert. 

• Makrophagen werden auch als „Fresszellen“ bezeichnet und beseitigen zum Beispiel Bakterien, Viren oder abgestorbene Zellen, womit sie einer chronischen Entzündung entgegenwirken. 

Überraschenderweise beobachteten die Forscher aber, dass Makrophagen aus den Atemwegen kranker Mäuse mit stark verschleimten Atemwegen entzündungsfördernde Eigenschaften besitzen. Die kranken Mäuse waren genetisch so verändert worden, dass sie vermehrt Atemwegsschleim produzieren. Sie dienen damit als Tiermodell für die Erforschung von Mukoviszidose und COPD beim Menschen. „Die Makrophagen aus den Lungen dieser Mäuse erfüllten ihre Funktion als Fresszellen nicht mehr und produzierten entzündungsfördernde Botenstoffe“, erklärt Dr. Michelle Paulsen, Co-Erstautorin der Arbeit. Diese Ergebnisse wurden durch weitere Experimente bestätigt, bei denen Makrophagen gesunder Mäuse mit Schleim behandelt wurden. In Folge des Kontakts zeigten die Atemwegsmakrophagen die gleichen Veränderungen wie die aus den Lungen der genetisch veränderten Mäuse.

Epigenetische Veränderungen programmieren Atemwegsmakrophagen um

Um zu erklären, warum Atemwegsmakrophagen die in Kontakt mit zähem Atemwegsschleim gekommen sind andere Eigenschaften aufweisen als Makrophagen aus gesunden Atemwegen, schauten sich die Forscherinnen und Forscher das Erbgut der Immunzellen genau an. Dabei legten sie besonderes Augenmerk auf die Struktur der DNA im Zellkern. „Wir konnten zeigen, dass bestimmte Abschnitte der Makrophagen-DNA so verändert waren, dass Gene für entzündungsfördernde Botenstoffe vermehrt abgelesen werden“, fasst Prof. Christoph Plass, Abteilungsleiter am DKFZ und Co-Letztautor der Veröffentlichung zusammen. Bei den Veränderungen der DNA handelte es sich nicht um Veränderungen in der DNA-Sequenz, sondern um sogenannte epigenetische Veränderungen, die die Struktur der DNA beeinflussen. Die beobachteten Veränderungen an der Makrophagen-DNA bewirkten eine Lockerung der DNA-Struktur.

Atemwegsmakrophagen als Angriffspunkt für neue Therapien

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die starke Verschleimung der Atemwege durch eine Umprogrammierung von Atemwegsmakrophagen zur chronischen Entzündung der Atemwege beiträgt und die Symptome von Patientinnen und Patienten mit Mukoviszidose und COPD verschlimmert. Die Ergebnisse der Studie unterstreichen die Bedeutung schleimlösender Therapien zur Behandlung beider Lungenerkrankungen und öffnen neue Wege für die Forschung. „Zukünftig könnten die veränderten Atemwegsmakrophagen als Angriffspunkt für die Entwicklung zielgerichteter Therapien für Mukoviszidose und COPD dienen“, postuliert Dr. Joschka Hey, Wissenschaftler am DKFZ und Co-Erstautor der Arbeit.

Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Das DZL ist ein Zusammenschluss aus 29 führenden universitären und außeruniversitären Einrichtungen, die sich der Erforschung von Atemwegserkrankungen widmen. Im DZL wird die grundlagen-, krankheits- und patientenorientierte Forschung auf dem Gebiet der Lungenerkrankungen koordiniert und auf internationalem Spitzenniveau durchgeführt, um so die Translation grundlagenwissenschaftlicher Erkenntnisse in neue klinische Konzepte zur Verbesserung der Patientenversorgung zu beschleunigen.

Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC)

Das TLRC ist einer von fünf Standorten des DZL und eine Kollaboration zwischen dem Universitätsklinikum Heidelberg und der Medizinischen Fakultät Heidelberg, einem der führenden medizinischen Zentren und medizinischen Forschungseinrichtungen Europas, der Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg, einem der größten klinischen Zentren für Lungenkrankheiten in Deutschland, und zwei renommierten Forschungseinrichtungen mit ausgewiesener Expertise in der Grundlagenforschung, dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL).

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Dr. Birgit Teucher
TLRC-Standortmanager
Tel.: 06221 – 5632144
Birgit.Teucher@med.uni-heidelberg.de
Dr. Doreen Penso Dolfin

Dr. Christian Kalberlah Deutsches Zentrum für Lungenforschung e.V.

Aulweg 130
35392 Gießen
Deutschland
Hessen

E-Mail-Adresse: contact@dzl.de

Dr. Christian Kalberlah
Geschäftsführer
E-Mail-Adresse: c.kalberlah@dzl.de

Prof. Dr. med. Marcus A. Mall
Klinikdirektor, Ärztlicher Centrumsleiter CC17
Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin
Charité – Universitätsmedizin Berlin - Campus Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1
D-13353 Berlin
Tel.: +49 30 450 566 131
Fax: +49 30 450 7 566 931
E-Mail: marcus.mall@charite.de

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Originalpublikation:

Joschka Hey, Michelle Paulsen, Reka Toth, Dieter Weichenhan, Simone Butz, Jolanthe Schatterny, Reinhard Liebers, Pavlo Lutsik, Christoph Plass & Marcus A. Mall. Epigenetic reprogramming of airway macrophages promotes polarization and inflammation in muco-obstructive lung disease. (2021). Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-26777-9
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26777-9

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin

http://www.dzl.de Webseiten des Deutschen Zentrums für Lungenforschung

http://www.tlrc-heidelberg.de Webseiten des DZL-Standorts TRLC

Prof. Dr. Helmut Salih: Das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS): Tumormarker PSA - Studieneinladung

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Bispezifischer Antikörper gegen Prostatakrebs zeigt erste positive Ergebnisse

Das Prostatakarzinom gilt als die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern. 

• Metastasiert der Tumor, ist das Prostatakarzinom bislang auch nicht heilbar. 

Um die Erkrankung jedoch effektiv zu behandeln und bei Betroffenen eine deutliche und langfristige Verbesserung zu erreichen, hat ein Forschungsteam der KKE Translationale Immunologie der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen einen bispezifischen Antikörper entwickelt. 

Bereits im November 2019 startete das Studienteam eine klinische Phase-I-Studie, um die maximal tolerierte Dosis des Antikörpers zu ermitteln. 

Nach den erfolgreichen Ergebnissen beginnt nun die zweite Phase der Studie an mehreren Standorten in Deutschland.

Bispezifische Antikörper sind Eiweißmoleküle, die zwei verschiedene Antigene binden und so eine Immunantwort auslösen können.

 Im Fall des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 richtet sich eine Bindungsstelle gegen das sogenannte Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA), das auf der Oberfläche bösartiger Zellen des Prostatakrebses präsentiert wird. CC-1 aktiviert danach die T-Zellen, die potentesten Zellen des Immunsystems. Gleichzeitig weist CC-1 die Besonderheit auf, sich auch an die Blutgefäße des Tumors zu binden und dadurch eine zweifache Antitumorwirkung zu vermitteln.

Der Antikörper CC-1 wurde von Tübinger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern um Prof. Dr. Gundram Jung (Abteilung Immunologie) und Prof. Dr. Helmut Salih (Klinische Kooperationseinheit KKE Translationale Immunologie) des Uniklinikums Tübingen entwickelt und produziert, und ausschließlich durch öffentliche Fördergelder finanziert. Der erste Teil der Phase-I-Studie zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis wurde mittlerweile erfolgreich abgeschlossen. Nach Prüfung durch die regulatorischen Behörden beginnt nun der zweite Studienabschnitt. Als zusätzliche Zentren werden dabei die Standorte des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) Berlin, Freiburg, Mainz, Frankfurt und Heidelberg an der Studie teilnehmen.

Ergebnisse der ersten Studienphase (Dosiseskalationsstudie):
CC-1 wird bei Patienten mit kastrationsresistentem, metastasiertem Prostatakarzinom eingesetzt. 

Im ersten Studienabschnitt konnten bei guter Verträglichkeit bereits erste Anzeichen für therapeutische Aktivität beobachtet werden.

Insgesamt wurden 14 Patienten in die Dosiseskalationsphase eingeschlossen. Diese haben mindestens eine Behandlung mit CC-1 erhalten. Bei fast allen Studienteilnehmern wurde wie erwartet eine unspezifische Aktivierung des Immunsystems, das sogenannte Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS), beobachtet. 

 Diese Aktivierung war jedoch gering ausgeprägt und temporär. 

Die im Studiendesign angestrebte Zieldosis von CC-1 konnte bereits nach der Behandlung von nur acht Patienten definiert werden. „Bei sehr guter Verträglichkeit von CC-1 wurden einige Patienten mehrfach behandelt, da bereits nach dem ersten Zyklus ein Abfall des Tumormarkers PSA beobachtet wurde,“ so Prof. Helmut Salih, Leiter der klinischen Prüfung. „Diese Ergebnisse sind für uns sehr ermutigend und wir hoffen, dass wir im jetzt beginnenden Dosisexpansionsteil die Wirksamkeit unseres Antikörpers belegen können.“

Eigene Antikörperentwicklung und Erprobung:
CC-1 wurde gemeinsam vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Medizinischen Fakultät Tübingen entwickelt. Die klinische Evaluation des bispezifischen Antikörpers erfolgt in der KKE Translationale Immunologie, einer deutschlandweit einzigartigen Einrichtung der Abteilung Innere Medizin des Universitätsklinikums Tübingen. Diese wurde etabliert, um innovative Immuntherapiekonzepte möglichst rasch in klinischen Studien erproben zu können, sodass Patientinnen und Patienten schnellstmöglich von neuen Erkenntnissen der Forschung profitieren.
Die aktuelle Phase-I-Studie wird durch Mittel des Helmholtz Validierungsfonds, des DKTK und des Universitätsklinikums Tübingen ermöglicht.

Studienteilnehmer gesucht:
Für die nächste Phase der Antikörperstudie sucht das Studienteam noch interessierte Patienten. 

Teilnehmen können erwachsene Patienten mit einem Prostatakarzinom, das auf eine hormonablative Therapie nicht mehr anspricht (kastrationsresistentes Prostatakarzinom), und die bereits drei vorhergehende Therapien erhalten haben. 

Die Kriterien zur Studienteilnahme werden vor Beginn der Antikörpertherapie überprüft.

Interessierte Patienten sowie Ärztinnen und Ärzte können sich per E-Mail an:

kketi@med.uni-tuebingen.de wenden.

Mehr Informationen zur Studie: www.medizin.uni-tuebingen.de/immuntherapiestudie-prostatakarzinom

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KKE Translationale Immunologie
Prof. Dr. Helmut Salih
Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen
Tel. 07071 29-88548
kketi@med.uni-tuebingen.de

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Hoppe-Seyler-Str. 6
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