Therapieansatz der diabetischen Nephropathie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neuer Ansatz zur Therapie der diabetischen Nephropathie

Wissenschaftliche Mitarbeiter des Institutes für Klinische Chemie und Pathobiochemie (IKCP) der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg veröffentlichten in der renommierten Fachzeitschrift Journal of American Society of Nephrology (JASN) einen potentiell neuen Therapieansatz der diabetischen Nephropathie.  

• Bei der diabetischen Nephropathie handelt es sich um eine progressive Nierenerkrankung, welche für mehr als 40 Prozent der neu-diagnostizierten terminalen Nierenerkrankungen weltweit verantwortlich ist. 

Die diabetische Nephropathie verursacht auf der einen Seite hohe sozioökonomische Kosten. 

Auf der anderen Seite stellt sie die Hauptursache der Morbidität und Mortalität bei diabetischen Patienten dar. 

Hat sich diese Erkrankung erst einmal manifestiert, können derzeitige Therapien weder ein Fortschreiten noch eine Heilung der Nieren herbeiführen.

Im Idealfall können die vorhandenen Therapien das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie verlangsamen.

Folglich: Es werden also dringend neue Therapiemöglichkeiten benötigt.

In ihrer jüngst veröffentlichten Studie konnten die gleichberechtigten Erstautoren Moh’d Mohanad Al-Dabet und Andi Marquardt einen nephroprotektiven Effekt eines bereits seit Jahren etablierten Arzneimittels, der Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA,) aufzeigen.

TUDCA wird seit Jahrzehnten für die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden eingesetzt und von Patienten gut toleriert.

In den letzten Jahren wurden die Effekte der Gallensäure intensiv beforscht.

Es konnte gezeigt werden, dass TUDCA die Funktion und Überlebensdauer menschlicher Zellen verbessert.

Die Autoren konnten zuerst zeigen, dass TUDCA die Schäden der diabetischen Nephropathie lindert und teilweise zu einer Regeneration des Nierengewebes führen kann. 

Dass TUDCA einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen zur derzeitigen Standardtherapie, der Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Inhibition), darstellt, war bis jetzt nicht bekannt.

In der aktuellen Studie konnten die Autoren eine deutliche Überlegenheit einer Kombinationstherapie (RAAS-Inhibition + TUDCA) verglichen zur alleinigen Therapie mittels RAAS-Inhibition, in mehreren experimentellen Modellen der diabetischen Nephropathie nachweisen.

„Diese Resultate haben möglicherweise hohe klinische Relevanz. Derzeit gibt es keine etablierte Therapie, die einen zusätzlichen Nutzen zur RAAS-Inhibition bereitstellt. TUDCA wird bereits seit Jahrzehnten eingesetzt und zeigt eine gute Verträglichkeit bei verschiedensten Patienten. Infolgedessen ist es gut möglich, dass TUDCA eine zusätzliche Therapiemöglichkeit bei der diabetischen Nephropathie darstellt. 

 Die nächste Stufe sollte eine klinische Studie zur Evaluation der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie (RAAS-Inhibition + TUDCA) bezogen auf die diabetische Nephropathie sein“ sagt der Leiter der Studie und Direktor des IKCP, Prof. Dr. med. Berend Isermann. Tatsächlich befindet sich eine solche Studie, in Kooperation mit Prof. Gnudi vom King’s College in London, bereits in Planung.

• „TUDCA verbesserte die Nierenfunktion nicht nur in experimentellen Modellen des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), sondern ebenfalls in Modellen des Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM). 

Des Weiteren umfasste die Nephroprotektion anti-inflammatorische und anti-fibrotische Effekte. 

Hervorzuheben ist ebenfalls, dass die Kombinationstherapie (RAAS-Inhibition + TUDCA) in der Lage war, die frühen Schäden der diabetische Nephropathie vollständig wiederherzustellen“, so die Erstautoren der Studie, Moh’d Mohanad Al-Dabet und Andi Marquardt.

Die Studie ist im Rahmen einer Kooperation des SFB 854 (Sonderforschungsbereich 854, von der DFG gefördert) an der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität durchgeführt worden. Der SFB854 ist eng mit dem Gesundheitscampus (GCI3) assoziiert und hat mehrere Landmarkstudien in den letzten Jahren hervorgebracht. Ferner wurde die Studie von Moh’d Mohanad Al-Dabet im Rahmen eines Stipendiums des Deutschen Akademischen Austauschdienstes (DAAD) durchgeführt.



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Publikation: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28696246
und: http://jasn.asnjournals.org/content/early/2017/07/07/ASN.2016101123.long

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360° TOP-Thema: Therapieoptionen Deiner Herzinsuffizienz: PDE2 / LCZ696

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Auf der Spur neuer Therapieoptionen der Herzinsuffizienz

Gemeinsame Forschung von Wissenschaftlern in Deutschland und Frankreich 
 
Die Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Erkrankungen mit weitreichenden wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Folgen.

• Charakteristische Merkmale dieser Erkrankung sind eine dauerhafte Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) sowie eine vermehrte Bildung natriuretischer Peptide (NP). 

• Während Sympathikus- und RAAS-Aktivierung zunächst zur Aufrechterhaltung der Herzleistung und des Blutdrucks entscheidend beitragen, führt eine dauerhafte Aktivierung der beiden Systeme zu einem molekularen und strukturellen Umbau des Herzgewebes.

Kennzeichnend für diese Umbauprozesse sind eine Größenzunahme des Herzens sowohl auf Zell- als auch Organebene, eine verstärkte Bindegewebseinlagerung und eine fortschreitende Einschränkung der Pumpfunktion.

Die zentralen Strategien zur Therapie der Herzinsuffizienz zielen entsprechend darauf ab, diese beiden Systeme zu hemmen: 

Sympathikus mittels β-Adrenozeptorantagonisten (β-Blocker) und RAAS beispielsweise mittels Angiotensin II-Rezeptorantagonisten (AT1-Blocker).

• Natriuretische Peptide wirken nach heutigem Verständnis sowohl der RAAS-Aktivierung als auch den Umbauprozessen des Herzgewebes entgegen. 

• Seit 2015 ist ein dualer Wirkstoff (LCZ696) zur Therapie der symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz und eingeschränkten Pumpfunktion des Herzens zugelassen, der den klassischen AT1-Blocker Valsartan mit Sacubitril, einem Inhibitor des NP-degradierenden Enzyms Neprilysin, kombiniert. 

Im Vergleich zur Standardtherapie, der einfachen Hemmung des RAAS, traten in klinischen Studien mit LCZ696 weniger Todesfälle auf.

Mit dem Erfolg dieses Wirkstoffs rückten natriuretische Peptide erneut in den Fokus der Herzinsuffizienztherapie. 

Bislang ist allerdings der Mechanismus, über den Sacubitril seine positive Wirkung entfaltet, weitgehend ungeklärt.

Eine Forschergruppe, die sich aus Wissenschaftlern aus Mannheim (Dr. Christiane Vettel), Göttingen/ Dresden (Prof. Dr. Ali El-Armouche) und Paris (Prof. Dr. Rodolphe Fischmeister) zusammensetzt, beschäftigt sich mit dem Enzym Phosphodiesterase 2 (PDE2). PDE2 ist ein potentielles Bindeglied zwischen NP-Signalkaskaden und dem Schutz vor toxischer Sympathikus-Aktivierung.

In der Herzmuskelzelle stehen sich auf molekularer Ebene zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) als Effektor der β-adrenergen Signalkaskade und zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als Effektor des NP-Signalwegs gegenüber. PDE2 baut cAMP ab und wird durch cGMP in hohem Maße aktiviert: Die Bindung von cGMP steigert den PDE2-abhängigen Abbau von cAMP um ein Vielfaches und hemmt auf diese Weise die Folgen einer Sympathikus-Aktivierung in der Herzmuskelzelle.

• Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der Spiegel an PDE2 im Herzen erhöht ist. 

 Um die Bedeutung von PDE2 im Zusammenhang mit der chronischen Aktivierung des Sympathikus aufzuklären, verfolgten die Wissenschaftler zwei experimentelle Ansätze: Zum einen erhöhten sie die Expression von PDE2 spezifisch in Herzmuskelzellen der Maus, zum anderen untersuchten sie den Effekt eines PDE2-spezifischen Hemmstoffs im Tiermodell.

Die aktuell in „Circulation Research“ publizierten Ergebnisse belegen, dass PDE2 im Herzen eine die Schlagfrequenz senkende Wirkung hat und höhere Mengen von PDE2 sowohl vor Arrhythmien schützen als auch einem nach Herzinfarkt einsetzenden Pumpversagen entgegenwirken.

Die Ergebnisse stellen deshalb PDE2 ins Zentrum eines Mechanismus, der vor erhöhter Sympathikus-Aktivierung in Herzmuskelzellen schützt.

Trotz der Hochregulation von PDE2 im kranken Herzen scheint dieser protektive Effekt ohne zusätzliche Bereitstellung von cGMP jedoch nicht ausreichend zu sein.

Aus dieser Erkenntnis erwächst ein neuer vielversprechender Ansatz, den die Arbeitsgruppe derzeit experimentell verfolgt, nämlich die direkte Aktivierung der PDE2.

Neben der indirekten Aktivierung, wie sie bei der Hemmung des NP-Abbaus durch Sacubitril zu erwarten ist, könnte die direkte PDE2-Aktivierung eine neue therapeutische Option zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz darstellen.

Publikation
Phosphodiesterase 2 Protects Against Catecholamine-Induced Arrhythmia and Preserves Contractile Function After Myocardial Infarction
Christiane Vettel, Marta Lindner, Matthias Dewenter, Kristina Lorenz, Constanze Schanbacher, Merle Riedel, Simon Lämmle, Simone Meinecke, Fleur E Mason, Samuel Sossalla, Andreas Geerts, Michael Hoffmann, Frank Wunder, Fabian J Brunner, Thomas Wieland, Hind Mehel, Sarah Karam, Patrick Lechêne, Jérôme Leroy, Grégoire Vandecasteele, Michael Wagner, Rodolphe Fischmeister, Ali El-Armouche
Circulation Research. 2016
Originally published October 31, 2016
DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310069

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Universitäres Herzentrum Berlin Charité: Fortgeschrittener Herzschwäche (Herzinsuffizienz)

Medizin am Abend Fazit:   Skelettmuskelschwund bei Herzschwäche – MDC- und Charité-Forscher klären Mechanismus auf

Es ist paradox: Patienten mit fortgeschrittener Herzschwäche (Herzinsuffizienz) verlieren an Skelettmuskelmasse, während sich ihr Herzmuskel vergrößert, um den Körper noch ausreichend mit Blut und damit mit Sauerstoff zu versorgen. Bei diesem Prozess spielt ein Eiweiß, das Angiotensin II, eine unrühmliche Rolle, wie, war bisher unklar. Jetzt ist es Dr. Philipp Du Bois und PD Dr. Jens Fielitz vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) und der Charité sowie Prof. Eric N. Olson von der University von Texas, Dallas, USA, gelungen, den Vorgang zu entschlüsseln und neue Angriffspunkte für die Therapie aufzuzeigen (Circulation Research)*. 


http://kardio-cvk.charite.de/forschung/molekulare_kardiologie_und_muskulaere_proteindegradation/
 
 
Herzinsuffizienz zählt zu den häufigsten Todesursachen in den industrialisierten Ländern. Die Ursachen für diese Krankheit sind vielfältig. Dazu gehören Bluthochdruck, Erkrankung der Herzkranzgefäße, Diabetes, starkes Übergewicht (Adipositas) und Alter. „Dank der verbesserten medizinischen Versorgung können wir heute Patienten mit Herzinsuffizienz gut behandeln und deren Prognose verbessern, das heißt, die Überlebenszeit verlängern. Das bedeutet aber auch, dass wir zunehmend Patienten im fortgeschrittenen Stadium dieser Erkrankung haben. Sie leiden an Skelettmuskelschwund und nehmen stark ab, wodurch sich ihr Zustand zunehmend verschlechtert und lebensbedrohlich wird.

Leider können wir diese Begleiterkrankung nicht gut behandeln“, erläutert Dr. Fielitz. Der Kardiologe vom Virchow-Klinikum der Charité leitet am ECRC in Berlin-Buch eine unabhängige Projektgruppe zur Proteinregulation im Herz- und Skelettmuskel.

Angiotensin II löst Muskelschwund aus

Bisher war bekannt, dass die Aktivierung des so genannten Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) bei Patienten mit Herzinsuffizienz zum Abbau der Skelettmuskeln führt.

Das komplizierte System aus Hormonen und Enzymen reguliert normalerweise den Wasser- und Salzhaushalt des Körpers sowie den Blutdruck.

Patienten mit Herzinsuffizienz haben erhöhte Werte von einem der Mitspieler dieses Systems im Blut, dem Angiotensin II.

Bekannt war auch, dass es dieses Angiotensin II ist, das den Muskelschwund auslöst. Es stellt die Häckselmaschine des Körpers zum Abbau von Proteinen (Ubiquitin-Proteasom-System, UPS) an, indem es ein Muskelenzym bildet, das es quasi als Schalter einsetzt.

Sobald das Muskelenzym, das die Forschung kurz MuRF1 nennt, aktiviert ist, baut die UPS-Maschinerie bei den Patienten das Muskeleiweiß ab, wodurch die Muskeln immer dünner und schwächer werden.

Bekommen die Patienten als Medikament sogenannte ACE-Hemmer, verringert sich bei ihnen der Abbau der Skelettmuskeln.

ACE-Hemmer blockieren die Entstehung von Angiotensin II und werden üblicher Weise in der Behandlung von herzinsuffizienten Patienten eingesetzt. 

„ACE-Hemmer können den Muskelschwund zwar effektiv, aber nicht vollständig hemmen. Und oft kommt es nach fünf bis zehn Jahren zum Therapieversagen“, weist Dr. Fielitz auf die Problematik hin.

Neuen Regulator und Signalweg entdeckt

Hinzu kommt, dass der genaue Signalweg, über den Angiotensin II die Bildung von MuRF1 erhöht, bisher nicht ganz verstanden war. Doch die Kenntnis darüber ist unerlässlich, will man neue Ansätze für eine verbesserte Therapie finden. Dr. Fielitz und seine Mitarbeiter wollten deshalb wissen, wie genau Angiotensin II die Bildung von MuRF1 in Muskelzellen steigert und welcher Signalweg dieses Muskelenzym steuert.

Dazu durchforsteten sie humane Skelettmuskelbibliotheken und sichteten über 250 000 sogenannte cDNAs, mit deren Hilfe sie neue Steuerungsmoleküle (Transkriptionsfaktoren) für das Muskelenzym zu finden hofften. Und sie wurden fündig. Sie entdeckten den Transkriptionsfaktor EB (TFEB). Er bindet an spezielle Steuerelemente im MuRF1-Gen und schaltet dadurch die Produktion dieses Muskelenzym an.

Die Forscher konnten zeigen, dass TFEB die Expression von MuRF1 in Muskelzellen um das 70fache erhöht. Damit ist TFEB der stärkste bisher bekannte Aktivator der MuRF1-Expression und ein Schlüsselelement für den Muskelabbau.

Doch gibt es noch weitere Schlüsselelemente in diesem komplexen Regelkreis, der letztlich durch das Angiotensin II angestoßen wird. Denn die Aktivität eines so wichtigen Transkriptionsfaktors wie TFEB muss durch ein äußerst fein abgestimmtes Netzwerk von Proteinen in Schach gehalten werden.

Eben dieses Netzwerk das die Aktivität von TFEB reguliert, haben die Forscher entdeckt und im Detail beschrieben.

Eines dieser Regulationsproteine ist das Enzym HDAC5. Es hemmt die Aktivität des Transkriptionsfaktors TFEB. Dadurch wird weniger MuRF1 gebildet und so der Muskelabbau verringert. Das zweite Enzym, die Proteinkinase D1, die durch Angiotensin II aktiviert wird und dann in den Zellkern wandert, wirft das schützende Enzym HDAC5 aus dem Zellkern heraus und schaltet dadurch TFEB im Zellkern an. Das führt zu einer vermehrten Bildung von MuRF1 und löst den muskulären Proteinabbau aus.

Die Proteinkinase D1 ist damit ein weiterer böser Spieler in diesem Prozess, den die Forscher sowohl in Muskelzellkulturen als auch in Mäusen untersucht hatten.

„Mit der Kenntnis dieses neuen Signalwegs können wir möglicherweise in Zukunft den Skelettmuskelabbau bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz an verschiedenen Punkten zu verhindern suchen“, hofft Dr. Fielitz.

*Angiotensin II Induces Skeletal Muscle Atrophy by Activating TFEB-Mediated MuRF1 Expression
Philipp Du Bois1, Cristina Pablo Tortola1, Doerte Lodka1, Melanie Kny1, Franziska Schmidt1, Kunhua Song2,3, Sibylle Schmidt1, Rhonda Bassel-Duby3, Eric N. Olson3, Jens Fielitz1
1Department of Molecular Cardiology, Experimental and Clinical Research Center (ECRC), a Cooperation between Max-Delbrück-Centrum and Charité -Universitätsmedizin Berlin, Campus Buch, Berlin, Germany; 2Current address: University of Colorado, Anschutz Medical Campus, Denver, USA, and; 3Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.


Medizin am Abend Direkt Kontakt: 

PD Dr. Jens Fielitz
Experimental and Clinical Research Center (ECRC) – Kardiologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 540 424
jens.fielitz@charite.de

Barbara Bachtler
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
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