Unterschiede bei Herzinfarkten

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Unterschiede bei Herzinfarkt von Männern und Frauen finden sich nicht auf dem X-Chromosom wieder

Herzinfarkte verlaufen bei Männern und Frauen anders. Frauen erkranken später, sterben aber öfter daran, Männer sind insgesamt häufiger betroffen. Auf das X-Chromosom sind diese und weitere Unterschiede nicht zurückzuführen. Das fand ein internationales Konsortium unter Leitung von Lübecker Forscherinnen in der weltweit größten Untersuchung des X-Chromosoms auf Faktoren für koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt heraus. Sie berichten darüber in „Scientific Reports“. 

Prof. Inke R. König (Foto: Universität zu Lübeck)
 
Das Konsortium CARDIoGRAMplusC4D hat erstmalig das menschliche X-Chromosom nach genetischen Faktoren untersucht, die einen Einfluss auf die koronare Herzkrankheit und den Herzinfarkt haben könnten. Es war die erste Untersuchung überhaupt, die auf dem X-Chromosom nach Auslösern für große Volkskrankheiten fahndete.

Prof. Inke R. König und Dr. Christina Loley vom Institut für Medizinische Biometrie und Statistik an der Universität zu Lübeck sowie Prof. Jeanette Erdmann vom Institut für Integrative und Experimentelle Genomik an der Universität zu Lübeck leiteten die Studie, die 100.000 Personen umfasste. Es waren mehr als 80 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus 14 verschiedenen Ländern beteiligt. Finanziert wurde die Studie maßgeblich vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) und vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen des e:Med Programmes (e:AtheroSysMed).

Das menschliche Genom besteht aus 22 sogenannten Autosomen sowie den beiden Geschlechtschromosomen X und Y. Männer tragen jeweils ein X- und ein Y-Chromosom, Frauen hingegen zwei X-Chromosomen. 

• Im Gegensatz zum Y-Chromosom, welches nur sehr wenige Gene trägt, liegen auf dem X-Chromosom rund 2000 Gene. 

„Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben in den vergangenen 10 Jahren wesentlich zum Verständnis der Genetik der koronaren Herzkrankheit und des Herzinfarktes beigetragen. In diesen Studien wurde das X-Chromosom jedoch immer ausgelassen“, sagt Jeanette Erdmann.

Dies ist vor allem methodisch bedingt: Für Analysen des X-Chromosoms müssen Männer und Frauen getrennt behandelt werden und es sind spezielle an das X-Chromosom angepasste Auswertungen notwendig. Für ihre aktuelle Studie haben die Forscherinnen nun eine neue Auswertepipeline für die Analyse des X-Chromosoms entwickelt und diese dann an dem weltweit größten Datensatz von Herzinfarktpatienten und gesunden Kontrollpersonen angewendet.

Überraschenderweise konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Konsortiums keine Genregion auf dem X-Chromosom identifizieren, die mit dem Erkrankungsrisiko in Zusammenhang steht. Jeanette Erdmann: „Das Ergebnis dieser Studie hat uns alle erstaunt, denn seit vielen Jahren ist bekannt, dass kardiovaskuläre Erkrankungen bei Männern und Frauen unterschiedlich früh und unterschiedlich schwer auftreten. Für diese Unterschiede hat man auch die Geschlechtschromosomen verantwortlich gemacht.“ Die Studie lege daher nahe, dass andere Faktoren wie etwa Hormone, Ernährung oder Lifestyle für die Unterschiede verantwortlich sein müssen.

Inke König ergänzt: „Aufgrund der einmaligen Größe unserer Studie können wir ziemlich sicher ausschließen, dass wir relevante Zusammenhänge übersehen haben. Darum werden wir jetzt verstärkt nach anderen Faktoren suchen, die die Unterschiede zwischen Frauen und Männern beim Herzinfarkt erklären können. Dies ist ein wichtiger Schritt, um geschlechtsspezifische Vorsorge oder sogar Therapiestrategien entwickeln zu können.“





Link zur Originalarbeit: http://www.nature.com/articles/srep35278

No Association of Coronary Artery Disease with X-Chromosomal Variants in Comprehensive International Meta-Analysis. Scientific Reports (2016), Christina Loley et. al.

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Christine Vollgraf Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V.
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Institut für Integrative und Experimentelle Genomik (IIEG)
Prof. Dr. Jeanette Erdmann, jeanette.erdmann(at)iieg.uni-luebeck.de
Tel.: 0451-3101 8300
Institut für Medizinische Biometrie und Statistik
Prof. Inke R. König, inke.koenig(at)imbs.uni-luebeck.de
Tel.: 0451-5005 0610
 




Prof. Jeanette Erdmann
(Foto: Universität zu Lübeck)

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Chromosomen unterscheiden Frauen von Männern?

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Wie ein weibliches X-Chromosom inaktiviert wird

Bei weiblichen Säugetieren ist eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. 

Genetiker der ETH Zürich liefern nun dank Untersuchungen anhand von speziellen Stammzellen einer Maus einen detaillierteren Einblick in den molekularen Mechanismus dieses Abschaltvorgangs. 
 
Chromosomen unterscheiden Frauen von Männern. Während sich in Körperzellen von Frauen zwei X-Chromosomen befinden, tragen Männer nur eines davon.

Wären bei Frauen beide Chromosomen und alle sich darauf befindlichen Gene aktiv, hätten Frauen von den daraus hergestellten Proteinen doppelt so viele Kopien als Männer – ein Ungleichgewicht, das die fein ausbalancierte Biochemie des menschlichen Körpers aus dem Lot bringen würde.

Dass es nicht so weit kommt, dafür sorgt die Natur: Bei Frauen wird noch während ihrer frühen Entwicklung im Mutterleib eines der beiden X-Chromosomen komplett und für immer inaktiviert. 

Der dahinterliegende Mechanismus ist noch nicht im Detail entschlüsselt. Aus Untersuchungen bei Mäusen ist jedoch klar, dass ein Ribonukleinsäure (RNA)-Molekül namens Xist dabei eine zentrale Rolle spielt. Mehrere hundert Kopien dieses Moleküls heften sich an eines der beiden X-Chromosomen.
Wissenschaftler vermuten, dass diese RNA-Moleküle andere Moleküle anlocken, die das Chromosom letztlich inaktivieren. Einige dieser Inaktivierungs-Moleküle haben Forschende unter der Leitung von Anton Wutz, Professor für Genetik an der ETH Zürich, nun entdeckt.

Screening, um Zellen zu retten

Die Wissenschaftler benutzten dazu Maus-Stammzellen, die zwei Besonderheiten aufwiesen. Einerseits hatten diese wie unbefruchtete Eizellen (und anders als Körperzellen) jedes Chromosom nur einmal. Andererseits waren diese Zellen so verändert, dass die Wissenschaftler sie dazu bringen konnten, die Xist-RNA permanent herzustellen. Dies führte zur Inaktivierung des einzigen X-Chromosoms und zum Absterben der Zellen, weil die darauf liegenden, überlebenswichtigen Gene in der Folge nicht mehr abgelesen wurden.

In einem grossangelegten Screening-Experiment ermittelten die Wissenschaftler mithilfe dieser Stammzellen wichtige Gene für die X-Inaktivierung.

Man kann sich das Experiment als «Rettungsaktion» für die «zum Sterben verurteilten» Stammzellen vorstellen. Konkret beschädigten die Forschenden mithilfe eines Virus im Erbgut vieler der Stammzellen zufällig einzelne Gene. Wurde dadurch ein Gen zerstört, welches zusammen mit der Xist-RNA für die Inaktivierung des X-Chromosoms nötig ist, dann wurde das Chromosom nicht inaktiviert. Folglich überlebten die entsprechenden Zellen.

Den Wissenschaftlern gelang es auf diese Weise, überlebende Stammzellen zu isolieren und sieben Gene zu eruieren, welche für die X-Inaktivierung zentral sind. Eines davon trägt den Namen Spen. Von ihm war bekannt, dass das daraus hervorgehende Protein an RNA binden und grundsätzlich das Ablesen von Genen hemmen kann. In weiteren Untersuchungen konnten die ETH-Forschenden nun zeigen: Fehlt in Mäusezellen Spen, reichern sich Proteine, die die Chromosom-Struktur verändern, weniger effizient am X-Chromosom an. Wie genau dieser Mechanismus funktioniere und in welcher Weise die weiteren nun gefundenen Gene daran beteiligt seien, das müsse erst noch eingehend erforscht werden, sagt ETH-Professor Wutz.

Möglich dank Fortschritten der vergangenen Jahre

«Genetische Untersuchungen wie diese sind recht komplex», erklärt Wutz. So sei denn auch ein Grossteil der Genetik bei Säugetieren dank Rückschlüssen von Forschungsresultaten von Taufliegen bekannt, einem Modellorganismus der Biologie und insbesondere der genetischen Forschung. Taufliegen besitzen jedoch ein gegenüber Säugetieren unterschiedliches Chromosomensystem und kennen keine X-Inaktivierung. Daher habe man sich in diesem Fall nicht der Taufliegen-Genetik bedienen können, um Gen-Kandidaten bei Säugetieren zu finden.

Methodische Fortschritte der letzten Jahre hätten diese Forschung nun ermöglicht, so Wutz. Möglich wurden sie nun dank den Stammzellen mit dem einfachen Chromosomen-Satz, die Wutz vor fünf Jahren, damals noch an der Universität Cambridge, Grossbritannien, schuf.

Die ETH-Forschenden veröffentlichten ihre Arbeit in der jüngsten Ausgabe des Fachmagazins «Cell Reports». In derselben Ausgabe publizierte auch ein britisches Forscherteam eine Arbeit, in der sie mit einer anderen Methode, der RNA-Interferenz, ebenfalls eine Reihe von an der X-Inaktivierung beteiligten Genen finden. Darunter befindet sich – Spen.

Beim Menschen leicht unterschiedlich

Die Gene für Xist und Spen kommen auch beim Menschen vor. Daher könnten diese Forschungsarbeiten Hinweise für die Situation beim Menschen liefern – zumindest auf einer theoretischen Ebene, wie Wutz präzisiert. Denn die Maus-Genetik lässt sich nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen.

Ein französisches Forscherteam hat vor wenigen Jahren bei Menschen zusätzlich zu Xist ein System postuliert, welches das X-Chromosom bei Männern sowie eines der X-Chromosomen bei Frauen aktiv behält. Dieses aktivierende System ist bei Mäusen nicht bekannt. Die Regulierung der X-Chromosomen könnte beim Menschen also wegen eines Zusammenspiels von aktivierenden und inaktivierenden Faktoren noch komplexer sein als bisher angenommen. Genetikern, die dem auf den Grund gehen möchten, dürfte die Arbeit so schnell nicht ausgehen.

Literaturhinweis

Monfort A, Di Minin G, Postlmayr A, Freimann R, Arieti F, Thore S, Wutz A: Identification of Spen as a crucial factor for Xist function through forward genetic screening in haploid embryonic stem cells. Cell Reports 2015, 12: 554-561, doi: 10.1016/j.celrep.2015.06.067 [http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.067]

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Ursache für männliche Unfruchtbarkeit - Männliche Infertilität: TEX11-Gen

Medizin am Abend Fazit:  Internationales Team identifiziert Gen als eine Ursache für männliche Unfruchtbarkeit

 

 

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406192 Link zur Studie

Bei mindestens einem Drittel der ungewollt kinderlosen Paare in Deutschland liegt die Ursache beim Mann. Meist funktioniert seine Spermienbildung nicht richtig. Ein Team aus Forschern der Universität Münster hat nun gemeinsam mit Kollegen der Universität Pittsburgh (USA) und der Akademie der Wissenschaften in Poznan (Polen) einen Gendefekt als eine der Ursachen für diese Fehlfunktion identifiziert. 


 Das deutsche Forscherteam: hinten (v.l.) Dr. Birgit Westernströer, Dr. Frank Tüttelmann und Dr. Albrecht Röpke, vorn: Prof. Sabine Kliesch und Prof. Stefan Schlatt Foto: M. Keß
 
Etwa jedes sechste Paar in Deutschland bleibt ungewollt kinderlos – und bei mindestens einem Drittel der Fälle liegt die Ursache beim Mann. Meist funktioniert seine Spermienbildung nicht richtig. Ein Team aus Forschern der Universität Münster hat nun gemeinsam mit Kollegen der Universität Pittsburgh (USA) und der Akademie der Wissenschaften in Poznan (Polen) einen Gendefekt als eine der Ursachen für diese Fehlfunktion identifiziert. Die sowohl für die Grundlagenforschung an männlicher Infertilität - so der Fachbegriff für Unfruchtbarkeit - als auch für die klinische Praxis wichtige Studie erschien jetzt im renommierten "New England Journal of Medicine".

Mutationen im sogenannten TEX11-Gen wurden von den Wissenschaftlern bei deutschen und ebenso bei amerikanischen Männern nachgewiesen, die ungewollt kinderlos sind. "Genauer gesagt liegt bei der Mehrzahl der untersuchten Männer eine Störung der Meiose, dem wichtigsten Vorgang der Keimzellbildung, vor", erläutert Priv.-Doz. Dr. Frank Tüttelmann, Mitarbeiter des münsterschen Instituts für Humangenetik und gemeinsam mit Dr. Alex Yatsenko aus Pittsburgh Leiter der Studie.

Im Hoden findet ein sogenannter --Meiosearrest-- statt, was bedeutet, dass die Spermienbildung bis zur Meiose richtig funktioniert, danach aber nicht weiter läuft. Verantwortlich dafür sind Mutationen des TEX11-Gens, die dazu führen, dass bei den betroffenen Männern die Samenflüssigkeit keine Spermien enthält und sie somit unfruchtbar sind.

Diese Mutationen konnte das Forscherteam, dem neben Tüttelmann und Dr. Albrecht Röpke aus der Humangenetik auch Prof. Stefan Schlatt, Prof. Sabine Kliesch und Dr. Birgit Westernströer vom Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (CeRA) der Uni Münster angehörten, nun erstmals als Ursache für männliche Infertilität nachweisen.

Möglich wurde die Entdeckung dieser Genmutation durch die Anwendung neuester Technologie, nämlich der Array-CGH. "Dabei wurde das X-Chromosom hochauflösend analysiert und wir konnten kleine Stückverluste des TEX11-Gens bei zwei betroffenen Männern identifizieren", berichtet Prof. Stefan Schlatt. Auch bei weiteren unfruchtbaren Patienten ließen sich dann Punktmutationen mittels einer Sequenzuntersuchung im TEX11-Gen nachweisen. Dafür untersuchten die münsterschen Forscher 240 Patienten und ihre Kollegen vom Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences in Pittsburgh 49; anschließend wurden die Ergebnisse verglichen. "Bei gesunden Männern mit normaler Spermienzahl fanden wir keine Mutationen des TEX11-Gens", so Tüttelmann.

Dass die Ursache für ihre Unfruchtbarkeit so eindeutig geklärt werden konnte, verschafft den betroffenen Männern zumindest Klarheit - auch wenn es für sie derzeit noch keine Therapie gibt und die Paare nur auf künstliche Befruchtung setzen können.

Seit 2013 läuft das internationale Projekt, unter anderem gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG. Das Team ist trotz der nun veröffentlichten herausragenden Erkenntnisse noch nicht am Ende seiner gemeinsamen Forschungen angelangt:

"Ob unsere Ergebnisse durch eine etwaige Vererbbarkeit auch Bedeutung für die Nachkommen dieser Männer haben, wissen wir noch nicht“, schildert Tüttelmann die weiteren Pläne: "Das wollen wir noch genauer erforschen." Zunächst freuen sich die Wissenschaftler aber über die Würdigung ihrer Studie in einem der höchstangesehen medizinischen Journale überhaupt.

DOI: 10.1056/NEJMoa1406192

Medizin am Abend DirektKontakt:

Dr. Thomas Bauer
Medizinische Fakultät der Universität Münster/Referent für Forschung und Lehre
Telefon: 0251 83-58937
E-Mail: thbauer@uni-muenster.de
Dr. Christina Heimken Westfälische Wilhelms-Universität Münster

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Weitere Informationen für die international Medizin am Abend Beteiligte:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406192 Link zur Studie