Prof. Dr. Klaus-Armin Nave: Die Alzheimer-Krankheit - altersabhändige Myelin--Schädigungen und Paques - Mikroglia Amlyoid Plaques

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Schlecht isolierte Nervenzellen fördern Alzheimer im Alter

Die Alzheimer’sche Krankeit ist eine irreversible Form der Demenz und gilt als weltweit häufigste neurodegenerative Erkrankung. 

Der wichtigste Risikofaktor für diese Krankheit ist das Alter, allerdings ist noch unklar, warum. 

Bekannt ist, dass die Isolierschicht um Nervenzellen im Gehirn, Myelin genannt, im Alter degeneriert. 

Forschende am Göttinger Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften konnten nun zeigen, dass defektes Myelin krankheitsbedingte Veränderungen bei Alzheimer aktiv fördert. 

Ein Verlangsamen der altersabhängigen Myelin-Schädigung könnte zukünftig neue Wege eröffnen, die Alzheimer-Krankheit zu verhindern oder ihr Fortschreiten hinauszuzögern. 

 

Bestimmte Immunzellen, die Mikroglia (gelb), beseitigen Amyloid-Plaques (magenta) im Gehirn einer Alzheimer-Maus (links). Degenerierendes Myelin lenkt sie davon ab (rechts). Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften

Was wollte ich gerade machen? Wo habe ich den Schlüssel hingelegt? Wann war nochmal der Termin? Es beginnt mit leichten Gedächtnislücken, dann folgen zunehmende Probleme, sich zu orientieren, Gesprächen zu folgen, sich auszudrücken, einfache Handgriffe zu tätigen. 

In der letzten Phase sind Betroffene meist pflegebedürftig. 

Die Alzheimer-Krankheit verläuft schleichend und betrifft vor allem ältere Menschen. 

• Das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, verdoppelt sich ab dem 65. Lebensjahr alle fünf Jahre.

Alterserscheinungen im Gehirn

„Die grundlegenden Mechanismen für den Zusammenhang zwischen Alter und Alzheimer sind noch nicht aufgeklärt“, erklärt Klaus-Armin Nave, Direktor am MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften. Mit seiner Abteilung Neurogenetik erforscht er die Funktion des Myelins, der fettreichen Isolierschicht der im Gehirn verlaufenden Nervenfasern von Nervenzellen. 

Myelin sorgt für die schnelle Kommunikation zwischen Nervenzellen und unterstützt deren Stoffwechsel. 

„Intaktes Myelin ist entscheidend für eine normale Gehirnfunktion. 

Wir konnten zeigen, dass altersbedingte Veränderungen des Myelins pathologische Veränderungen der Alzheimer’schen Krankheit fördern“, so der Max-Planck-Forscher.

In einer neuen Studie, die jetzt im Wissenschaftsmagazin Nature veröffentlicht wurde, gingen die Forschenden der möglichen Rolle des altersbedingten Myelin-Abbaus bei der Entstehung von Alzheimer auf den Grund. Im Fokus ihrer Arbeit lag ein typisches Merkmal der Demenzerkrankung: 

„Kennzeichnend für Alzheimer sind die Ablagerungen bestimmter Proteine im Gehirn, die sogenannten Amyloid-Beta-Peptide oder kurz Aꞵ-Peptide“, erklärt Constanze Depp, eine der beiden Erstautorinnen der Studie. 

„Die Aꞵ-Peptide verklumpen miteinander zu Amyloid-Plaques. 

Bei Betroffenen bilden sich diese Plaques bereits viele Jahre und sogar Jahrzehnte, bevor erste Alzheimer-Symptome auftreten.“ 

Im Verlauf der Erkrankung sterben Nervenzellen schließlich irreversibel ab und die Informationsübertragung im Gehirn wird gestört.

Mithilfe bildgebender sowie biochemischer Verfahren untersuchten und verglichen die Forschenden verschiedene Mausmodelle der Alzheimer-Krankheit, in denen ähnlich wie bei Alzheimer-Patient*innen Amyloid-Plaques auftreten. Erstmals untersuchten sie aber Alzheimer-Mäuse, die zusätzlich Myelin-Defekte aufwiesen, wie sie auch bei fortgeschrittenem Alter im menschlichen Gehirn auftreten.

Ting Sun, die zweite Erstautorin der Studie, beschreibt die Ergebnisse: 

„Wir haben gesehen, dass der Myelin-Abbau die Ablagerung von Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Mausmodellen beschleunigt. 

• Das defekte Myelin belastet die Nervenfasern, sodass sie anschwellen und mehr Aꞵ-Peptide bilden.“

Überforderte Immunzellen

Gleichzeitig erregen die Myelin-Defekte die Aufmerksamkeit von Immunzellen des Gehirns, den Mikroglia. 

„Diese Zellen sind sehr wachsam und kontrollieren das Gehirn auf jedes Anzeichen einer Beeinträchtigung. 

Sie können Stoffe, wie zum Beispiel tote Zellen oder Zellbestandteile, aufnehmen und zerstören“, so Depp. 

Normalerweise erkennen und beseitigen die Mikroglia Amyloid-Plaques und halten so die Ablagerungen in Schach. 

Werden die Mikroglia jedoch sowohl mit defektem Myelin als auch mit Amyloid-Plaques konfrontiert, entfernen sie in erster Linie die Myelin-Reste, während sich die Plaques weiter ansammeln können. 

• Die Forschenden vermuten, dass die Mikroglia durch die Myelinschäden ‚abgelenkt‘ oder überfordert sind, und so nicht richtig auf Plaques reagieren können.

• Die Ergebnisse der Studie zeigen erstmals, dass defektes Myelin im alternden Gehirn das Risiko erhöht, dass sich Aꞵ-Peptide ablagern. 

„Wir hoffen damit auch zu neuen Therapien zu kommen. 

Gelänge es, altersabhängige Myelin-Schädigungen zu bremsen, könnte dies auch die Alzheimer-Krankheit verhindern oder verlangsamen“, erklärt Nave.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin  

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Prof. Dr. Klaus-Armin Nave
Abteilung Neurogenetik
Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, Göttingen
Tel: +49 551 201-31760
E-mail: nave@mpinat.mpg.de

Dr. Carmen Rotte Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften

Am Fassberg 11
37077 Göttingen
Deutschland
Niedersachsen

Dr. Carmen Rotte
Telefon: 0551/201-1304
E-Mail-Adresse: carmen.rotte@mpinat.mpg.de 

---

Originalpublikation:

Depp, C., Sun, T., Sasmita, A. O., Spieth, L., Berghoff, S. A., Steixner-Kumar, A. A., ... & Nave, K. A.: Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease. Nature (2023).
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06120-6

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.mpinat.mpg.de/de/nave – Webseite der Abteilung Neurogenetik, Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, Göttingen

Professor Paulus Kirchhof: Zusammenhang zwischen genetischem Vorhofflimmern, Schlaganfallrisiko und kardiovaskulären Komplikationen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Frühe rhythmuserhaltende Behandlung nützt Menschen mit Vorhofflimmern auch bei erblicher Veranlagung

Eine Substudienanalyse der EAST – AFNET 4 Studie zeigt, wie sich ein erblich bedingtes Risiko für Vorhofflimmern und Schlaganfall bei einer frühen rhythmuserhaltenden Therapie auswirkt: 

Der frühe Rhythmuserhalt verhindert kardiovaskuläre Komplikationen bei Menschen mit Vorhofflimmern, auch wenn deren Risiko für Vorhofflimmern und Schlaganfälle genetisch erhöht ist. 

Heute wurden die Ergebnisse im renommierten Fachjournal Cardiovascular Research veröffentlicht [1].

• Die EAST – AFNET 4 Studie (Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention) hat belegt, dass eine rhythmuserhaltende Therapie mittels Antiarrhythmika oder Katheterablation, wenn sie im ersten Jahr nach der Diagnose Vorhofflimmern begonnen wird, die Prognose von Betroffenen mit kardiovaskulären Risikofaktoren verbessert [2]. 

• Eine frühzeitige rhythmuserhaltende Therapie mit Medikamenten und/oder Ablation führte im Vergleich zur üblichen Behandlung zu weniger Herz-Kreislauf-bedingten Todesfällen, Schlaganfällen und Krankenhausaufenthalten wegen Verschlechterung einer Herzschwäche oder akutem Koronarsyndrom. 
• In der Studie wurden 2789 Patient:innen mit kürzlich diagnostiziertem Vorhofflimmern (innerhalb eines Jahres nach Diagnose) und kardiovaskulären Risikofaktoren in den beiden Studiengruppen „früher Rhythmuserhalt (early rhythm control (ERC))“ und „übliche Behandlung (usual care (UC))“ über einen Zeitraum von fünf Jahren behandelt und beobachtet.

Die Ursachen für Vorhofflimmern und Schlaganfälle sind vielfältig. 

Auch erbliche Veranlagung kann eine Rolle spielen. Manche Menschen tragen ein erhöhtes genetisches Risiko für diese Krankheiten in sich. 

Das genetische Risiko lässt sich quantitativ beschreiben durch sogenannte polygenetische Risiko-Scores, bei denen Daten aus großen Genom-weiten Assoziationsstudien verwendet werden. 

Zusammen mit dem Broad Institute of MIT and Harvard in Cambridge, USA, wurden diese Risk Scores in der EAST – AFNET 4 Studie getestet.

Dr. Shinwan Kany vom Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) Hamburg erklärt: 

„Frühere Studien deuten darauf hin, dass bei Patient:innen mit einer genetischen Veranlagung für Vorhofflimmern während einer rhythmuserhaltenden Therapie mehr Vorhofflimmer-Rezidive (Rückfälle) auftreten können. 

Außerdem fanden Studien, in denen Schlaganfall-Risiko-Scores ausgewertet wurden, Vorhofflimmerpatient:innen, deren Schlaganfallrisiko erhöht war, obwohl es nach dem CHA2DS2-VASc Score (Berücksichtigung von nicht-erblichen Risikofaktoren) niedrig sein müsste. 

Dies lässt vermuten, dass eine frühe rhythmuserhaltende Therapie bei Menschen mit einem erhöhten genetischen Risiko für Vorhofflimmern möglicherweise weniger wirksam oder weniger sicher sein könnte. Um das zu klären, untersuchen wir hier in der EAST – AFNET 4 Bioproben-Studie den Zusammenhang zwischen genetischem Vorhofflimmern, Schlaganfallrisiko und kardiovaskulären Komplikationen.“

Im Rahmen der Bioproben-Substudie wurden Teilnehmer:innen der EAST – AFNET 4 Studie gebeten, für spätere Analysen eine Blutprobe abzugeben. Für die aktuelle Auswertung wurden Blutproben von 1567 der insgesamt 2789 Studienpatient:innen analysiert. 793 von ihnen gehörten der Studiengruppe „früher Rhythmuserhalt“ an, 774 der Gruppe „übliche Behandlung“. Das mittlere Alter lag bei 71 Jahren, der Frauenanteil bei 44 Prozent.

Wie in der EAST – AFNET 4 Hauptstudie reduzierte der frühe Rhythmuserhalt auch in der Bioproben-Population die kardiovaskulären Komplikationen (HR 0.67, p<0.001) und zeigte keine Wechselwirkung mit den genetischen Risiken für Vorhofflimmern (PRS-AF: interaction p=0.806) und Schlaganfall (PRS-Stroke: interaction p=0.765).

Wie erwartet ging ein genetisches Vorhofflimmerrisiko mit wiederkehrendem Vorhofflimmern einher. Das zurechenbare Risiko war allerdings nur mäßig (HR 1.08), was die Wirksamkeit einer modernen rhythmuserhaltenden Therapie für das gesamte genetische Vorhofflimmerrisikospektrum unterstreicht. Unerwartet war der Einfluss eines genetischen Schlaganfallrisikos auf die Komplikationen (HR 1.13, p=0.048): Es führte zu mehr Herzschwäche-Ereignissen (HR 1.23, p=0.010), aber nicht zu mehr Schlaganfällen (HR 1.0, p=0.973) in dieser gut antikoagulierten Kohorte. 

Der Zusammenhang zwischen genetischem Schlaganfallrisiko und Krankenhauseinweisungen wegen Herzschwäche wurde durch eine Untersuchung in der UK Biobank bestätigt. Dies ist eine prospektiven Kohortenstudie mit mehr als 500 000 Teilnehmern in Großbritannien. In der Vergleichsanalyse ging das genetische Schlaganfallrisiko einher mit Vorhofflimmern (HR 1.16, p<0.001) und mit Herzschwäche (HR 1.08, p<0.001), wobei der Zusammenhang mit Herzschwäche weniger ausgeprägt war, wenn Vorhofflimmerpatient:innen ausgeschlossen wurden (HR 1.03, p=0.001).

Der wissenschaftliche Leiter der EAST – AFNET 4 Studie, Professor Paulus Kirchhof, UKE Hamburg, fasst zusammen: „Unsere Bioproben-Substudie zeigt: Der frühe Rhythmuserhalt bei Vorhofflimmern ist wirksam und sicher für das gesamte genetische Risikospektrum. 

Unsere Ergebnisse unterstützen den Einsatz einer frühen rhythmuserhaltenden Therapie unabhängig von genetischen Risiken für Vorhofflimmern und Schlaganfall. Der Zusammenhang zwischen genetischem Schlaganfallrisiko und Herzschwäche erfordert weitere Forschung, um zu verstehen, wie genetisches Risiko, kardiovaskuläre Erkrankungen und Behandlung zusammenwirken.“

Seit der Veröffentlichung des Hauptstudienergebnisses im Jahr 2020, wurden verschiedene Subgruppenanalysen der EAST – AFNET 4 Studiendaten durchgeführt. Eine davon zeigte, dass der in der EAST – AFNET 4 Studienpopulation erzielte klinische Nutzen der frühen systematischen rhythmuserhaltenden Therapie unabhängig war von unterschiedlichen Behandlungsmustern bei den antiarrhythmischen Medikamenten und der Ablation, die innerhalb der Leitlinien-Empfehlungen angewandt wurden [3]. Andere Subgruppenanalysen belegten den Nutzen des frühen Rhythmuserhalts für Menschen mit Vorhofflimmern und Herzschwäche [4], für Menschen mit asymptomatischem Vorhofflimmern [5], für unterschiedliche Formen des Vorhofflimmerns [6], für Menschen mit mehreren Begleiterkrankungen [7] und für Menschen mit vorherigem Schlaganfall [8). 

Der Sinusrhythmus wurde als entscheidender Faktor für die Wirksamkeit der frühen rhythmuserhaltenden Therapie identifiziert [9]. 

Eine Wirtschaftlichkeitsanalyse hat ergeben: die gesundheitlichen Vorteile des frühen Rhythmuserhalts könnten mit akzeptablen Zusatzkosten erreicht werden [10].

Literatur
[1] Kany S, Al-Taie C, Roselli C, Pirruccello JP, Borof K, Reinbold C, Suling A, Krause L, Reissmann B, Schnabel R, Zeller T, Zapf A, Wegscheider K, Fabritz L, Ellinor PT, Kirchhof P. Association of genetic risk and outcomes in patients with early rhythm control therapy in atrial fibrillation: results from the EAST-AFNET4 study. Cardiovasc Res 2023. DOI: 10.1093/cvr/cvad027
[2] Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, Brandes A, Eckardt L, Elvan A, Fetsch T, van Gelder IC, Haase D, Haegeli LM, Hamann F, Heidbüchel H, Hindricks G, Kautzner J, Kuck K-H, Mont L, Ng GA, Rekosz J, Schön N, Schotten U, Suling A, Taggeselle J, Themistoclakis S, Vettorazzi E, Vardas P, Wegscheider K, Willems S, Crijns HJGM, Breithardt G, for the EAST–AFNET 4 trial investigators. Early rhythm control therapy in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020; 383:1305-1316. DOI: 10.1056/NEJMoa2019422
[3] Metzner A, Suling A, Brandes A, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Eckardt L, Elvan A, Goette A, Haegeli LM, Heidbuchel H, Kautzner J, Kuck KH, Mont L, Ng GA, Szumowski L, Themistoclakis S, van Gelder IC, Vardas P, Wegscheider K, Willems S, Kirchhof P. Anticoagulation, therapy of concomitant conditions, and early rhythm control therapy: a detailed analysis of treatment patterns in the EAST - AFNET 4 trial. EP Europace 2022; 24:552–564. DOI: 10.1093/europace/euab200
[4] Rillig A, Magnussen C, Ozga, Suling A, Brandes A, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Eckardt L, Elvan A, Goette A, Gulizia M, Haegeli LM, Heidbuchel H, Kuck KH, Ng GA, Szumowski L, van Gelder IC, Wegscheider K, Kirchhof P. Early rhythm control therapy in patients with heart failure. Circulation 2021;144(11):845-858. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056323
[5] Willems S, Borof K, Brandes A, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Eckardt L, Gessler N, Goette A, Haegeli LM, Heidbuchel H, Kautzner J, Ng GA, Schnabel R, Suling A, Szumowski L, Themistoclakis S, Vardas P, van Gelder IC, Wegscheider K, Kirchhof P. Systematic, early rhythm control therapy equally improves outcomes in asymptomatic and symptomatic patients with atrial fibrillation: the EAST-AFNET 4 Trial. Eur Heart J. 2022; 43:1219-1230. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab593.
[6] Goette a, Borof K, Breithardt G, Camm AJ, Crijns H, Kuck KH, Wegscheider K, Kirchhof P, MD. Presenting Pattern of Atrial Fibrillation and Outcomes of Early Rhythm Control Therapy. J Am Coll Cardiol. 2022; 80:283-95. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.04.058
[7] Rillig A, Borof K, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Goette A, Kuck KH, Metzner A, Vardas P, Vettorazzi E, Wegscheider K, Zapf A, Kirchhof P. Early rhythm control in patients with atrial fibrillation and high comorbidity burden. Circulation. 15 Aug 2022. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060274
[8] Jensen M, Suling A, Metzner A, Schnabel R, Borof K, Goette A, Haeusler KG, Zapf A, Wegscheider K, Fabritz L, Diener H-C, Thomalla G, Kirchhof P. Early rhythm-control therapy for atrial fibrillation in patients with a history of stroke: a subgroup analysis of the EAST- AFNET 4 trial. Lancet Neurol 2023; 22: 45–54. DOI: 10.1016/PIIS1474-4422(22)00436-7
[9] Eckardt L, Sehner S, Suling A, Borof K, Breithardt G, Crijns HJGM, Goette A, Wegscheider K, Zapf A, Camm AJ, Metzner A, Kirchhof P. Attaining sinus rhythm mediates improved outcome with early rhythm control therapy of atrial fibrillation: the EAST – AFNET 4 trial. Eur Heart J, 2022. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac471
[10] Gottschalk S, Kany S, König H-H, Crijns HJGM, Vardas P, Camm AJ, Wegscheider K, Metzner A, Rillig A, Kirchhof P, Dams J. Cost- effectiveness of early rhythm-control versus usual care in atrial fibrillation care: an analysis based on the German subsample of the EAST-AFNET 4 trial. EP Europace 2023. DOI: 10.1093/europace/euad051

Twitter: @afnet_ev, hashtag #EASTtrial.

Finanzielle Unterstützung: AFNET, BMBF, DZHK, EHRA, Deutsche Herzstiftung, Abbott, Sanofi

EAST – AFNET 4 Studie
EAST – AFNET 4 ist eine wissenschaftsinitiierte Studie, in der zwei unterschiedliche Behandlungsstrategien bei Vorhofflimmern verglichen wurden. Die EAST – AFNET 4 Studie testete, ob eine frühe und umfassende rhythmuserhaltende Therapie bei Patient:innen mit Vorhofflimmern kardiovaskuläre Komplikationen besser verhindert als die übliche Behandlung.
Insgesamt 2789 Menschen mit frühem Vorhofflimmern (weniger als ein Jahr nach der ersten Diagnose) nahmen an der EAST – AFNET 4 Studie teil. Sie wurden von 2011 bis 2016 in 135 Kliniken und Praxen in elf europäischen Ländern in die Studie eingeschlossen. Die Studienteilnehmer:innen wurden einer der beiden Behandlungsgruppen „früher Rhythmuserhalt“ oder „übliche Behandlung“ nach dem Zufallsprinzip zugeordnet (Randomisierung). Die Patient:innen in beiden Gruppen erhielten eine leitlinienkonforme Therapie, bestehend aus der Behandlung ihrer kardiovaskulären Begleiterkrankungen, Blutgerinnungshemmung und Frequenzregulierung.
 

Alle Patient:innen der Gruppe „früher Rhythmuserhalt“ erhielten nach der Randomisierung zusätzlich Antiarrhythmika oder eine Katheterablation. Sobald bei einem Mitglied dieser Gruppe Vorhofflimmern erneut auftrat, wurde die Therapie intensiviert mit dem Ziel, den normalen Sinusrhythmus durch eine Katheterablation und/oder antiarrhythmische Medikamente wiederherzustellen und möglichst dauerhaft zu erhalten.
Patient:innen der Gruppe „übliche Behandlung“ erhielten nur dann eine rhythmuserhaltende Therapie, wenn diese notwendig war, um durch Vorhofflimmern verursachte Symptome zu bessern, die trotz leitlinienkonformer frequenzregulierender Behandlung auftraten.

Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET)
Das Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) ist ein interdisziplinäres Forschungsnetz, in dem Wissenschaftler:innen und Ärzt:innen aus Kliniken und Praxen deutschlandweit zusammenarbeiten. Ziel des Netzwerks ist es, die Behandlung und Versorgung von Patient:innen mit Vorhofflimmern in Deutschland, Europa und den USA durch koordinierte Forschung zu verbessern. Dazu führt das Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. wissenschaftsinitiierte klinische Studien (investigator initiated trials = IIT) und Register auf nationaler und internationaler Ebene durch. Der Verein ist aus dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Kompetenznetz Vorhofflimmern hervorgegangen. Seit Januar 2015 werden einzelne Projekte und Infrastrukturen des AFNET vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) gefördert.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin  

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET)
Mendelstraße 11
48149 Münster
Tel.: 0251 9801330
info@kompetenznetz-vorhofflimmern.de

Dr. Angelika Leute
Tel: 0202 2623395
a.leute@t-online.de

---

Originalpublikation:

Kany S et al. Association of genetic risk and outcomes in patients with early rhythm control therapy in atrial fibrillation: results from the EAST-AFNET4 study. Cardiovasc Res 2023.
DOI: 10.1093/cvr/cvad027

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de

Dr. Enno Klußmann: Zu starkem Bluthochdruck - Niere und die Folgeschäden: Sekretion Renin und Aldosteron-Werte, glomeruläre Filtrationsrate und Albuminwerte (Blut/Urin)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Gesunde Nieren trotz Bluthochdrucks

Eine Mutation, die zu starkem Bluthochdruck führt, schützt zugleich die Niere vor den Folgeschäden der Erkrankung. 

Das berichten Forschende um Enno Klußmann vom Max Delbrück Center und DZHK in „Kidney International“. 

Nun suchen sie nach Strategien, um die Effekte des veränderten Gens therapeutisch zu nutzen. 

Zu hoher Blutdruck schädigt auf Dauer die Nieren. 

Nicht jedoch bei Menschen mit einem veränderten PDE3A-Gen: „Der Druck in ihren Gefäßen ist zwar aufgrund der Mutation gewaltig. Doch ihre Nieren arbeiten selbst nach jahrelanger Krankheit ganz normal“, sagt Dr. Enno Klußmann, der Leiter der Arbeitsgruppe „Ankerproteine und Signaltransduktion“. Die Ergebnisse ihrer Untersuchungen haben Klußmann und sein Team am Max Delbrück Center und am Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) jetzt im Fachblatt „Kidney International“ vorgestellt.

Auf Herz und Nieren geprüft

• Im vergangenen Jahr hatten die Forschenden herausgefunden, dass die Genmutation, die extremen Bluthochdruck und kürzere Finger (Hypertonie mit Brachydaktylie, kurz HTNB) verursacht, auch das Herz vor den Folgeschäden der Hypertonie bewahrt. 

Lediglich das Gehirn ist nicht gefeit: „Unbehandelt sterben Menschen mit HTNB, einer Erbkrankheit, die weltweit nur in zehn bis 20 Familien vorkommt, meist relativ jung an einem Schlaganfall“, sagt Klußmann. „Auch Kinder müssen daher schon Antihypertensiva, also blutdrucksenkende Mittel, einnehmen.“ Allerdings ist es selbst mit Medikamenten schwierig, den Blutdruck auf normale Werte zu bringen.

Nachdem der Wissenschaftler auf die herzschützenden Effekte des mutierten PDE3A-Gens gestoßen war, hatten er und sein Team begonnen, die Nieren einer betroffenen Patientin aus Deutschland und zweier Rattenmodelle für HTNB zu untersuchen. 

Die Patientin ist bei Dr. Stephan Walter vom MVZ Nierenzentrum Limburg in Behandlung. 

Die Rattenmodelle, deren Gen für das Enzym Phosphodiesterase 3A (PDE3A) wie bei den Menschen verändert ist, haben Forschende um Professor Michael Bader generiert. Er leitet am Max Delbrück Center die Arbeitsgruppe „Molekularbiologie von Hormonen im Herz-Kreislaufsystem“. Walter und Bader sind ebenfalls Autoren der aktuellen Studie.

Alle Werte sind unauffällig

Das Enzym PDE3A ist bei Menschen mit erblichem HTNB an zwei Stellen verändert. Beide Mutationen bewirken, dass das Enzym überaktiv ist. „Warum das so ist und auf welche Weise es die Gefäße und das Gehirn schädigt und zugleich das Herz und die Niere schützt, haben wir noch nicht im Detail verstanden“, sagt Klußmann.

Dass die Nieren der Limburger HTNB-Patientin ganz normal arbeiten, konnten er und sein Team dagegen zeigen. „Unter anderem ist die Sekretion von Renin – einem hormonähnlichen Enzym, das in der Niere hergestellt wird und an der Kontrolle des Blutdrucks maßgeblich beteiligt ist ¬– bei ihr eher vermindert“, berichtet die Erstautorin der Studie, Anastasiia Sholokh aus Klußmanns Arbeitsgruppe. 

„Ihre Aldosteron-Werte sind normal.“ Aldosteron ist ein Hormon der Nebenniere, das den Blutdruck wie Renin ansteigen lässt.

•  „Auch klassische Parameter der Nierenfunktion wie die glomeruläre Filtrationsrate oder die Albuminwerte im Blut und Urin deuten auf gesunde Nieren hin“, ergänzt Sholokh.

Die Folgen der Mutation imitieren

Im Nierengewebe der Ratten mit HTNB konnten die Forschenden zudem keine Anzeichen für eine Entzündung oder eine Fibrose – also eine vermehrte Produktion von Bindegewebe, durch die das Organ versteifen würde – entdecken. 

Auch das Transkriptom, das zeigt, welche Gene gerade aktiv sind, ist in den Nieren der genveränderten Ratten unauffällig. 

„Lediglich in bestimmten Regionen des Organs sehen wir eine verminderte Expression des Proteins Amphiregulin“, sagt die Forscherin.

„Da dieses in größeren Mengen die Niere mutmaßlich schädigt, trägt die gedrosselte Produktion wahrscheinlich zum Schutz der Nieren bei.“

„Wir konnten zeigen, dass Bluthochdruck nicht immer und automatisch zu Folgeschäden in der Niere führt“, fasst Klußmann zusammen. 

„Nun wollen wir den schützenden Effekt des veränderten PDE3A-Gens weiter untersuchen und prüfen, ob er sich mit geeigneten Wirkstoffen nachahmen lässt.“ 

Dann könnte man Patient*innen mit Bluthochdruck künftig vielleicht vor chronischen Nierenerkrankungen bewahren.

Max Delbrück Center

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (Max Delbrück Center) gehört zu den international führenden biomedizinischen Forschungszentren. Nobelpreisträger Max Delbrück, geboren in Berlin, war ein Begründer der Molekularbiologie. An den Standorten in Berlin-Buch und Mitte analysieren Forscher*innen aus rund 70 Ländern das System Mensch – die Grundlagen des Lebens von seinen kleinsten Bausteinen bis zu organ-übergreifenden Mechanismen. Wenn man versteht, was das dynamische Gleichgewicht in der Zelle, einem Organ oder im ganzen Körper steuert oder stört, kann man Krankheiten vorbeugen, sie früh diagnostizieren und mit passgenauen Therapien stoppen. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sollen rasch Patient*innen zugutekommen. Das Max Delbrück Center fördert daher Ausgründungen und kooperiert in Netzwerken. Besonders eng sind die Partnerschaften mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin im gemeinsamen Experimental and Clinical Research Center (ECRC) und dem Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité sowie dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Am Max Delbrück Center arbeiten 1800 Menschen. Finanziert wird das 1992 gegründete Max Delbrück Center zu 90 Prozent vom Bund und zu 10 Prozent vom Land Berlin. 

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Dr. Enno Klußmann
Leiter der Arbeitsgruppe „Ankerproteine und Signaltransduktion“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
+49 (0)30 9406 2596
enno.klussmann@mdc-berlin.de

Jana Schlütter  Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

http://www.mdc-berlin.de/

 

---

Kommunikation

Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin
Deutschland
Berlin

Telefon: 030-9406-2121
E-Mail-Adresse: jana.schluetter@mdc-berlin.de

---

Originalpublikation:

Anastasiia Sholokh et al. (2023): „Mutant PDE3A protects the kidney from hypertension-induced damage“. Kidney International, DOI: 10.1016/j.kint.2023.04.026

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Beteiligte

https://www.mdc-berlin.de/de/klussmann#t-profil - AG Klußmann

 

PD. Dr. Ivonne Löffler: HbA1c wird als Wert für den Langzeitblutzucker - Die Blutzuckereinstellung Patienten mit Diabetes mellitus

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Warum Männer im Alter häufiger an Nierenschäden leiden als Frauen

Ein Forschungsteam des Uniklinikums Jena untersucht die molekularen Mechanismen der Nierenschädigung im Alter und bei Diabetes. 

• Es fand geschlechtsspezifische Unterschiede in der Rolle des Rezeptors für Advanced Glycation Endproducts, die als Auslöser von Gefäßschäden gelten, und liefert damit einen Erklärungsansatz dafür, dass Männer im Alter ein höheres Risiko für chronische Nierenerkrankungen haben als Frauen. 

Eine Forschungsgruppe um PD. Dr. Ivonne Löffler vom Uniklinikum Jena untersuchte geschlechtsspezifische Unterschiede der Alterungsprozesse im Nierengewebe. Uta von der Gönna/UKJ Universitätsklinikum Jena

Bei gebratenem Fleisch, knusprigem Gebäck oder Pommes frites sorgt die Maillard-Reaktion für den typischen Geschmack. 

Die Reaktion verbindet Zucker- mit Eiweißmolekülen oder Fettbestandteilen ohne die Mitwirkung von Enzymen. 

• Im Körper reagieren auf diese Weise Kohlenhydrate, wie zum Beispiel Glukose, mit körpereigenen Eiweißstoffen zu sogenannten Advanced Glycation Endproducts, kurz AGEs. 

• Solche Glykierungsprodukte bildet auch der Blutfarbstoff Hämoglobin mit im Blut vorhandenem Zucker – das dadurch entstehende HbA1c wird als Wert für den Langzeitblutzucker verwendet und ist umso höher, je schlechter die Blutzuckereinstellung eines Patienten mit Diabetes mellitus ist.

• Die AGEs entstehen kontinuierlich und summieren sich mit steigendem Alter, sie treten aber auch verstärkt bei Diabetes mellitus, Alzheimer-Demenz und Arteriosklerose auf. 

„Die AGEs stehen im Verdacht, eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gefäßschäden und einer Reihe von chronischen Erkrankungen zu spielen“, sagt Prof. Dr. Gunter Wolf, MHBA, Direktor der Klinik für Innere Medizin 3 am Universitätsklinikum Jena. 

Im nephrologischen Forschungslabor der Klinik untersucht die Arbeitsgruppe von PD Dr. Ivonne Löffler die molekularen Mechanismen der Nierenschädigung im Alter und bei Diabetes. 

„Auch im Nierengewebe beobachten wir eine Anhäufung von AGEs mit dem Alter und einen Rückgang der Organfunktion“, so die Biologin, die jetzt einen der Rezeptoren für AGEs im Nierengewebe genauer unter die Lupe genommen hat.

Es gibt etwa ein halbes Dutzend solcher Rezeptoren, die in der Zellmembran sitzen und AGEs und andere Substanzen erkennen.  

Aktivieren diese Stoffe den Rezeptor, so löst das in der Zelle Dauerstress und eine Entzündungsreaktion aus. Es gibt aber auch AGE-Rezeptorformen im Blut, die dort AGEs an sich binden, bevor diese ihren negativen Einfluss auf die Zelle haben können. Das Forschungsteam untersuchte nun Mäuse, die aufgrund einer Genveränderung den Rezeptor RAGE nicht ausbilden konnten, und verglich sie mit nicht genetisch veränderten Wildtyptieren – jeweils in unterschiedlichen Altersstufen und beiden Geschlechtern. Ivonne Löffler: „Wir wissen, dass Männer ein höheres Risiko für altersbedingte Nierenschwäche haben als Frauen, deshalb interessierten wir uns besonders für eventuelle Geschlechtsunterschiede.“

Detailliert analysierten die Wissenschaftler die Effekte des Rezeptors bzw. seines Nichtvorhandenseins. „Wir erfassten die AGEs im Nierengewebe und eine Reihe von Biomarkern, die den Entzündungsprozess, die Gewebeveränderungen und die Schädigung der Niere kennzeichnen“, so der Medizinstudent Alexander Lübbe. Er führte einen Großteil der Messungen im Rahmen seiner Doktorarbeit durch. Die Messergebnisse verglichen die Forscher jeweils für junge und alte, weibliche und männliche, Mäuse mit und ohne RAGE-Rezeptor.

Die Befunde:  

• Die altersbedingte Ansammlung der AGEs im Nierengewebe war bei beiden Geschlechtern ähnlich. 

Bei Wildtypmäusen zeigten sich erwartungsgemäß im Alter bei den Weibchen weniger Nierenschäden als bei den Männchen. In den Nieren der alten Mäuse ohne Rezeptor wurden in beiden Geschlechtern massive Einwanderungen von Entzündungszellen in das Nierengewebe beobachtet. Dies kann Reparaturmechanismen, aber auch einen Gewebeumbau zur Folge haben, der die Funktion der Nierenzellen einschränkt. Die Untersuchungen zu Gewebe- und Nierenfunktions-Markern zeigten dann, dass der Rezeptormangel vorrangig bei männlichen Tieren die alters-induzierte Nierenschädigung verstärkt. Bei den weiblichen Tieren war dieser Effekt nicht signifikant ausgeprägt.

„Dass das Fehlen eines AGE-Rezeptors nicht einfach zur Verringerung der schädlichen Wirkung der AGEs führt, zeigt das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Rezeptoren und wahrscheinlich auch Rezeptor-unabhängiger Mechanismen“, fasst Ivonne Löffler zusammen. 

„Die Beteiligung der Sexualhormone dabei wird in den Geschlechtsunterschieden deutlich.“  

Ihre Arbeitsgruppe wird die Vertreter der Rezeptorgruppe und ihre Rolle für die chronischen Nierenerkrankungen weiter untersuchen.

Auch wenn aus dem Ergebnis keine unmittelbaren Therapiehinweise abgeleitet werden können, hat es deutlichen Praxiswert: 

Die AGEs, die eben auch mit bestimmten gebratenen oder gerösteten Nahrungsmitteln aufgenommen werden können, spielen eine wichtige Rolle bei der altersbedingten Nierenschädigung. 

Und das Geschlecht hat einen Einfluss darauf, wie der Körper auf die AGEs reagiert. 

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin  

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

PD Dr. Ivonne Löffler
Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena
Ivonne.Loeffler@med.uni-jena.de

Dr. Uta von der Gönna Universitätsklinikum Jena

http://www.uniklinikum-jena.de

Kastanienstraße 1
07747 Jena
Deutschland
Thüringen

Telefon: 03641/ 9391108
Fax: 03641/ 9391102
E-Mail-Adresse: pr-dekanat@med.uni-jena.de

---

Originalpublikation:

Bajwa S, Luebbe A, Vo NDN, Piskor EM, Kosan C, Wolf G, Loeffler I. RAGE is a critical factor of sex-based differences in age-induced kidney damage. Front Physiol. 2023 Mar 29; 14:1154551. doi: 10.3389/fphys.2023.1154551.

 

---

PWV - Pulswellengeschwindigkeit als Marker für das Risiko von Gefäßerkrankungen s

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Erste Referenzwerte für Pulswellengeschwindigkeit erleichtern Vorhersage und Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

• Das Risiko für Schlaganfall sowie Herz- und Nierenerkrankungen erhöht sich mit zunehmender Steifigkeit der Gefäße. 

Die Pulswellengeschwindigkeit (Pulse Wave Velocity, PWV) hat sich als Marker für die Gefäßsteifigkeit etabliert, doch bislang fehlten Vergleichsdaten, um die Messwerte richtig einordnen zu können. 

Eine neue Metaanalyse aus Innsbruck liefert nun erstmals globale Referenzwerte für die Pulswellengeschwindigkeit und damit die Grundlage für eine gezielte Risikoabschätzung. 

 

Die Neurologen Stefan Kiechl (li.) und Raimund Pechlaner legen erstmals Länder-spezifische Referenzwerte für die Pulswellengeschwindigkeit vor. C. Simon MUI / C. Simon

Im Lauf des Lebens lässt die Elastizität unserer Gefäße nach. 

Verschiedenste Faktoren tragen dazu bei, neben Risikofaktoren wie dem Rauchen, Übergewicht, Bluthochdruck oder Bewegungsmangel auch Gefäßverkalkung und der natürliche Alterungsprozess.

• „Werden die Gefäße steifer, dann steigt auch die Ausbreitungsgeschwindigkeit der vom Herzschlag ausgelösten Welle entlang der Aorta und der Arterien an. 

Die Pulswellengeschwindigkeit ist also ein direkter Indikator für die Gesundheit und Elastizität unseres Gefäßsystems“, weiß Stefan Kiechl, Direktor der Univ.-Klinik für Neurologie an der Medizin Uni Innsbruck und wissenschaftlicher Leiter des Forschungszentrums VASCage.

Gezieltere Risikovorhersage

Dem großen Nutzen der PWV als Marker für das Risiko von Gefäßerkrankungen stand bislang jedoch das Fehlen geeigneter Referenzwerte gegenüber. „Die PWV kann sehr unterschiedlich sein und wird nicht nur durch Alter und Geschlecht, sondern auch durch geografische Faktoren, sozio-ökonomischen Hintergrund und Genetik bestimmt“, so der Innsbrucker Neurologe Raimund Pechlaner, der gemeinsam mit Stefan Kiechl bereits vor zwei Jahren nachweisen konnte, dass die Gefäßsteifigkeit bei Frauen nach der Menopause schnell zunimmt, sodass Frauen im hohen Lebensalter sogar steifere Gefäße als Männer aufweisen.

Um die Variabilität der PWV darstellen und valide Referenzwerte berechnen zu können, führten die Innsbrucker Neurologen gemeinsam mit Sophia Kiechl (VASCage) sowie KollegInnen in London und Changsha, China eine Metaanalyse durch. Dafür wurden weltweit alle verfügbaren PWV-Messungen kombiniert. Insgesamt wurden 167 Studien aus 34 Ländern mit gemeinsam über 500.000 TeilnehmerInnen, darunter die VASCage-Studien EVA und EVA4You, zusammengeführt. Erfasst wurden jeweils Messergebnisse der Oberarm-Knöchel- oder Karotis-Femoral-PWV (baPWV oder cfPWV) bei für die Gesamtbevölkerung repräsentativen StudienteilnehmerInnen.

„Unsere Daten belegen etwa, dass in China und anderen Ländern des asiatischen Raums höhere Pulswellengeschwindigkeiten gemessen werden, was das gehäufte Auftreten von Kleingefäß-Schlaganfällen und Hirnblutungen in China und anderen asiatischen Ländern erklären könnte“, berichtet Kiechl über Ergebnisse der aktuellen Arbeit, die Länder-spezifische Referenzwerte für die Pulswellengeschwindigkeit bietet und im renommierten Fachjournal eBioMedicine, einem Mitglied der Lancet-Journalfamilie, veröffentlicht wurde.

• Der Neuwert der nun berechneten Schwellenwerte liegt in der verbesserten Vorhersage des individuellen kardiovaskulären Risikos. 

„Damit lassen sich in der Folge gezieltere Therapieentscheidungen treffen, zumal die Gefäßsteifigkeit durch die Änderung des Lebensstils beeinflussbar ist. 

Schon kurze Zeit nach einem Rauchstopp etwa werden Gefäße wieder elastischer“, betont Kiechl.

Nachdem die Messung der PWV eine einfache, nicht invasive und gut reproduzierbare Methode zur Bestimmung der Gefäßsteifigkeit ist und nun erstmals weltweite Referenzwerte vorliegen, wollen Stefan Kiechl und Raimund Pechlaner im nächsten Schritt untersuchen, ob sich die PWV besonders auch für HochrisikopatientInnen als standardisierter Vorhersagewert eignet.

Zu den Personen:
Stefan Kiechl ist Direktor der Univ.-Klinik für Neurologie an der Medizinischen Universität Innsbruck. Er ist Chief Scientific Officer von VASCage, demResearch Centre on Vascular Ageing and Stroke, das auf Gefäßalterung und Schlaganfall fokussiert und verbesserte Strategien zur Vorbeugung, Diagnose, Therapie und Rehabilitation von Gefäßerkrankungen entwickelt. Er ist Past Präsident der Österreichischen Schlaganfallgesellschaft und Chair of the Congress Planning Group der Weltschlaganfallorganisation und hat bis dato mehr als 400 Publikationen (H-Faktor = 94) veröffentlicht. 2016 hat Kiechl den Research Excellence Award der Europäischen Schlaganfallorganisation erhalten.

Raimund Pechlaner ist Oberarzt und Leiter der Schlaganfall-Station an der Univ.-Klinik für Neurologie der Medizinischen Universität Innsbruck. Nach dem Medizinstudium in Innsbruck und Besançon (Frankreich) dissertierte er bei Stefan Kiechl, wofür er den „Award of Excellence“ der Republik Österreich erhielt, ehe er als PostDoc an das King’s College London wechselte (Cardiovascular Proteomics group, Manuel Mayr). Raimund Pechlaner ist Autor von 51 Publikationen (H-Faktor = 20), darunter führende Autorenschaften in Journal of the American College of Cardiology und Circulation.

---

Originalpublikation:

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104619

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin 

 idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Doris Heidegger Medizinische Universität Innsbruck

Innrain 52
6020 Innsbruck
Österreich
Tirol

E-Mail-Adresse: doris.heidegger@i-med.ac.at

Dr. Alex Faesen: Autophagie-Prozess, wörtlich Selbstfressen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Blick ins Herz der zellulären Müllabfuhr

• Damit die Zellen unseres Körpers nicht vor Müll überquellen und gesund bleiben, wird der Abfall in ihrem Inneren ständig entsorgt. 

Dieser Reinigungsprozess nennt sich Autophagie. 

Wissenschaftler*innen haben jetzt erstmals die komplexe Nanomaschine im Labor nachgebaut, die diesen Vorgang startet – und diese arbeitet ganz anders als andere zelluläre Maschinen. 

Die neuen Einsichten der Forschenden könnten zukünftig dazu beitragen, neue Ansätze in der Behandlung von Krebs, Immunstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen zu eröffnen und künftig möglicherweise sogar das Altern verzögern. 

Fluoreszierende Lipide machen sichtbar, wie die Nanomaschine den Lipidtransfer bei Bedarf beschleunigt. Anh Nguyen & Pouya Hosnani Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften & Universitätsmedizin Göttingen

Mal wieder den Hausputz aufgeschoben, der Kellerraum läuft von Sperrmüll über? 

Diese Aufschieberitis beim klar Schiff machen können sich lebende Zellen nicht erlauben. 

Winzige Müllschlucker sind dort ständig aktiv, um ausgediente Proteine, fehlerhafte Zellbausteine oder defekte Organellen zu beseitigen.  

Diese Müllschlucker, Autophagosomen genannt, fischen die ausgedienten Bestandteile heraus, bevor sie sich in der Zelle anhäufen und Schaden anrichten. 

Der zelluläre Müll wird dann an die zelleigene Recycling-Maschinerie, das Lysosom, weitergegeben, dort verdaut und wiederverwertet. 

So hat die Zelle rasch wieder Bausteine verfügbar für neue Zellkomponenten. 

Der Autophagie-Prozess, wörtlich Selbstfressen, trägt so auch dazu bei, dass Zellen Stress oder Hungerszeiten überstehen.

Die Autophagie erfüllt aber noch einen anderen wichtigen Zweck. 

Sie macht Viren und Bakterien unschädlich, die die Abwehr des Immunsystems erfolgreich umgehen und bis ins Zellplasma gelangen. 

Entsprechend fatal sind die Folgen, wenn der Autophagie-Prozess fehlerhaft, zu langsam oder zu schnell abläuft. 

• Es können sich neurodegenerative Erkrankungen und Krebs entwickeln oder Störungen des Immunsystems auftreten. 
• Auch Alterungsprozesse scheinen sich zu beschleunigen.

„Die Autophagie ist ein hochkomplexer Vorgang, an dem viele verschiedene Proteine und Proteinkomplexe beteiligt sind. 

Viele davon kennen wir, doch es gibt noch fundamentale Wissenslücken“, berichtet Alex Faesen, Forschungsgruppenleiter am Göttinger Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften. „Wie arbeiten die Proteinkomponenten zusammen? Wie wird der Prozess der Autophagie gestartet und gestoppt? Wann und wo wird das Autophagosom zusammengebaut? Das wollen wir herausfinden.“

Nanomaschine am Werk

Seinem Team gelang es nun erstmals, sämtliche in den Autophagie-Prozess involvierten Proteine im Labor zu produzieren und sie beim Zusammenbau der Autophagosomen direkt zu beobachten. Ein mehrjähriges Mammutprojekt der gesamten Forschungsgruppe, die dazu mit den Teams um Björn Stork von der Universität Düsseldorf und Michael Meinecke, jetzt am Heidelberg University Biochemistry Center, kooperierte. „Herausforderungen gab es dabei viele“ berichtet der Göttinger Biochemiker. Im ersten Schritt stellten die Wissenschaftler*innen jede einzelne Proteinkomponente im Labor her. Standardmäßig nutzt man hierbei Bakterien, die genetisch so umprogrammiert werden, dass sie das gewünschte Protein in größerer Menge herstellen. „Doch die Proteinherstellung mit Bakterien funktionierte für keines unserer Proteine“, sagt Faesen. Stattdessen wechselten die Forschenden auf Insektenzellen als molekulare Helfer – der Durchbruch.

Im nächsten Schritt brachte das Team die einzelnen Proteinkomplexe zusammen. „Die Komplexe lagerten sich von selbst zu einem Proteinsuperkomplex, dem Autophagie-Initiationskomplex, zusammen. Tatsächlich ist bei der Autophagie eine ausgeklügelte, zelluläre Nanomaschine am Werk – und sie arbeitet ganz anders als bisher gedacht“, so der Gruppenleiter.

Um Autophagosomen herzustellen, schafft der Autophagie-Initiationskomplex zunächst eine Verbindungsstelle zwischen einer bestimmten Struktur der Zelle, dem Endoplasmatischen Retikulum, und dem sich bildenden Autophagosom. Unter Stress oder in Hungerzeiten wie beim Ausdauersport geschieht dies innerhalb von nur wenigen Minuten. „Ab diesem Punkt gibt es kein Zurück mehr: Der Müllschlucker wird zusammengebaut und sammelt den zellulären Abfall ein“, erklärt Anh Nguyen, einer der beiden Erstautor*innen der jetzt in Molecular Cell veröffentlichten Studie. Miterstautorin Francesca Lugarini ergänzt: „Über die Kontaktstelle werden fettartige Moleküle, sogenannte Lipide, in eine Vorläuferstufe der Autophagosomen transportiert und dort eingebaut.“ Diese wachsen und umschließen dabei das abzubauende Zellmaterial – es entsteht das fertige Mini-Organell. Innerhalb von nur knapp 20 Minuten nach dessen Bildung liefert das Autophagosom bereits seinen Abfall an das Lysosom, indem es mit diesem verschmilzt.

Protein-Origami für „An“ und „Aus“

Doch was startet den Zusammenbau der Autophagie-Maschine, was startet und was stoppt sie? Einen molekularen „An“- und „Aus“-Schalter wie bei anderen molekularen Maschinen fanden die Forschenden nicht. Diese wird stattdessen mittels „Protein-Origami“ in Gang gesetzt und angehalten. Bestimmte Moleküle, ATG13 und ATG101 genannt, ändern dafür ihre Form. Dies beeinflusst, wie sie an andere Proteine der Nanomaschine binden. „Diese Proteinumwandlung gibt auch den Startschuss für den Zusammenbau des Autophagie-Initiationskomplexes zur richtigen Zeit und am richtigen Ort“, beschreibt Faesen die Besonderheiten der Nanomaschine.

Die Wissenschaftler*innen erhoffen sich von den neuen Erkenntnissen, die Entwicklung zukünftiger Wirkstoffe voranzubringen, mit denen sich Erkrankungen behandeln lassen, die auf einem fehlerhaften Autophagie-Prozess beruhen. 

Medizin am Abend  Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Dr. Alex Faesen
Leiter der Max-Planck-Forschungsgruppe Biochemie der Signaldynamik
Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, Göttingen
Telefon: +49 551 201-1155
E-Mail: afaesen@mpinat.mpg.de

Dr. Carmen Rotte Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften

Am Fassberg 11
37077 Göttingen
Deutschland
Niedersachsen

Telefon: 0551/201-1304
E-Mail-Adresse: carmen.rotte@mpinat.mpg.de 

---

Originalpublikation:

Nguyen, A.; Lugarini, F.; David, C.; Hosnani, P.; Alagöz, Ç.; Friedrich, A.; Schlütermann, D.; Knotkova, B.; Patel, A.; Parfentev, I.; Urlaub, H.; Meinecke, M.; Stork, B.; Faesen, A. C.: Metamorphic proteins at the basis of human autophagy initiation and lipid transfer. Mol Cell 83, 1-14 (2023).
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.04.026

---

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin

https://www.mpinat.mpg.de/de/faesen – Webseite der Max-Planck-Forschungsgruppe Biochemie der Signaldynamik, Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, Göttingen

Prof. Dr. Volkmar Falk: Schwersten und tödlichsten Herzerkrankungen ist dabei die Herzschwäche, auch Herzinsuffizienz genann

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Tag der Organspende: Bundesweit stehen zu wenig Spenderherzen zur Verfügung

• In Deutschland gibt es statistisch pro eine Millionen Einwohner nur zehn Organspender. 

Über die Hälfte aller Patientinnen und Patienten, die auf ein neues Spenderherz warten, können nicht versorgt werden. 

Am 3. Juni ist der internationale Tag der Organspende. 

https://herzmedizin.de/nationale-herz-kreislauf-strategie.html

https://www.organspende-info.de/organspendeausweis-download-und-bestellen/

Herzmedizinische Fachgesellschaften nehmen diesen zum Anlass, um auf das wichtige Thema aufmerksam zu machen und fordern ein Umdenken in der Bundesrepublik. 

 Prof. Dr. Volkmar Falk, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie e.V. (DGTHG) und Direktor des Deutschen Herzzentrums der Charité in Berlin DGTHG/David Ausserhofer

 Trotz aller Fortschritte in der Herz-Kreislauf-Medizin bietet die Transplantation eines neuen Herzens für viele schwer Erkrankte die einzige Überlebenschance. 

„Wegen des anhaltenden Mangels an Spenderherzen sind die Aussichten, ein geeignetes Spenderorgan zu erhalten, für viele Patientinnen und Patienten aber sehr gering“, erklärt Prof. Dr. Volkmar Falk, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG). 

„Für Menschen mit schwerer, nicht umkehrbarer Herzinsuffizienz im Endstadium ist jedoch die Herztransplantation die einzige Aussicht auf langfristiges Überleben.“

Ohne Spenderherz lebt man mit Herzschwäche nur noch rund fünf Jahre

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor die Todesursache Nummer Eins in Deutschland. Eine der schwersten und tödlichsten Herzerkrankungen ist dabei die Herzschwäche, auch Herzinsuffizienz genannt. Der Herzmuskel schafft hier nicht mehr, genügend Blut durch den Körper zu pumpen. 

Erkrankte bekommen bei mittleren oder kleinen Anstrengungen u.a. Luftnot oder Schwindel und sind im Alltagsleben eingeschränkt. 

„Zwar wurde die Herzschwäche durch Fortschritte in der Forschung in den letzten Jahrzehnten immer besser behandelbar, dennoch liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Diagnose nur bei rund fünf Jahren“, sagt Prof. Dr. Holger Thiele, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. (DGK). Die einzige langfristige Therapie für ausgewählte Patienten mit unumkehrbarer Herzinsuffizienz im Endstadium ist eine Transplantation. 

„Die Prognose für Herztransplantierte ist sehr gut: 

Etwa 60 Prozent leben zehn Jahre und länger mit einem Spenderherzen. 

Organspenden heißt Leben retten und Lebenszeit schenken,“ betont DGTHG-Präsident Falk.
 

Für das menschliche Herz gibt es aktuell keinen vollwertigen künstlichen Ersatz. 

Implantierbare Kreislaufpumpen zur Unterstützung der Pumpfunktion des Herzkammermuskels, sogenannte Ventricular Assist Devices (VAD), sind damit momentan die einzige längerfristige Therapie, wenn andere Behandlungsoptionen limitiert sind und kein Spenderherz zur Verfügung steht.

Patientinnen und Patienten können mit einem permanenten VAD jahrelang, meistens mit nur geringen Einschränkungen, leben. 

Diese Therapie dient heutzutage entweder als Überbrückung der Wartezeit bis zur Herztransplantation oder sogar als dauerhafte Alternative zur Transplantation, wenn diese aus medizinischen Gründen nicht indiziert ist.

Regelung in Deutschland erschwert Organtransplantationen
Auf eine Million Deutsche kommen derzeit nur gut zehn Organspender. Aktuell gilt in Deutschland die Willensbekundung. Das bedeutet, wer nach seinem Tod anderen Menschen durch die Organspende das Leben retten will, muss dies vorher ausdrücklich schriftlich dokumentieren; idealerweise durch den Organspendeausweis (erhältlich u.a. beim Hausarzt, in Apotheken und unter www.organspende-info.de.

Wenn kein Organspendeausweis vorliegt, werden meist die Angehörigen um Erlaubnis gefragt, ob die lebensrettenden Organe entnommen werden dürfen. 

„Leider besteht bei den Angehörigen oft Unsicherheit darüber, wie der oder die Verstorbene entschieden hätte. Deshalb entscheiden sich viele vorsichtshalber dagegen. Daher ist es wichtig, dass sich jeder selbst einmal über das Thema Gedanken macht und sich eine eigene Meinung bildet“, meint DGK-Präsident Thiele.

Prof. Dr. Holger Thiele Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e. V. HKM/Ronny Kretschmer

Widerspruchslösung wäre die menschlichere Variante
In vielen europäischen Ländern gilt bereits die Widerspruchslösung. Dabei sind potenziell alle Menschen grundsätzlich Organspenderinnen und -spender, es sei denn, sie haben sich zu Lebzeiten ausdrücklich dagegen entschieden. 

Bundesgesundheitsminister Prof. Dr. Karl Lauterbach plädierte im Januar 2023 bereits dafür, über die Einführung der Widerspruchslösung in Deutschland erneut abstimmen zu lassen. 

Eine erste Abstimmung im Jahr 2020 war gescheitert.

Thiele: „Die Nationale Herz-Allianz unterstützt das Vorhaben von Prof. Lauterbach, die Widerspruchslösung in Deutschland zu etablieren. Es ist die wesentlich menschlichere Lösung, denn sie stellt das Leben in den Vordergrund des Denkens und nicht den Tod. Jedes gespendete Organ ist ein potenzieller Neuanfang für ein schwerkrankes Kind, oder eine Mutter oder einen Vater, die vielleicht sonst keine Chance auf Überleben hätten.“

Weiterführende Informationen zur Organspende und Herzgesundheit unter
Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA)
Deutschen Stiftung für Organtransplantation (DSO).
Herzmedizin.de 

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

 

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin  

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

Regina Iglauer-Sander Deutsche Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie e.V.

http://www.dgthg.de

Langenbeck-Virchow-Haus Luisenstraße 58/59
10117 Berlin
Deutschland
Berlin

Telefon: 030/78890464
Fax: 030/78890465

 

PD Dr. Kerling: Die Klinik für Rehabilitations- und Sportmedizin- Patienten mit Herzerkrankungen und Leistungsport

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: MHH erwirbt Zertifikat „Sportkardiologie“ auf höchstem Level

Die Hochschule ist die einzige Einrichtung in Norddeutschland mit dieser Zusatzqualifikation. 

Die Auszeichnung ist die Bestätigung für eine hohe fachliche Kompetenz bei der Betreuung von Menschen mit Herzerkrankungen sowie von Leistungssportlerinnen und -sportlern. 

 PD Dr. Kerling untersucht eine Sportlerin auf dem Fahrradergometer Karin Kaiser / MHH

Die Klinik für Rehabilitations- und Sportmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat die Zusatzqualifikation „Sportkardiologie“ der Stufe 3 erworben. Das Zertifikat der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) bescheinigt der Klinik eine spezialisierte kardiologische Kompetenz in der Sportkardiologie auf höchstem Niveau. 

Davon profitieren Patientinnen und Patienten mit Herzerkrankungen ebenso wie Leistungssportlerinnen und -sportler.

Herzkranke und junge Spitzensportler

Bewegung und Sport haben eine große Bedeutung für die Herzgesundheit. Körperliche Aktivität ist wichtig bei der Prävention und bei der Therapie von kardialen Erkrankungen. „Regelmäßiges und strukturiertes Training ist ein unverzichtbarer Bestandteil der Behandlung“, erklärt Privatdozent (PD) Dr. Arno Kerling von der Klinik für Rehabilitations- und Sportmedizin. Er ist Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie sowie Leiter der Sportmedizin im Olympiastützpunkt Niedersachsen. In der MHH untersucht er Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen kardiologischen Erkrankungen und stimmt mit ihnen einen individuellen Trainingsplan ab, unter anderem auch für den Rehasport. Im Olympiastützpunkt begutachtet er mit seinem Team im Rahmen der sportmedizinischen Grunduntersuchung rund 1.000 junge Athletinnen und Athleten pro Jahr. Dort geht es beispielsweise darum, potenziell bedrohliche kardiale Erkrankungen zu erkennen oder zu beurteilen, ob Veränderungen am Herzen krankhaft oder „nur“ sportbedingt sind.

Beide profitieren

PD Dr. Kerling, der den Qualifizierungsprozess leitete, liebt beide Patientengruppen: 

„Das Schöne ist, dass sie beide sehr motiviert sind. 

Die einen möchten ihre Gesundheit stabilisieren oder verbessern, die anderen wollen ihren sportlichen Erfolg voranbringen.“ Von dem Zertifikat „Sportkardiologie“ profitieren aus seiner Sicht beide Gruppen. Die eine durch eine höhere Qualität in der medizinischen Versorgung, die andere durch eine bessere kardiologische Betreuung während der sportlichen Karriere.

Rezertifizierung nach sieben Jahren

Die MHH ist die einzige Einrichtung in Norddeutschland mit dem Zertifikat „Sportkardiologie“. 

Die Stufe 3 haben in ganz Deutschland nur vier Einrichtungen erreicht. 

Das Curriculum der DGK orientiert sich an den Empfehlungen der European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation der European Society of Cardiology. 

Stufe 3 umfasst das gesamte sportkardiologische Spektrum einschließlich der Beurteilung von Leistungssportlern. 

Dementsprechend ist auch eine Weiterbildung geeigneter ärztlicher Kollegen für die Zusatzqualifikation „Sportkardiologie“ möglich. 

Das Zertifikat muss nach sieben Jahren rezertifiziert werden. 

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

www.medizin-am-abend.blogspot.com

 

 

 

Über Google: Medizin am Abend Berlin 

idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.

 PD Dr. Arno Kerling

kerling.arno@mh-hannover.de

Telefon (0511) 532-5328

Stefan Zorn Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Postfach Hannover
30623 Hannover
Deutschland
Niedersachsen

Telefon: 0511 / 532-6773
Fax: 0511 / 532-3852
E-Mail-Adresse: zorn.stefan@mh-hannover.de