Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Schlaganfall: Makrophagen wandern aus dem Blut ein
Makrophagen sind als Teil des angeborenen Immunsystems für die
Hirnentwicklung und -funktion unablässig.
Mit einer neuartigen Methode
brachten Wissenschaftler des Universitätsklinikums Jena, der Universität
Bonn und des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (USA)
Makrophagen zum Leuchten, die im Knochenmark gebildet wurden.
In
Untersuchungen an Mäusen fanden die Forscher mit dieser Technologie
heraus, dass kurz nach einem Schlaganfall zahlreiche aus dem Blut
eingewanderte Makrophagen abgestorbenes und angrenzendes gesundes
Hirngewebe befallen.
Die Ergebnisse sind nun im Fachjournal „Nature
Neuroscience“ veröffentlicht.
Prof. Dr. Elvira Mass vom Life & Medical Sciences Institute
(LIMES) und vom Exzellenzcluster ImmunoSensation der Universität Bonn. Foto: Silvia Hoch/Uni Bonn
Makrophagen bedeutet im altgriechischen so viel wie
„Riesenfresszellen“.
Es handelt sich dabei um Bestandteile unseres
angeborenen Immunsystems, die in jedem Gewebe unseres Körpers vorkommen.
Im Gehirn werden diese ansässigen Immunzellen Mikroglia genannt, sie
sind für die normale Hirnentwicklung und -funktion unablässig.
Während
Entzündungsvorgängen, zum Beispiel nach einem Schlaganfall, bei
Infektionen des Gehirns, Multipler Sklerose oder auch bei der
Alzheimer-Erkrankung, kommen weitere Makrophagen ins Spiel,
die aus dem
Knochenmark rekrutiert werden.
- Macht es hinsichtlich der
Gehirnerkrankungen einen Unterschied, ob die Makrophagen im Gehirn
ansässig oder ins Gehirn eingewandert sind?
Diese Frage war bislang
immer noch ungeklärt, weil Wissenschaftler die beiden Zellarten mit
herkömmlichen Mitteln nicht voneinander unterscheiden konnten.
Genau hier setzt die Forschung der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Ralf Stumm
vom Universitätsklinikum Jena und seiner Partner Prof. Dr. Elvira Mass
von der Universität Bonn und Prof. Dr. Frederic Geissmann vom Memorial
Sloan Kettering Cancer Center in New York (USA) an.
Das Team untersuchte
Mäuse, bei denen die genetische Information für einen molekularen
Schalter in ein Cxcr4 genanntes Gen eingebracht wurde.
Aktiviert man
diesen Schalter mit einem speziellen Wirkstoff, so erzeugen Stammzellen
im Knochenmark, von denen alle im Blut zirkulierenden Immunzellen
abstammen, fortan ein farbig fluoreszierendes Protein.
Mikroglia im Gehirn leuchten nicht
Mikroskopisches Bild von grün angefärbten Makrophagen nach einem
Schlaganfall: Die zusätzlich rot gefärbte Zelle (r.o.) entstammt dem
Knochenmark, die rein grünen Zellen sind ansässige Mikroglia.
„Der Trick an unserem Modell ist, dass diese Eigenschaft auf die im Blut
zirkulierenden Tochterzellen übergeht, wohingegen ansässige Mikroglia
im Gehirn nicht markiert werden“, sagt der Pharmakologe Stumm.
Man kann
also eingewanderte Immunzellen einfach an ihrer Farbe von Mikroglia
unterscheiden.
- So konnten die Forscher nachweisen, dass sich während
eines gesunden Mäuselebens praktisch keine von Knochenmarksstammzellen
gebildeten Makrophagen im Gehirn ansiedeln.
Dies ergänzt frühere Befunde
der Professoren Geissmann und Mass, dass in Geweben ansässige
Makrophagen bereits sehr früh während der embryonalen Entwicklung
entstehen, den gesamten Embryo besiedeln und sich fortan durch
Zellteilung selbst erhalten.
Mithilfe ihrer modellhaften Untersuchung an Mäusen fanden die Forscher
nun heraus,
dass kurz nach einem Schlaganfall zahlreiche aus dem Blut
eingewanderte Makrophagen abgestorbenes und angrenzendes gesundes
Hirngewebe befallen.
- Anders als bisher vermutet, zogen sich die
Fremdlinge in den nachfolgenden Tagen vollständig aus dem gesunden
Hirngewebe zurück und waren dann nur noch im abgestorbenen Hirngewebe zu
finden.
Forscher inaktivierten die Cxcr4-Genfunktion
Im nächsten Schritt inaktivierten die Forscher die Cxcr4-Genfunktion,
wobei sie den molekularen Schalter, der ihnen beim Aufspüren der
eingewanderten Immunzellen hilft, intakt ließen. „Wir interessierten uns
für
Cxcr4, weil dieses Protein wie eine Antenne – also als Rezeptor –
für einen Botenstoff fungiert, der an Entzündungsvorgängen im Gehirn
beteiligt sein soll“, sagt Prof. Stumm.
- Die Forscher fanden, dass ein
Schlaganfall bei fehlender Cxcr4-Funktion zunächst weniger Makrophagen
ins Gehirn lockte.
Die eingewanderten Makrophagen zogen sich in den
Folgetagen nur unvollständig in das tote Hirngewebe zurück.
Einige
verblieben viel zu lang im gesundem Hirngewebe und verhinderten, dass
dort ansässigen Mikroglia zur Ruhe kamen.
„Zudem wurden zahlreiche Gene, die für eine
schützende Immunantwort
notwendig sind, in den eingewanderten Makrophagen nicht angeschaltet,
wohingegen entzündungsfördernde Gene in den ansässigen Makrophagen zu
stark ausgebildet wurden“, sagt Prof. Mass, die Mitglied im
Exzellenzcluster ImmunoSensation der Universität Bonn ist. Weiterhin
führte das Fehlen des Cxcr4-Rezeptors bei Mäusen mit einem Schlaganfall
zu einem leicht vergrößerten Gewebeschaden und zu einem schlechteren
Gesamtzustand der Mäuse.
Genetischer Schalter ist ein universelles Werkzeug
Insgesamt sehen die Forscher zwei Meilensteine erreicht:
Ihr genetischer
Schalter ist ein universelles Werkzeug, mit dem Wissenschaftler die
Funktion der aus dem Knochenmark stammenden Immunzellen besser
untersuchen können.
Außerdem zeigen sie, dass der Cxcr4-Rezeptor Teil
einer Immunantwort ist, mit der aus dem Knochenmark stammende
Makrophagen das geschädigte Gehirn schützen.
„Je besser wir die
räumliche und zeitliche Aktivierung vom Cxcr4-Molekül während eines
Schlaganfalls verstehen, desto besser können wir Patienten mit
Cxcr4-inhibierenden Medikamenten in der Zukunft behandeln“, sagt Prof.
Stumm.
Der Neuropharmakologe Prof. Dr. Ralf Stumm forscht am Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums Jena Foto: Heiko Hellmann/UKJ
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Originalpublikation:
Yves Werner, Elvira Mass,
Praveen Ashok Kumar, Thomas Ulas, Kristian Händler, Arik Horne, Kathrin
Klee, Amelie Lupp, Dagmar Schütz, Friederike Saaber, Christoph Redecker,
Joachim L. Schultze, Frederic Geissmann & Ralf Stumm: Cxcr4
distinguishes HSC-derived monocytes from microglia and reveals monocyte
immune responses to experimental stroke, Nature Neuroscience,
DOI: 10.1038/s41593-020-0585-y.
