Dr. Manuela Götzberger: Akute Pankreatitis (AP) - chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung: Genaue Differentialdiagnostik

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: S3-Leitlinie zur Pankreatitis: Ultraschall spielt bei einer entzündeten Bauchspeicheldrüse eine zentrale Rolle

Die akute Pankreatitis (AP) ist mit jährlich rund 50.000 Krankenhauseinweisungen eine der häufigsten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes – Tendenz steigend. 

Etwa jeder fünfte Betroffene hat einen komplizierten – bis hin zum lebensbedrohlichen – Verlauf und muss mit lebenslangen Beeinträchtigungen rechnen. 

• Bei einer akuten oder chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung ist daher eine frühzeitige und exakte Diagnose für die weitere Behandlung essenziell. 

Mit Unterstützung der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V. (DEGUM) ist kürzlich die erste umfassende S3-Leitlinie zur Pankreatitis in Deutschland erschienen. 

Dabei spielt der Ultraschall eine zentrale Rolle.

• Zu den verschiedenen Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse gehören die akute, chronische, kindliche und autoimmune Pankreatitis sowie die Pankreatitis auf dem Boden von zystischen oder soliden Tumoren der Bauchspeicheldrüse. 

„Eine genaue Differenzialdiagnostik ist sehr wichtig, um die in ihrer Symptomatik häufig ähnlich erscheinenden, aber unterschiedlichen Krankheitsbilder exakt voneinander abzugrenzen“, führt DEGUM-Experte Professor Dr. med. Albrecht Neeße aus Göttingen aus. 

„Mit der neuen S3-Leitlinie liegt uns erstmals eine umfassende Handlungsempfehlung vor, die alle Erscheinungsformen der Pankreatitis gemäß der aktuellen wissenschaftlichen Studienlage berücksichtigt und deren klinischer Bewertung durch ein großes Expertengremium vornimmt.“

Ursache für eine Pankreatitis sind meist Gallensteine, Alkohol- und Nikotinmissbrauch, ein metabolisches Syndrom, Tumore, genetische Veränderungen oder Medikamente. 

• Eine entzündete Bauchspeicheldrüse macht sich durch sehr starke Schmerzen im Oberbauch bemerkbar. 

Chronische Entzündungen der Bauchspeicheldrüse führen häufig zu lebenslangen Verdauungsstörungen, Schmerzen oder Diabetes mellitus. 

„Etwa jeder dritte Patient mit einer chronischen Pankreatitis kann seinen Beruf nicht mehr ausüben“, mahnt Neeße, Co-Autor der Leitlinie. „Eine frühe Diagnose und Therapie hat also auch eine hohe sozio-ökonomische Bedeutung.“

Als besonders hilfreich in der Diagnostik und Therapie hat sich die Bildgebung etabliert, die in der neuen Leitlinie eine große Aufwertung erfährt: „Insbesondere dem transabdominellen Ultraschall und der Endosonografie (EUS=endoskopischer Ultraschall) kommen darin eine herausragende Stellung zu“, sagt Dr. med. Manuela Götzberger, Sprecherin des DEGUM-Arbeitskreises Endosonografie. 

Bei der Detektion von Gallengangssteinen, die die häufigste Ursache für eine akute Pankreatitis sind, sollte der EUS die erste Wahl sein. 

„Im Vergleich zu anderen Bildgebungsverfahren kann dieser auch kleine Steine im Gallengang sichtbar machen, die meist der Auslöser der Entzündungsprozesse sind.

Diese Methode wird ebenso bei Komplikationen der Pankreatitis als erste Interventionsmethode gewählt wie zur Drainage von infizierten Nekrosearealen oder Pseudozysten“, erklärt die Gastroenterologin aus München.

Bei einem ersten Verdacht auf eine akute oder chronische Pankreatitis ist der Ultraschall durch die Bauchwand (transabdominelle Sonografie) Mittel der Wahl. Denn er ist leicht und schnell verfügbar, kostengünstig, nicht-invasiv, ohne Strahlenbelastung und kann risikofrei wiederholt werden. „Bei der diagnostischen Abklärung von Kindern ist er besonders wertvoll, da möglichst Strahlenbelastungen und Narkosen zu vermeiden sind“, betont Neeße.

Diese schonende Methode hat jedoch einen Nachteil: 

Durch die schlecht zugängliche Lage der Bauchspeicheldrüse und aufgrund von Luftüberlagerungen oder auch bei ausgedehnten Verkalkungen kann das Organ so oft nicht oder nicht ausreichend visualisiert werden.

 „Für mehr Zuverlässigkeit sind daher erfahrene Ultraschall-Expertinnen und -Experten, auch mit Erfahrung in der Anwendung von Ultraschallkontrastmittel ausschlaggebend“, so DEGUM-Präsident Professor Dr. med. Josef Menzel aus Ingolstadt.

• Er empfiehlt daher analog zur S3-Leitlinie, die Versorgung von Pankreatitis-Patientinnen und -patienten in Spezialzentren mit besonderer Expertise – insbesondere bei schweren, komplexen Verläufen.

Die DEGUM setzt sich seit ihrer Gründung für die Zertifizierung von Ultraschallern, Kliniken und Zentren ein, um die Qualitätsstandards in der Ultraschallversorgung in Deutschland zu gewährleisten.

Quellen:
• S3-Leitlinie Pankreatitis: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021-003.html
• Loosen, S.H. et al., Current epidemiological trends and in-hospital mortality of acute pancreatitis in Germany: a systematic analysis of standardized hospital discharge data between 2008 and 2017, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34820807/ DOI: 10.1055/a-1682-7621

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Tumorarten: Bilder von Blutgefäßen in Tumoren - Ergebnis der Chemotherapie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Detailgetreue Bilder des Gefäßsystems von Tumoren

Eine neue Art der Auswertung von Ultraschallbildern macht es möglich, mit herkömmlichen Geräten hochauflösende Bilder von Blutgefäßen in Tumoren zu erzeugen. 

• Damit lassen sich verschiedene Tumorarten besser unterscheiden, und man kann verfolgen, wie gut eine Chemotherapie anschlägt. 

Die neue Technik entwickelten die Teams von Prof. Dr. Georg Schmitz am Lehrstuhl für Medizintechnik der Ruhr-Universität Bochum und von Prof. Dr. Fabian Kiessling vom Institut für Experimentelle Molekulare Bildgebung der Uniklinik RWTH Aachen. Sie berichteten im Journal Nature Communications vom 18. April 2018. 
 
Mikrobläschen durch den Körper verfolgen

• Die neue Technologie namens „Motion Model Ultrasound Localization Microscopy“ basiert auf kontrastmittelverstärkten Ultraschallaufnahmen. 

Dabei werden den Patienten als Kontrastmittel Mikrobläschen verabreicht: nur etwa einen Mikrometer kleine Gasblasen, die mit dem Blutstrom durch den Körper wandern. Im Ultraschallbild erscheinen sie als unförmige weiße Flecken. „Wenn man aber nun von jedem dieser Flecken den Mittelpunkt bestimmt, kann man auf den Aufenthaltsort einzelner Bläschen schließen“, erläutert Georg Schmitz.

Jedes Bläschen bekommt einen Namen

Mithilfe von Algorithmen, die aus der Radarortung stammen, ist es den Forscherteams gelungen, die Bewegung einzelner Mikrobläschen zu verfolgen. „Wir versuchen dabei, dem Computer beizubringen, was unsere Augen auch können, nämlich aus einer Folge von Bildern, auf denen ein Punkt jeweils an einem anderen Ort erscheint, seine Bewegung abzulesen“, so Schmitz. Dafür versahen die Forscher jedes einzelne Bläschen mit einer Bezeichnung. So konnten sie ihren Weg durch das Gefäßsystem verfolgen und sie dabei auszählen.

Auflösung weit über der des Bildes

Aus der Bewegung der Bläschen lassen sich dann feine Gefäßbahnen rekonstruieren. Auch die Richtung und Geschwindigkeit des Blutflusses können so erfasst werden. Die Auflösung der Bilder liegt weit über den Grenzen der Bildauflösung. Die Experten sprechen von Superresolution.

„Wir konnten in der Veröffentlichung zeigen, dass die Zusammenschau der morphologischen und funktionellen Parameter eine hervorragende Unterscheidung von Tumortypen erlaubt“, so Fabian Kiessling. In ihrer Arbeit testeten sie das Verfahren in drei Modellfällen auch an Menschen erfolgreich. In Kooperation mit Prof. Dr. Elmar Stickeler von der Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin der Uniklinik RWTH Aachen gelang es, bei Patientinnen mit Brustkrebs die Reaktionen der Tumorgefäße auf Chemotherapien zuverlässig zu erfassen.

Wirkung von Therapie beobachten

„Das ist auch deswegen von großer Bedeutung, weil neue Therapieverfahren darauf zielen, das Tumorgefäßsystem gezielt zu beeinflussen, um eine stärkere Anreicherung von Medikamenten in den Tumoren zu erreichen und somit den Therapieeffekt zu verstärken“, so Fabian Kiessling. 

• Zu diesen Verfahren gehört zum Beispiel die Sonoporation. Dabei werden Tumoren mit Ultraschall behandelt, um die Gefäßwände durchlässiger für Wirkstoffe zu machen.

„Der große Vorteil unseres Verfahrens liegt darin, dass es mit herkömmlichen Ultraschallgeräten funktioniert, die eine niedrige Bildwiederholrate von manchmal nur 15 Bildern pro Sekunde haben“, sagt Georg Schmitz. Die Forscherteams haben bereits ein Anschlussprojekt beantragt, in dem sie breitere klinische Studien mit dem Verfahren durchführen wollen.

Förderung

Die Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert (SCHM1171/4-1, KI1072/11-1)

Originalveröffentlichung

Tatjana Opacic, Stefanie Dencks et al: Motion model ultrasound localization microscopy for preclinical and clinical multiparametric tumor characterization, in: Nature Communications, 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-03973-8, https://www.nature.com/articles/s41467-018-03973-8

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Prof. Dr. Georg Schmitz
Lehrstuhl für Medizintechnik
Fakultät für Elektrotechnik und Informationstechnik
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: 0234 32 27573
E-Mail: georg.schmitz@rub.de

Prof. Dr. Fabian Kiessling
Institut für Experimentelle Molekulare Bildgebung
Uniklinik RWTH Aachen
Tel.: 0241 80 80117
E-Mail: fkiessling@ukaachen.de

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.nature.com/articles/s41467-018-03973-8 - Originalveröffentlichung

Sommer ist Grillzeit: Benzopyren und Erbgutveränderungen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Antikörper gegen krebserregenden Stoff entschlüsselt

Allerdings entsteht bei der Reaktion von Fett mit glühender Kohle ein Stoff, den Chemiker Benzopyren nennen. 

• Ein verbreitetes Umweltgift, das beim Menschen Krebs auslösen kann. 

Da über viele Jahrzehnte Häuser mit Kohle oder Holz beheizt wurden, ist es über den Schornsteinrauch ebenso in Böden und im Grundwasser eingelagert. 

Ein Team um Prof. Arne Skerra von der Technischen Universität München (TUM) hat den Bindungsmechanismus eines Antikörpers an Benzo[a]pyren entschlüsselt. 

Eine Entdeckung, die den Weg frei machen könnte für den einfacheren Nachweis und damit das Entfernen des Giftstoffes. 
 
Beim unvollständigen Verbrennen von organischen Stoffen entstehen polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK). 

Bekanntester Vertreter dieser Gruppe ist das Benzpyren oder Benzo[a]pyren (BaP) wegen seiner hohen Toxizität und relativ guten Nachweisbarkeit. 

Daher wird es als Marker für das Vorkommen von PAK allgemein benutzt.

Die Stoffklasse der PAK wird in unserem Körper zu Molekülen umgebaut, die Änderungen am Erbgut (Mutationen) hervorrufen können, welche sich im schlimmsten Falle zu Tumoren weiterentwickeln. 

Deshalb gelten die PAK als Schadstoffe oder Umweltgifte.

PAK werden beim unvollständigen Verbrennen fossiler Brennstoffe freigesetzt

Neben dem Grillen von Würstchen, Steaks oder Gemüsen bilden sich PAK in erheblicher Menge beim Rauchen von Tabak, weshalb sogar Passivrauchen inzwischen als krebserregend eingestuft ist. Ebenso gelten offene Kamine in Wohnungen und Fahrzeugabgase als Quelle von PAK. 

• Die durch Verbrennung fossiler Brennstoffe in die Luft emittierten PAK verbleiben dort oder werden an Rußpartikel gebunden und können sich so über Niederschläge in Böden, auf Spielplätzen und im Grundwasser ablagern, so dass sie letztlich auch ins Trinkwasser gelangen können.

Da Benzo[a]pyren stark karzinogen wirkt, sind in den europäischen Richtlinien Grenzwerte für den maximalen Gehalt dieser Verbindung in Trinkwasser festgelegt worden (10 ng/L für BaP). Um diesen extrem niedrigen Wert bestimmen zu können, sind allerdings hochempfindliche Messmethoden notwendig. Dem Team um Prof. Arne Skerra vom Lehrstuhl für Biologische Chemie in Weihenstephan und Prof. Dietmar Knopp vom Lehrstuhl für Analytische Chemie in Großhadern ist es gelungen, einen Antikörper zu identifizieren, der Benzo[a]pyren fest bindet. Sie beschreiben den komplizierten Bindungsmechanismus in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift "Angewandte Chemie".

"Wir wissen nun, wie die Bindung des Antikörpers an das Benzo[a]pyren, eine sehr ungewöhnliche organische Verbindung, funktioniert", sagt Prof. Skerra, "und können damit möglicherweise Antikörper auch gegen andere PAK entwickeln.

So wäre im nächsten Schritt vorstellbar, dass wir mit solchen Antikörpern einmal aromatische Kohlenwasserstoffe beispielsweise aus verseuchtem Trinkwasser herausfiltern."

Ob die Entdeckung der Wissenschaftler künftig gar die Gefahr durch Grillwürstchen bannen kann, steht derzeit noch auf einem anderen Blatt.  

Bis dahin sollten Grillfreunde ihr Fleisch nicht zu lange und zu heiß grillen, und der Fleischsaft oder das Fett sollte möglichst nicht in die Glut tropfen.

Publikation:
Andreas Eichinger, Irmgard Neumaier, Michael Pschenitza, Reinhard Niessner, Dietmar Knopp und Arne Skerra: Tight molecular recognition of benzo[a]pyrene by a high affinity antibody, Angewandte Chemie International Edition 6/2017. DOI: 10.1002/anie.201703893

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pH-Wert Veränderung: Tumoren, Entzündungen und Durchblutungsstörungen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Tumorstoffwechsel: Neuer Biosensor zeigt pH-Wert-Veränderungen

Bei Tumoren, Entzündungen und Durchblutungsstörungen gerät der Säure-Basen-Haushalt des Körpers lokal aus dem Gleichgewicht. 

Diese Veränderungen des pH-Werts ließen sich etwa für die Erfolgskontrolle von Krebsbehandlungen nutzen. 

Bisher fehlt aber eine Bildgebungsmethode, um sie in Patienten sichtbar zu machen. 

Ein Team der Technischen Universität München (TUM) hat jetzt einen pH-Sensor entwickelt, der mittels Magnetresonanztomographie (MRT) den pH-Wert abbildet – nicht-invasiv und ohne Strahlenbelastung. 

Dr. Franz Schilling (l.), Stephan Düwel (m.) und Christian Hundshammer haben mit Zymonsäure einen neuen Biosensor entwickelt, der im MRT Veränderungen des pH-Werts sichtbar macht.
Andreas Heddergott / Technische Universität München
 
Bei einem Magnetresonanz-Experiment mit Tumorzellen fand Dr. Franz Schilling, Physiker an der TUM, vor vier Jahren Signale eines Moleküls, das sehr empfindlich auf pH-Veränderungen reagiert.

Dieser Stoff – Zymonsäure, wie sich in weiteren Untersuchungen herausstellte – könnte in Zukunft für die medizinische Bildgebung eine wichtige Rolle spielen. Als Biosensor für pH-Werte könnte das Molekül Einblicke in den Körper eröffnen, die so bislang nicht möglich waren.

„Mit einer geeigneten pH-Wert-Bildgebung könnte man krankhafte Veränderungen des Gewebes und insbesondere Stoffwechselprozesse von Tumoren sichtbar machen“, erläutert Franz Schilling.

• Die Umgebung von Tumoren und Entzündungen ist meist etwas saurer als die von gesundem Gewebe und wird in Zusammenhang mit der Aggressivität von Tumoren gebracht. 

Auch für die Prognose von Behandlungen sieht Schilling Perspektiven:

„pH-Werte sind auch interessant, wenn es darum geht, die Wirksamkeit von Tumorbehandlungen zu beurteilen.

• Noch bevor ein erfolgreich behandelter Tumor kleiner wird, könnte sich sein Stoffwechsel und damit der pH-Wert seiner Umgebung ändern. Durch eine geeignete pH-Bildgebungsmethode wüsste man viel früher, ob man den richtigen Ansatz gewählt hat.“

Schilling leitet mittlerweile die Arbeitsgruppe für Präklinische Bildgebung und Medizinische Physik an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des Klinikums rechts der Isar der TUM. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen aus Physik, Chemie und Medizin hat er in den vergangenen Jahren an Zymonsäure als Biosensor geforscht. Im Fachmagazin „Nature Communications“ beschreibt das Team, wie damit pH-Werte im Körper von Kleintieren zuverlässig dargestellt werden können.

MRT-Untersuchung unter Zeitdruck

Um pH-Werte mithilfe von Zymonsäure sichtbar zu machen, wird das Molekül in den Körper injiziert und dann eine Magnetresonanztomographie (MRT) des zu untersuchenden Gewebes erstellt. Sehr vereinfacht gesagt, werden dabei in einem starken Magnetfeld die Kernspins der Zymonsäure mit Radiowellen zu Schwingungen angeregt. Die Reaktion der Kerne wird anschließend aufgezeichnet. Aus diesen Daten errechnet man Frequenzspektren, die wiederum Aufschluss über die chemischen Eigenschaften der molekularen Umgebung der Kerne geben. Anhand von pH-abhängigen molekularen Veränderungen der Zymonsäure lässt sich schließlich der pH-Wert an jedem untersuchten Punkt des Gewebes darstellen.

Damit sie auf MRT-Aufnahmen sichtbar wird, muss die Zymonsäure mit Kohlenstoff 13 markiert werden. Das bedeutet, dass die Moleküle anstelle der „normalen“ Kohlenstoff 12-Atome Kohlenstoff 13-Atome (13C) enthalten. Doch auch auf diese Weise markierte Zymonsäure ist noch nicht messbar – ihr MRT-Signal ist zu schwach. „Wir nutzen deswegen ein relativ neues Verfahren, die Hyperpolarisation“, erläutert Stephan Düwel, Physiker und Erstautor der Studie. „Dabei übertragen wir mit einem speziellen Gerät bei sehr niedrigen Temperaturen mit Hilfe von Mikrowellen die Polarisation von Elektronen auf die 13C-Atomkerne und verstärken dadurch das MRT-Signal bis zu 100.000-fach.“ Die Zymonsäure wird dann mithilfe heißer Flüssigkeit in kurzer Zeit wieder auf Raumtemperatur gebracht.

Dann muss alles sehr schnell gehen: Der Biosensor wird intravenös in den zu untersuchenden Organismus gespritzt. Für die Aufnahme mit dem MRT-Gerät bleiben gerade einmal 60 Sekunden, bevor der signalverstärkende Effekt durch die Hyperpolarisation wieder abgeklungen ist. „Wir arbeiten derzeit daran, dieses Zeitfenster zu vergrößern“, sagt Düwel. „Dabei versuchen wir zum einen, die MRT-Eigenschaften von Zymonsäure durch geeignete Veränderungen an dem Molekül zu verbessern, und zum anderen, weitere pH-sensitive Moleküle zu finden“, erläutert der Biochemiker Christian Hundshammer, Zweitautor der Studie.

Vorteile gegenüber anderen Ansätzen

Franz Schilling und sein Team konnten zeigen, dass ihre Methode empfindlich genug ist, um medizinisch relevante Veränderungen des pH-Wertes im Organismus abzubilden. Mit Zymonsäure lässt sich außerdem gezielt der pH-Wert außerhalb der Zellmembran untersuchen, während bei anderen Biosensoren unklar ist, ob gemessene Veränderungen innerhalb oder außerhalb der Zelle (intrazellulär oder extrazellulär) stattfinden. Das ist wichtig, da der intrazelluläre Wert üblicherweise stabil ist, während der extrazelluläre viel stärker von Stoffwechselveränderungen beeinflusst wird.

Anders als bei optischen Verfahren, die aufgrund der geringen Lichtdurchlässigkeit von Gewebe nur oberflächlich in den Körper eindringen können, gibt es bei der MRT keine Begrenzungen bezüglich der Eindringtiefe.

Zudem wurde gezeigt, dass Zymonsäure in den in Kleintieren verwendeten Konzentrationen ungiftig ist und auch in geringen Konzentrationen als Nebenprodukt des im Körper vorhandenen Stoffwechselprodukts Brenztraubensäure entsteht.

„Wir glauben, dass Zymonsäure ein vielversprechender Biosensor für die Anwendung bei Patienten ist“, sagt Franz Schilling. Zunächst sind allerdings weitere präklinische Studien geplant, um die Vorteile dieses neuen bildgebenden Biomarkers gegenüber konventionellen Verfahren herauszustellen und die räumliche Auflösung der pH-Bildgebung weiter zu verbessern.

Die Forschungsarbeiten werden im Rahmen des SFB824 „Bildgebung zur Selektion, Überwachung und Individualisierung der Krebstherapie“ unter der Leitung von Prof. Markus Schwaiger durchgeführt.

Publikationen:

S. Düwel, C. Hundshammer, M. Gersch, B. Feuerecker, K. Steiger, A. Buck, A. Walch, A. Haase, S. J. Glaser, M. Schwaiger, F. Schilling, "Imaging of pH in vivo using hyperpolarized 13C-labeled zymonic acid". Nature Communications (2017). doi: 10.1038/ncomms15126

F. Schilling, S. Düwel, U. Köllisch, M. Durst, R.F. Schulte, S.J. Glaser, A. Haase, A.M. Otto, M.I. Menzel. "Diffusion of hyperpolarized 13C-metabolites in tumor cell spheroids using real-time NMR spectroscopy". NMR Biomed., 26:5 (2012) 557–568. doi:10.1002/nbm.2892
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/nbm.2892/abstract

Mehr Informationen:

Dr. Franz Schilling: www.sfb824.de/de/Team/Mitarbeiter/members/Schillin_Franz/index.php

Beteiligte Professuren

Prof. Dr. Steffen J. Glaser, Lehrstuhl für Organische Chemie
www.professoren.tum.de/de/glaser-steffen/

Prof. Dr. Markus Schwaiger, Lehrstuhl für Nuklearmedizin
www.professoren.tum.de/de/schwaiger-markus/

Prof. Dr. Axel Haase, Forschungsprofessur für Biomedical Engineering
www.ph.tum.de/about/people/vcard/90A1916EC27D45EA/

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Dr. rer. nat. Franz Schilling
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Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
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