Zellulärer Lipidstoffwechsel - Fettstoffwechsel

Medizin am Abend Berlin - MaAB- Fazit: Zelluläre Müllentsorgung: Innsbrucker Zellbiologen entdecken neuen Protein-Abbau-Weg mit unerwarteter Funktion

Damit Zellen ihre Funktion erfüllen und gesund bleiben, müssen laufend neue Proteine gebildet sowie alte und fehlerhafte Proteine entfernt werden. 

Defekte in diesen Prozessen können zu Erkrankungen wie Krebs oder Neurodegeneration führen. 

Ein Team um den Zellbiologen David Teis vom Biozentrum der Medizin Uni Innsbruck konnte nun einen neuen Protein-Abbau-Weg identifizieren, der zudem auch eine essentielle Funktion im intrazellulären Lipidstoffwechsel erfüllt. 

Das neue Wissen lässt potentielle Therapie-Ansätze für den gezielten Abbau von Proteinen erwarten. 


 (c)MUI/Teis

Zellen müssen ihren intrazellulären Abfall entsorgen und recyclen.

• Damit wird verhindert, dass sich Proteine ansammeln und Schaden anrichten. 

Zellen bedienen sich dafür eines ausgeklügelten Müll-Managements, das bestimmte Gruppen von Proteinen in unterschiedliche Proteinabbau Systeme einschleust. Für den gezielten Abbau von Membran-Proteinen waren bisher zwei Entsorgungswege bekannt: ERAD (ER-assoziierte Proteindegradation) und der ‚multivesicular body‘ (MVB) Weg, der vom Proteinkomplex ESCRT (‚endosomal sorting complexes required for transport’) gesteuert wird.

„Sind diese Abbauprozesse aufgrund einer Fehlfunktion gestört, kann das zu schwerwiegenden Erkrankungen von Krebs bis Neurodegeneration führen“, weiß Zellbiologe David Teis, der mit seinem Team an der Sektion für Zellbiologie des Innsbrucker Biozentrum seit vielen Jahren zum Zellstoffwechsel forscht und die Funktion des ESCRT-Komplexes bereits maßgeblich aufklären konnte.

Regieübernahme bei der zellulären Müllentsorgung

Im Rahmen eines FWF-geförderten Projekts und in Zusammenarbeit mit einem internationalen Team von Wissenschafter*innen der ETH Zürich, der Universität Osnabrück und dem Research Institute of Molecular Pathology, IMP, in Wien stellte sich Erstautor Oliver Schmidt aus dem Innsbrucker Biozentrum nun die Frage, ob tatsächlich alle Protein-Abbauwege in Zellen bekannt sind oder nicht.

Mit Bäckerhefe, einem Modellorganismus, in dem diese hoch konservierten Abbau-Wege ebenso zu finden sind wie in humanen Zellen, entdeckte das Team tatsächlich einen neuen Abbau-Weg.

 „Durch die Ausschaltung des ESCRT-Systems konnten wir mit genetischen Screens erkennen, dass ein weiterer Mechanismus – EGAD (Endosome und Golgi-assozierte Degradation) – eine zentrale Rolle im Müllmanagement übernimmt“, so Schmidt.

Der EGAD-Prozess benutzt eine molekulare Maschine, die unter anderem Membran-Proteine aufspürt, die verwaist sind und nicht auf den richtigen Organellen sitzen.

Sind diese verwaisten Proteine einmal erkannt, sorgt EGAD dafür, dass sie für den Abbau markiert und aus der Membran der Organellen herausgelöst werden.

Erst in dieser Form können sie vom Proteasom, einem zellulären Müllzerkleinerer, abgebaut werden.

Überraschende Rolle im zellulären Lipidstoffwechsel

Unter den Proteinen, die über den EGAD-Pfad abgebaut werden, fanden sich auch viele, die im Fettstoffwechsel der Zelle eine Rolle spielen.

„Unsere Experimente zeigen, dass zu wenig Sphingolipide produziert werden, wenn der EGAD-Weg nicht funktioniert“, erklärt Teis.

Sphingolipide sind spezielle Fettmoleküle und einer der Hauptbestandteile in der Membran tierischer Zellen.

• Ein Mangel an Sphingolipiden führt zu einer falschen Zusammensetzung der Membranen und damit zu schweren Membran-Defekten. 

Die Zellen regeln die Produktion von Sphingolipiden über die Orm-Proteine.

„Orm2, ein Substrat des EGAD-Wegs, das wir im Hefe-Modell gefunden haben, kommt auch in humanen Zellen vor und wird mit der Entstehung chronisch entzündlicher Erkrankungen in Verbindung gebracht“, so Schmidt, der sich vor diesem Hintergrund in weiteren Untersuchungen auf den Einfluss des EGAD-Pfades im Rahmen des Fettstoffwechsels fokussieren will.


Der EGAD-Pfad könnte sich als vielversprechende Angriffsfläche für neue therapeutische Ansätze erweisen.

„Unsere Ergebnisse dürften für künftige biotechnologische Innovationen, also für die Entwicklung von Medikamenten relevant sein, mit denen Proteine gezielt abgebaut werden sollen.

Damit könnte es gelingen, die schädliche Akkumulation von Proteinen zu korrigieren und die Behandlung von damit verbunden Erkrankungen zu ermöglichen“, schließt Teis.

Die Entdeckungen der Innsbrucker Zellbiologen wurden in der renommierten Fachzeitschrift The EMBO Journal publiziert.

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Originalpublikation:

Endosome and Golgi‐associated degradation (EGAD) of membrane proteins regulates sphingolipid metabolism. Oliver Schmidt et al. The EMBO Journal (2019) e101433
https://doi.org/10.15252/embj.2018101433

Antidepressivum und deren Behandlungserfolge

Medizin am Abend Berlin Fazit: Bessere Vorhersage für Wirksamkeit von Paroxetin

Forscher identifizieren Signalwege in Nervenzellen des Gehirns, die für das Ansprechen auf eine Behandlung mit dem Antidepressivum entscheidend sind 
 

• Ein Drittel aller Patienten mit einer Depression spricht nicht auf das erste Medikament an, das ihnen verordnet wird. 

Bisher bleibt dem behandelnden Arzt nichts anderes übrig, als verschiedene Präparate auszuprobieren. 

In einer Studie haben Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München jetzt eine Biosignatur aus Proteinen und Stoffwechselprodukten identifiziert, die es möglich macht vorherzusagen, welche Patienten auf die Behandlung mit dem Antidepressivum Paroxetin ansprechen. Die Studie markiert einen wichtigen Schritt auf dem Weg zu einer personalisierten Medizin in der Psychiatrie.

Patienten reagieren ganz unterschiedlich auf Antidepressiva.

Bei ungefähr einem Drittel zeigt das erste verordnete Antidepressivum keine Wirkung. Erschwerend kommt hinzu, dass sich die Wirksamkeit grundsätzlich erst nach vier bis sechs Wochen kontinuierlicher Einnahme herausstellt.

• Es ist daher nicht ungewöhnlich, dass Patienten sich einigen Behandlungszyklen mit unterschiedlichen Antidepressiva unterziehen müssen, bevor ein passendes Medikament in der geeigneten Dosierung gefunden ist. 

Abgesehen von den damit verbundenen Kosten führt dies zu langwierigem Leiden sowie zu einem erhöhten Selbstmordrisiko.

Biosignaturen, mit deren Hilfe sich der Behandlungserfolg für jeden einzelnen Patienten genau vorhersagen ließe, böten eine überzeugende Alternative zur gängigen Praxis des Ausprobierens von Medikamenten. Mit ihrer Hilfe könnte ein Psychiater voraussagen, ob ein Patient zu Beginn oder in einer frühen Behandlungsphase positiv auf ein Antidepressivum reagieren wird.

Wissenschaftler unter der Leitung von Chris Turck vom Münchner Max-Planck-Institut für Psychiatrie haben in Zusammenarbeit mit Marianne Müller von der Universität Mainz an Mäusen molekulare Signalwege beschrieben, die für das Ansprechen bzw. Nichtansprechen auf das Antidepressivum Paroxetin charakteristisch sind. In der aktuellen Studie haben die Wissenschaftler ein Profil von Proteinen und Stoffwechselprodukten in einer Region des Gehirns erstellt, dem Hippocampus. Sie haben herausgefunden, dass zwischen Glutamat- und Ubiquitin-Proteasom-Signalwegen und der Reaktion auf Antidepressiva ein direkter Zusammenhang besteht.

Glutamat ist einer der wichtigsten Neurotransmitter und spielt eine zentrale Rolle bei verschiedenen Hirnfunktionen. 

Ubiquitinierung dient der Qualitätssicherung und ist unverzichtbar bei der Entfernung beschädigter Proteine.

In einem nächsten Schritt untersuchten die Forscher, ob sie mit Hilfe dieser Signalwege herausfinden können, welche Patienten auf eine Behandlung ansprechen würden.

Sie nahmen Blutproben von Patienten mit Depression und entdeckten, dass sie anhand der Signalwegprofile Patienten, die auf ein Antidepressivum ansprechen würden, bereits vor Behandlungsbeginn von denen unterscheiden konnten, bei denen dies nicht der Fall sein würde.

„Biosignaturen zur Prognose des Behandlungserfolges von Antidepressiva werden die langwierigen Leidenswege von Patienten verkürzen, indem sie im Voraus abklären, welches das vielversprechendste Antidepressivum ist.

Dies ist ein wichtiger Schritt für die personalisierte Medizin im Bereich Psychiatrie“, so die Schlussfolgerung von Dongik Park vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie und Erstautor des Artikels.

„Biosignaturen werden zur Entwicklung von Medikamenten beitragen, indem sie neue Ansatzpunkte für neue Wirkstoffe liefern.

Darüber hinaus werden sie helfen, neuartige Antidepressiva für Patienten zu finden, die an behandlungsresistenter Depression leiden.“

Originalpublikation:
Dongik Park, Carine Dournes, Inge Sillaber, Marcus Ising, John M. Asara, Christian Webhofer, Michaela D. Filiou, Marianne B. Müller and Christoph W. Turck
Delineation of molecular pathway activities of the chronic antidepressant treatment response suggests important roles for glutamatergic and ubiquitin proteasome systems.
Translational Psychiatry (2017) 7, e1078; Published online 4 April 2017

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