Muskeldystrophie - Chronischer Verlust von Muskelmasse

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Proteinschalter für Stammzellaktivität im Skelettmuskel

Suv-4-20h1 weckt Muskelstammzellen aus dem Schlafzustand 
 
Immer wieder kommt es zu kleineren Verletzungen der Muskulatur. 

• Zumeist sind die Schäden an den Muskelfasern nicht dauerhaft, da die Skelettmuskulatur über gute Regenerationsfähigkeiten verfügt. Verantwortlich für diese körpereigene Reparatur sind Muskelstammzellen. Diese sitzen zwischen den Muskelfasern und sind normalerweise weitgehend inaktiv. Erst die Verletzung von Muskelfasern oder intensives Training erweckt die Zellen aus dem Schlaf. 

• Das beobachtete Nachlassen der Muskelstammzellaktivität im Alter wird auch mit dem Abbau der Muskelmasse und der verminderten Bewegungsfähigkeit bei Senioren in Verbindung gebracht. 

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun ein Molekül entdeckt, das für die Regulation der Stammzellaktivität in der Skelettmuskulatur eine wichtige Bedeutung besitzt.

Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, Ansätze zur Behandlung von degenerativen Muskelerkrankungen zu finden.

Für Muskelstammzellen kommt es einem Spagat gleich: Im Falle einer Verletzung der Skelettmuskulatur sollten die Zellen dazu in der Lage sein, die beschädigten Muskelfasern schnell zu ersetzen.

• Dafür müssen sie innerhalb kürzester Zeit ihre Zellteilungsaktivität und den Zellstoffwechsel drastisch beschleunigen. 

• Wird beides aber im gesunden Muskel nicht ausreichend unterdrückt, besteht die Gefahr, dass der Stammzellpool frühzeitig aufgebraucht wird. Der Körper wäre dann nicht mehr in der Lage, Muskelverletzungen selbst zu heilen.

Deshalb ist die Regulation zwischen dem Ruhezustand der Stammzellen und ihrer Aktivierung im Bedarfsfall von großer Bedeutung. Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe von Thomas Braun, Direktor am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim, haben nun bei Untersuchungen an Mäusen ein Protein mit dem etwas sperrigen Namen Suv4-20h1 entdeckt, das eine wichtige Rolle als Schalter der Stammzellaktivität besitzt.

Zunächst stellten die Forscher fest, dass bei inaktiven Muskelstammzellen der als Chromatin bezeichnete DNA-Faden in einer besonderen Form vorliegt.

Dieser als Heterochromatin bezeichnete Zustand ist typisch für Zellen, die wenig aktiv sind. Dies änderte sich hingegen, nachdem Suv4-20h1 in Mäusen durch einen gentechnischen Eingriff ausgeschaltet wurde: „In der Muskulatur bei Mäusen ohne Suv40-20h1 fanden wir viel weniger Stammzellen mit Heterochromatin“, sagte Yonggang Zhou, Koautor der Studie.

Dies hatte Konsequenzen für die Aktivität der Stammzellen. So fanden die Bad Nauheimer Forscher in den Mäusen ohne Suv4-20h1 eine deutlich höhere Zahl teilungsaktiver Stammzellen.

Das hatte zudem Folgen für die Regenerationsfähigkeit der Muskulatur. So können Tiere nach nur einmaliger Muskelschädigung ihre Muskulatur noch perfekt wiederherstellen, dies ändert sich jedoch nach mehrfacher Aktivierung der Regenerationsmaschinerie:

„In diesem Fall nahm die Muskelmasse bei Mäusen, denen Suv4-20h1 fehlt, im Vergleich zu Kontrolltieren stark ab. Außerdem fanden wir bei diesen Tieren viel weniger Muskelstammzellen“, so Zhou.

Die Beobachtungen besitzen eine klinische Relevanz. In einem Mausmodell für die sogenannte Duchenne Muskeldystrophie, einer Erkrankung, die zum chronischen Verlust von Muskelmasse führt, fanden die Wissenschaftler erstaunliche Parallelen: 

• Nicht nur das Heterochromatin war ähnlich reduziert wie zuvor in den Mäusen ohne Suv4-20h1, auch war von dem Protein selbst weniger vorhanden. Zudem besaßen die erkrankten Tiere weniger Muskelstammzellen.

Elektronenmikroskopische Aufnahme von Muskelstammzellen. Bei Mäusen ohne Suv4-20h1 (rechts) ist das Heterochromatin weniger stark verpackt (dunkel). MPI f. Herz- und Lungenforschung

Für die Bad Nauheimer Wissenschaftler ist die Beeinflussung von Chromatin-modifizierenden Proteinen wie dem Suv4-20h1 ein therapeutischer Ansatz, um die Aktivität von Muskelstammzellen zu steuern.

Dies könnte dem Muskelabbau bei Duchenne-Patienten oder auch dem Verlust von Muskelmasse im Alter entgegenwirken.

Allerdings sind zunächst noch weitere Untersuchungen nötig, um die Zusammenhänge zwischen der Organisation des Chromatins und der genetischen Regulation der Stammzellaktivität besser zu verstehen.

Originalpublikation:
Verawan Boonsanay, Ting Zhang, Angelina Georgieva, Sawa Kostin, Hui Qi, Xuejun Yuan, Yonggang Zhou, Thomas Braun: Regulation of Skeletal Muscle Stem Cell Quiescence by Suv4-20h1-Dependent Facultative Heterochromatin Formation. Cell Stem Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.11.002

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Dr. Matthias Heil
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
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Dr Harald Rösch Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

Prmt5 Gen - Muskelregeneration bei geschädigtem Skelettmuskel

Medizin am Abend Fazit:   Gen steuert Stammzellen während Muskelregeneration

Prmt5 Gen reguliert Aktivität und Funktion von Muskelstammzellen bei geschädigtem Skelettmuskel 

Ohne Prmt5 heilt der Muskel nicht: Fehlt Prmt5 (rechts), kommt die Muskelregeneration weitestgehend zum Erliegen (links Kontrolltier mit einzelnen regenerierten Muskelfasern). MPI f. Herz- und Lungenforschung

 
Im Vergleich zu vielen anderen Organen hat die Skelettmuskulatur ein hohes Regenerationspotenzial. Bei einer Schädigung des Muskels beginnen zwischen einzelnen Muskelfasern angesiedelte Muskelstammzellen, die auch als Satellitenzellen bezeichnet werden, sich in kürzester Zeit zu teilen und die geschädigten Muskelzellen zu ersetzen. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben entdeckt, dass ein als Prmt5 bezeichnetes Protein die Aktivität dieser Stammzellen wesentlich reguliert. Nun soll in weiteren Studien untersucht werden, welche Rolle das Prmt5 bei Muskelerkrankungen spielt.

Schon seit Jahrzehnten ist die Existenz von Satellitenzellen in der Skelettmuskulatur gängiges Schulbuchwissen. Die kleinen, kugeligen Stammzellen sind im Muskel zwischen den einzelnen Muskelfasern zu finden. Im Normalfall sind sie weitestgehend inaktiv. Dies ändert sich allerdings im Falle einer Muskelverletzung schlagartig. Innerhalb kürzester Zeit vermehren sich die Satellitenzellen und heilen die Verletzung, indem sie geschädigte Muskelfasern ersetzen.

Der Wechsel zwischen dem inaktiven Zustand der Satellitenzellen und ihrer gesteigerten Aktivität im Falle einer Muskelverletzung muss optimal ausbalanciert sein. Vermehren sich Satellitenzellen im gesunden Muskel unkontrolliert, erhöht dies die Tumorgefahr. Umgekehrt ist die Muskelregeneration gestört, wenn die Satellitenzellen im Verletzungsfall nicht schnell genug aktiviert werden.

Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe von Thomas Braun vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun ein für die Regulation der Aktivität von Satellitenzellen entscheidendes Gen identifiziert. In isolierten, aus der Maus stammenden Muskelstammzellen identifizierten die Forscher 120 Gene, die für die Funktion dieser Zellen wichtig sind.

Im nächsten Schritt schalteten sie eines dieser Gene, Prmt5, in den Satellitenzellen erwachsener Mäuse ab. „Bei gesunden Mäusen hatte das Ausschalten von Prmt5 in den Satellitenzellen keinen Effekt auf die Muskulatur. Das war aber völlig anders, wenn die Mäuse eine Muskelverletzung hatten“, sagt Ting Zhang, Erstautorin der Studie. In diesem Fall waren keine Anzeichen einer Regeneration zu erkennen, während bei Kontrollmäusen mit aktivem Prmt5-Gen die Muskulatur normal heilte. „Statt neuem Muskelgewebe zeigten die Mäuse ohne Prmt5 im Laufe der Zeit deutliche Anzeichen einer Fibrose.“

In weiteren Experimenten untersuchten die Max-Planck-Forscher, auf welche Weise Prmt5 die Muskelregeneration reguliert. In Mäusen ohne Prmt5 war die Anzahl der Satellitenzellen deutlich reduziert. Offensichtlich ist das Gen wichtig für die Regulation der Teilungsaktivität. Zudem fanden sie Hinweise darauf, dass Prmt5 auch das vorzeitige Absterben der Satellitenzellen verhindert und eine wichtige Rolle bei der Umwandlung in funktionelle Muskelfasern spielt.

Die Bad Nauheimer Wissenschaftler hoffen, mit ihrer Studie auch die Entstehung von Muskelerkrankungen beim Menschen besser verstehen zu können. „Der Verlust von Muskelgewebe bei fehlendem Prmt5 zeigt deutliche Parallelen zu degenerativen Muskelerkrankungen, beispielsweise der Duchenne Muskeldystrophie“, sagt Johnny Kim aus Brauns Arbeitsgruppe.

Die Gruppe hofft nun, dass Mäuse, denen das Prmt5-Gen fehlt, zukünftig als Modell für diese Krankheit dienen könnten. „Wir möchten aber auch untersuchen, welche Rolle Prmt5 für die Entstehung von Muskelhypertrophien und bestimmten Tumorerkrankungen spielt“, so Kim.


Originalpublikation:

Ting Zhang, Stefan Günther, Mario Looso, Carsten Künne, Marcus Krüger, Johnny Kim, Yonggang Zhou, Thomas Braun
Prmt5 is a regulator of muscle stem cell expansion in adult mice
Nature Communications. DOI:10.1038/ncomms8140

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Prof. Dr. Dr. habil. Thomas Braun
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon:+49 6032 705-1102
E-Mail:thomas.braun@mpi-bn.mpg.de

Dr. Matthias Heil
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
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E-Mail:matthias.heil@mpi-bn.mpg.de  Dr Harald Rösch
Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.