Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum und der
Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg suchten nach
neuen Wegen, um bei Krebserkrankungen die Entstehung von Metastasen zu verhindern. Dazu kombinierten sie einen Antikörper gegen ein zentrales Steuerprotein der Blutgefäßzellen mit einer niedrigdosierten Chemotherapie. So behandelte Mäuse entwickelten weniger Metastasen und überlebten länger.
Die Kombinationstherapie wirkt gleich mehrfach gegen eine Ansiedlung von
Tochtergeschwülsten: Sie verhindert, dass Blutgefäße die neu entstehenden
Metastasen versorgen. Gleichzeitig reduziert sie die Anzahl bestimmter
Immunzellen, die die Ansiedlung von Krebszellen fördern.
Bei vielen Krebserkrankungen gilt der Patient nach chirurgischer
Entfernung des Tumors als krebsfrei. Doch bei einem großen Prozentsatz der
Kranken hat der Tumor zu diesem Zeitpunkt bereits Zellen ausgestreut.
Daher verordnen Ärzte im Anschluss an die Operation oft eine
Chemotherapie, die abgesiedelte Krebszellen bekämpfen soll. Doch da es
keine Methode gibt, diese gefährlichen Zellen direkt nachzuweisen, wissen
Ärzte nicht, welcher Patient tatsächlich von der belastenden Therapie
profitiert.
„Das ist ein großes Dilemma für viele Krebspatienten: Sollen sie sich für
eine hochdosierte Chemotherapie mit allen schweren Nebenwirkungen
entscheiden oder stattdessen ein höheres Risiko für Metastasen in Kauf
nehmen?“, fragt Professor Hellmut Augustin. Seine Arbeitsgruppe am
Deutschen Krebsforschungszentrum und der Medizinischen Fakultät Mannheim
der Universität Heidelberg sucht daher nach schonenderen Alternativen, um
die Entstehung von Tochtergeschwülsten zu unterdrücken.
Dabei setzen die Forscher auf neue wissenschaftliche Erkenntnisse, die
eine weitaus aktivere Rolle der Wandzellen der Blutgefäße (Endothelzellen)
für das Tumorwachstum nahelegen, als dies bisher bekannt war. Tumorzellen
veranlassen Blutgefäße in ihrer Umgebung dazu, neue Kapillaren sprossen zu
lassen, die den Tumor versorgen und sein Wachstum ermöglichen. Dieser
„Angiogenese“ genannte Prozess wird bereits seit zehn Jahren therapeutisch
genutzt; Angiogenese-hemmende Medikamente sollen die Wirkung etablierter
Chemotherapeutika unterstützen.
Neuere Erkenntnisse zur Metastasierung weisen darauf hin, dass
Endothelzellen darüber hinaus selbst zahlreiche Faktoren produzieren, die
das Tumorwachstum fördern. Augustins Ansatz ist es daher, nicht nur die
Gefäßbildung in Tumoren zu unterdrücken, sondern gleichzeitig die
Produktion dieser Wachstumsfaktoren zu hemmen. In ihrer aktuellen Arbeit
haben die Wissenschaftler das Molekül Angiopoietin-2 ins Visier genommen.
Es wird von Endothelzellen gebildet und spielt eine zentrale Rolle bei der
Angiogenese.
Die Forscher übertrugen Brust- oder Lungenkrebszellen auf Mäuse, ließen
Tumoren heranwachsen und entfernten sie zu einem frühen Zeitpunkt
operativ. Um Metastasen vorzubeugen, erhielten die Tiere nach der
Operation verschiedene Arten der Chemotherapie sowie teilweise zusätzlich
einen blockierenden Antikörper gegen Angiopoietin-2. Während die
Chemotherapie allein nicht wirksam war, entwickelten mit dem
Angiopoietin-2-Antikörper behandelten Tiere deutlich weniger Metastasen in
Lunge und Knochen als ihre unbehandelten Artgenossen.
Gesteigert wurde dieser Effekt durch Kombination des Antikörpers mit einer
so genannten metronomen Chemotherapie: Dabei werden die zytostatischen
Substanzen niedrigdosiert dauerhaft verabreicht. Mäuse, die die
Kombinationstherapie erhielten, lebten länger als Tiere, die nur mit dem
Antikörper gegen Angiopoietin-2 behandelt wurden.
In anschließenden Gewebeanalysen untersuchten die Wissenschaftler, was die
Kombinationstherapie genau bewirkt. Dabei entdeckten sie, dass
Angiopoietin-2 nicht nur das Gefäßwachstum fördert, sondern darüber hinaus
auf die Endothelzellen zurückwirkt und sie dazu anregt, tumorfördernde
Makrophagen in die Umgebung der Krebszellen zu locken. Wurde
Angiopoietin-2 blockiert, wanderten deutlich weniger krebsfördernde
Immunzellen in die Tumorumgebung ein.
Die niedrigdosierte metronome Chemotherapie, die die Wirksamkeit des
Therapieansatzes weiter steigerte, richtet sich im Gegensatz zur
herkömmlichen Hochdosis-Chemotherapie nicht primär gegen die Tumorzellen
selbst, sondern verhindert, dass sich bestimmte Zellen aus dem Knochenmark
im Tumor ansiedeln, die ebenfalls das Tumorwachstum fördern.
„Mit unserer Kombinationstherapie gehen wir also von mehreren Seiten
gleichzeitig gegen die Ansiedlung von Metastasen vor: Zum einen drosseln
wir ihre Gefäßversorgung. Zum anderen verhindern wir, dass sich
tumorfördernde Makrophagen ansiedeln, die eine entzündliche Umgebung
schaffen und damit gewissermaßen den Boden für eine dauerhafte Ansiedlung
der Krebszellen bereiten“, erklärt Hellmut Augustin.
„Wir können natürlich nicht voraussagen, ob sich die Ergebnisse dieser
präklinischen Untersuchungen eins zu eins auf den Menschen übertragen
lassen“, betont der Wissenschaftler. „Aber wir haben bei unseren
Experimenten viel darüber gelernt, wie Metastasen entstehen. Das Wissen
wollen wir nun gezielt in eine klinische Anwendung übersetzen.“
Kshitij Srivastava, Junhao Hu, Claudia Korn, Soniya Savant, Martin
Teichert, Stephanie S. Kapel, Manfred Jugold, Eva Besemfelder, Markus
Thomas, Manolis Pasparakis und Hellmut G. Augustin: Postsurgical adjuvant
tumor therapy by combining anti-Angiopoietin-2 and metronomic chemotherapy
limits metastatic growth. Cancer Cell 2014, DOI
10.1016/j.ccell.2014.11.005
Legende: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer Lungenmetastase:
Tumorzellen (grün) formen solide Tumorknoten, die in engem Kontakt mit
umgebenden Kapillaren (rot) stehen. Die wechselseitige Kommunikation
zwischen Tumorzellen und Endothelzellen ermöglicht das Wachstum von
Metastasen. Endothelzellen können das Tumorwachstum dabei aktiv fördern.
Quelle: Oliver Meckes (Eye of Science) / H. Augustin (DKFZ)
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische
Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen
Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass
Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen
Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt
werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des
Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und
interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem
Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für
Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende
Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im
Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der
sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ
Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die
Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen
Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die
Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom
Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land
Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-
Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.
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