Medizin am Abend Fazit: Krebs und Organversagen im Alter: Wnt-Aktivität reguliert Überleben von Stammzellen bei DNA-Schäden
Der Wnt-Signalweg reguliert die Aktivität von Stammzellen und ist deswegen
für den Erhalt und die Regeneration von Geweben wichtig. Forscher des
Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung und der Universität Ulm
fanden nun einen neuen Mechanismus, der zeigt, wie Stammzellen im Darm als
Antwort auf DNA-Schäden überleben können. Die Lage in der Gewebenische
bestimmt die Wnt-Aktivität und so das Überleben der Stammzellen: sie
überleben nur am Rand und bei geringer Wnt-Aktivität. Diese Ergebnisse
sind wichtig, da DNA-Schäden im Alter auftreten und zum Verlust der
Stammzellen und Organfunktion beitragen. Gleichzeitig kann ein Überleben
von geschädigten Stammzellen zur Krebsentstehung führen.
Stammzellen finden sich in fast allen Geweben und Organen des Menschen und
tragen grundlegend zur Erneuerung und Regeneration von Organen und Geweben bei.
Ein zentrales Phänomen, das eng mit dem Alternsprozess verbunden ist,
ist die Anhäufung von Schäden (Mutationen) im Erbgut, der DNA. Da
Stammzellen zu den langlebigsten Zellen in zellteilungsaktiven Organen
gehören, besitzen sie ein besonders hohes Risiko, Mutationen anzusammeln.
Alternsabhängige Veränderungen adulter Stammzellen führen daher nicht nur
zum Funktionsverlust von Geweben und Organen, sondern auch zur Entstehung
von Krebs. Die Ursachen und molekularen Details des alternsabhängigen
Anhäufens von DNA-Schäden sind noch weitgehend unbekannt.
„Eine wichtige Frage ist, wie Stammzellen auf DNA-Schäden reagieren? Ein
Absterben der Stammzellen kann zum Organversagen führen, ein Überleben von
geschädigten Stammzellen zur Krebsentstehung. Welche Signale diese Balance
kontrollieren ist weitgehend unbekannt“, unterstreicht Prof. Lenhard
Rudolph, Arbeitsgruppenleiter und Wissenschaftlicher Direktor am FLI.
Diesen Fragen gingen nun Forscher des Jenaer Leibniz-Instituts für
Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) zusammen mit Kollegen der
Universität Ulm nach und untersuchten, welche Auswirkungen DNA-Schäden auf
das Überleben von Stammzellen im Darmepithel haben.
Der Darm hat die Funktion, die mit der Nahrung aufgenommenen Nährstoffe zu
absorbieren und nicht verwertbare Stoffe zu entsorgen.
Das Darmepithel gehört zu den Geweben mit der höchsten
Teilungsaktivität; es erneuert sich komplett neu in
14-Tage-Intervallen.
Hierfür sind Stammzellen am Boden der Darmepithelkrypten notwendig. Die Aktivität dieser Stammzellen und die Selbsterneuerung des Darmepithels werden vor allem durch den Wnt-Signalweg kontrolliert. Derselbe Signalweg steht aber auch mit der Entstehung von Darmkrebs in Zusammenhang.
„Unsere Studien zeigen, dass Stammzellen, die sich am Nischenrand
befinden, DNA-Schäden besser tolerieren und überleben können, als solche,
die sich direkt auf dem Nischenboden befinden“, berichtet Dr. Si Tao,
Postdoktorandin in der AG Rudolph am FLI. Den Unterschied macht der Wnt-
Signalweg aus, denn für die Selbsterneuerung benötigen die Stammzellen den
Wnt-Liganden, der von den Paneth-Zellen gebildet wird, die ebenfalls am
Boden der Nische sitzen. „Da die Stammzellen am Boden von mehreren Paneth-
Zellen umgeben sind, werden sie auch stärker aktiviert als die, die am
Rand der Nische sitzen“, erklärt Prof. Michael Kühl, Direktor des
Instituts für Biochemie und Molekulare Biologie der Universität Ulm und
co-korrespondierender Autor der Studie. Eine sehr hohe Wnt-Aktivität führt
zum Absterben der Stammzellen am Boden, während eine reduzierte Wnt-
Aktivität bei den Stammzellen am Rand diese vor DNA-Schäden schützt und
ihr Überleben absichert. „Wir haben damit eine Population von Stammzellen
identifiziert, die quasi als Reserve-Stammzellpopulation in Antwort auf
den Alternsprozess und die Anhäufung von DNA-Schäden fungieren kann“.
Wie kommt es aber zu dieser unterschiedlichen Überlebensstrategie? Die
Wnt-Aktivierung führt zu einer vermehrten DNA-Schadensantwort; das
Tumorsuppressorgen p53 wird aktiviert und löst die Stammzell-Apoptose, den
kontrollierten "Selbstmord" der Zelle, aus. „Die Studie zeigt, wie die
Modulierung des Wnt-Signallevels die Empfindlichkeit der Stammzellen
gegenüber DNA-Schäden reguliert. Dies ist für unser Verständnis von
Alternsprozessen im Darmepithel und die Entstehung von Darmkrebs – eine
der häufigsten Krebserkrankungen im Alter – von besonderer Bedeutung“,
unterstreicht Prof. Rudolph, co-korrespondierender Autor vom FLI in Jena,
die jetzt im EMBO Journal veröffentlichten Forschungsergebnisse.
Dieser neue Regelmechanismus zwischen DNA-Schadensantwort und Wnt-
Aktivität impliziert auch neue Wege für die Tumorforschung. „Die
pharmakologische Aktivierung des Wnt-Signalweges könnte eventuell zur
Eliminierung geschädigter Krebsstammzellen führen und damit die
Therapiemöglichkeiten bei Darmkrebs verbessern“, mutmaßen die Forscher.
Publikation
Si Tao, Duozhuang Tang, Yohei Morita, Tobias Sperka, Omid Omrani, André
Lechel, Vadim Sakk, Johann Kraus, Hans A. Kestler, Michael Kühl & K.
Lenhard Rudolph. Wnt activity and basal niche position sensitize
intestinal stem and progenitor cells to DNA damage. EMBO J. 2015, doi:
10.15252/embj.201490700.
Medizin am Abend DirektKontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351, E-Mail: presse@fli-leibniz.de
Hintergrundinfo
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in
Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung. Über 330
Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von
Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten.
Näheres unter www.fli-leibniz.de.
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 89 selbständige
Forschungseinrichtungen. Deren Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute
bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante
Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte
Grundlagenforschung. Sie unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und
bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft
setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft,
Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Institute pflegen intensive
Kooperationen mit den Hochschulen ‑ u.a. in Form der WissenschaftsCampi ‑,
mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen
einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen
Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern
Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die
Leibniz-Institute beschäftigen rund 17.200 Personen, darunter 8.200
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. D
Der Wnt-Signalweg reguliert die Aktivität von Stammzellen und ist deswegen
für den Erhalt und die Regeneration von Geweben wichtig. Forscher des
Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung und der Universität Ulm
fanden nun einen neuen Mechanismus, der zeigt, wie Stammzellen im Darm als
Antwort auf DNA-Schäden überleben können. Die Lage in der Gewebenische
bestimmt die Wnt-Aktivität und so das Überleben der Stammzellen: sie
überleben nur am Rand und bei geringer Wnt-Aktivität. Diese Ergebnisse
sind wichtig, da DNA-Schäden im Alter auftreten und zum Verlust der
Stammzellen und Organfunktion beitragen. Gleichzeitig kann ein Überleben
von geschädigten Stammzellen zur Krebsentstehung führen.
Stammzellen finden sich in fast allen Geweben und Organen des Menschen und
tragen grundlegend zur Erneuerung und Regeneration von Organen und Geweben bei.
Ein zentrales Phänomen, das eng mit dem Alternsprozess verbunden ist,
ist die Anhäufung von Schäden (Mutationen) im Erbgut, der DNA. Da
Stammzellen zu den langlebigsten Zellen in zellteilungsaktiven Organen
gehören, besitzen sie ein besonders hohes Risiko, Mutationen anzusammeln.
Alternsabhängige Veränderungen adulter Stammzellen führen daher nicht nur
zum Funktionsverlust von Geweben und Organen, sondern auch zur Entstehung
von Krebs. Die Ursachen und molekularen Details des alternsabhängigen
Anhäufens von DNA-Schäden sind noch weitgehend unbekannt.
„Eine wichtige Frage ist, wie Stammzellen auf DNA-Schäden reagieren? Ein
Absterben der Stammzellen kann zum Organversagen führen, ein Überleben von
geschädigten Stammzellen zur Krebsentstehung. Welche Signale diese Balance
kontrollieren ist weitgehend unbekannt“, unterstreicht Prof. Lenhard
Rudolph, Arbeitsgruppenleiter und Wissenschaftlicher Direktor am FLI.
Diesen Fragen gingen nun Forscher des Jenaer Leibniz-Instituts für
Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) zusammen mit Kollegen der
Universität Ulm nach und untersuchten, welche Auswirkungen DNA-Schäden auf
das Überleben von Stammzellen im Darmepithel haben.
Der Darm hat die Funktion, die mit der Nahrung aufgenommenen Nährstoffe zu
absorbieren und nicht verwertbare Stoffe zu entsorgen.
Das Darmepithel gehört zu den Geweben mit der höchsten
Teilungsaktivität; es erneuert sich komplett neu in
14-Tage-Intervallen.
Hierfür sind Stammzellen am Boden der Darmepithelkrypten notwendig. Die Aktivität dieser Stammzellen und die Selbsterneuerung des Darmepithels werden vor allem durch den Wnt-Signalweg kontrolliert. Derselbe Signalweg steht aber auch mit der Entstehung von Darmkrebs in Zusammenhang.
„Unsere Studien zeigen, dass Stammzellen, die sich am Nischenrand
befinden, DNA-Schäden besser tolerieren und überleben können, als solche,
die sich direkt auf dem Nischenboden befinden“, berichtet Dr. Si Tao,
Postdoktorandin in der AG Rudolph am FLI. Den Unterschied macht der Wnt-
Signalweg aus, denn für die Selbsterneuerung benötigen die Stammzellen den
Wnt-Liganden, der von den Paneth-Zellen gebildet wird, die ebenfalls am
Boden der Nische sitzen. „Da die Stammzellen am Boden von mehreren Paneth-
Zellen umgeben sind, werden sie auch stärker aktiviert als die, die am
Rand der Nische sitzen“, erklärt Prof. Michael Kühl, Direktor des
Instituts für Biochemie und Molekulare Biologie der Universität Ulm und
co-korrespondierender Autor der Studie. Eine sehr hohe Wnt-Aktivität führt
zum Absterben der Stammzellen am Boden, während eine reduzierte Wnt-
Aktivität bei den Stammzellen am Rand diese vor DNA-Schäden schützt und
ihr Überleben absichert. „Wir haben damit eine Population von Stammzellen
identifiziert, die quasi als Reserve-Stammzellpopulation in Antwort auf
den Alternsprozess und die Anhäufung von DNA-Schäden fungieren kann“.
Wie kommt es aber zu dieser unterschiedlichen Überlebensstrategie? Die
Wnt-Aktivierung führt zu einer vermehrten DNA-Schadensantwort; das
Tumorsuppressorgen p53 wird aktiviert und löst die Stammzell-Apoptose, den
kontrollierten "Selbstmord" der Zelle, aus. „Die Studie zeigt, wie die
Modulierung des Wnt-Signallevels die Empfindlichkeit der Stammzellen
gegenüber DNA-Schäden reguliert. Dies ist für unser Verständnis von
Alternsprozessen im Darmepithel und die Entstehung von Darmkrebs – eine
der häufigsten Krebserkrankungen im Alter – von besonderer Bedeutung“,
unterstreicht Prof. Rudolph, co-korrespondierender Autor vom FLI in Jena,
die jetzt im EMBO Journal veröffentlichten Forschungsergebnisse.
Dieser neue Regelmechanismus zwischen DNA-Schadensantwort und Wnt-
Aktivität impliziert auch neue Wege für die Tumorforschung. „Die
pharmakologische Aktivierung des Wnt-Signalweges könnte eventuell zur
Eliminierung geschädigter Krebsstammzellen führen und damit die
Therapiemöglichkeiten bei Darmkrebs verbessern“, mutmaßen die Forscher.
Publikation
Si Tao, Duozhuang Tang, Yohei Morita, Tobias Sperka, Omid Omrani, André
Lechel, Vadim Sakk, Johann Kraus, Hans A. Kestler, Michael Kühl & K.
Lenhard Rudolph. Wnt activity and basal niche position sensitize
intestinal stem and progenitor cells to DNA damage. EMBO J. 2015, doi:
10.15252/embj.201490700.
Medizin am Abend DirektKontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351, E-Mail: presse@fli-leibniz.de
Hintergrundinfo
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in
Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung. Über 330
Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von
Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten.
Näheres unter www.fli-leibniz.de.
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 89 selbständige
Forschungseinrichtungen. Deren Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute
bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante
Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte
Grundlagenforschung. Sie unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und
bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft
setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft,
Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Institute pflegen intensive
Kooperationen mit den Hochschulen ‑ u.a. in Form der WissenschaftsCampi ‑,
mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen
einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen
Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern
Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die
Leibniz-Institute beschäftigen rund 17.200 Personen, darunter 8.200
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. D
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