Der Gerinnungshemmer Heparin: Beinvenenthrombosen, venösen Thrombosen, arterielle Thrombosen, Herzinfarkt

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Heparintherapie - Gefährliche Nebenwirkungen stoppen

• Paradoxerweise kann der viel verwendete Gerinnungshemmer Heparin bei einigen Patienten zur Bildung von Blutgerinnseln führen. 

• LMU-Mediziner haben nun gezeigt, dass die Hemmung eines bestimmten Enzyms dieses Risiko vermindern könnte.  

• Der Gerinnungshemmer Heparin wird häufig verwendet zur postoperativen Prophylaxe von Beinvenenthrombosen, zur Therapie von venösen Thrombosen und zur Prävention arterieller Thrombosen bei drohendem Herzinfarkt. 

Als Nebenwirkung kann dabei allerdings die sogenannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) auftreten. 

Medizin am Abend BerlinZusatzHinweis: Gerinnungszentrum Berlin  

Bis zu drei Prozent der mit Heparin behandelten Patienten entwickeln eine immunologisch bedingte Unterform von HIT (HIT Typ II), die aufgrund von Thrombosen in den Blutgefäßen potenziell lebensbedrohlich ist.

Der durch die Thrombosen bedingte Thrombozytenverbrauch erklärt die Abnahme der Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) bei der Erkrankung. LMU-Mediziner um Wolfgang Siess, Professor für Kardiovaskuläre Pathobiochemie am Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK), haben nun gezeigt, dass bestimmte Hemmstoffe diese gefährliche Nebenwirkung in vitro vollständig unterbinden können.

Damit eröffnen sie eine neue Therapie-Option für HIT Typ II, wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Blood Advances berichten. Die Studie wurde in Kooperation mit den Gruppen von Professor Michael Spannagl (Hämostaseologie, Klinikum der LMU), Professor Christian Weber und Dr. Philipp von Hundelshausen (beide IPEK) durchgeführt.

• HIT Typ II entsteht durch die Bildung von Antikörpern gegen einen bestimmten Heparin-Protein-Komplex. 

Diese Antikörper binden mit ihrem sogenannten Fc-Teil an den entsprechenden Fc-Rezeptor auf den Thrombozyten.

Dadurch können diese stark aktiviert werden und verklumpen. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Lebenserwartungen  

• Zudem werden spezifische Proteine freigesetzt, die eine Bindung der Thrombozyten an die Gefäßinnenwände und bestimmte weiße Blutkörperchen (Monozyten, neutrophile Granulozyten) vermitteln.  
• MaAB-CAVE: Laborwerte mit Differential Blutbild-Laborwerten erheben.

In der Folge kommt es zu Thrombosen in den Blutgefäßen – paradoxerweise tritt also genau der Effekt ein, den das Heparin ursprünglich verhindern sollte. 

„Die komplexe Entstehung der Erkrankung ist recht gut verstanden, sie wird allerdings noch nicht optimal therapiert“, sagt Siess.

• Eine frühere Studie hatte bereits gezeigt, dass die Aktivierung des Fc-Rezeptors in Thrombozyten die Aktivierung des Enzyms Bruton-Tyrosinkinase (Btk) zur Folge hat. 

„Deshalb haben wir untersucht, ob Btk-hemmende Wirkstoffe die durch die Stimulierung des Fc-Rezeptors induzierte Aktivierung der Thrombozyten vermindern könnten.

• Tatsächlich haben alle sechs eingesetzten Btk-Hemmer sowohl die Aktivierung des thrombozytären Fc-Rezeptors im Blut in vitro als auch die Interaktion der Thrombozyten mit neutrophilen Granulozyten – und damit die gefährliche Verklumpung – vollständig gehemmt“, sagt Siess. 

„Dies war für uns eine sehr erfreuliche Überraschung, weil frühere Arbeiten gezeigt hatten, dass ein anderer Thrombozyten-aktivierender Rezeptor durch Btk-Inhibitoren nur teilweise gehemmt wird.“

Damit bieten Btk-Hemmer eine neue Therapie-Option für HIT Typ II, da sie erstmals ermöglichen, einen frühen und entscheidenden Schritt der Krankheitsentstehung zu stoppen. 

Zudem haben die untersuchten Btk-Hemmer den Vorteil, dass sie für die Therapie anderer Erkrankungen bereits zugelassen sind, beziehungsweise schon in klinischen Studien getestet wurden.

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Prof. em. Dr.med. Wolfgang Siess
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Originalpublikation:

Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors block activation of the platelet Fc receptor CD32a (FcgRIIA): a new option in HIT?
Luise Goldmann, Rundan Duan, Thorsten Kragh, Georg Wittmann, Christian Weber, Reinhard Lorenz, Philipp von Hundelshausen, Michael Spannagl, and Wolfgang Siess
Blood Advances 2019;3 (23):4021-4033
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/3/23/4021/429246/Oral-Bruton-t...

CAVE: Rettungsstelle-KANZEL: Migränepatienten - Herzinfarkte, Schlaganfälle und venöse Thrombosen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Studien belegen: Migränepatienten besitzen erhöhtes Risiko für Gefäßkrankheiten

• Menschen mit Migräne besitzen ein erhöhtes Risiko für Gefäßerkrankungen. 

„Zwei große aktuelle Studien aus den USA und aus Dänemark zeigen, dass Migränepatienten etwas häufiger Herzinfarkte, Schlaganfälle und venöse Thrombosen erleiden“, so Privatdozent Dr. med. Charly Gaul, Generalsekretär der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG). 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Patientensicherheit 

„Zwar ist die Sterblichkeit von Menschen mit Migräne insgesamt nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung. Ärzte, die Migränepatienten behandeln, sollten sich des Risikos aber bewusst sein“, sagt Prof. Dr. Hans-Christoph Diener von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). 
 

• Er rät dazu, insbesondere Frauen mit häufiger Migräne mit Aura auf Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu untersuchen und diese dann proaktiv zu behandeln.

Etwa ein Fünftel aller Frauen und acht Prozent der Männer sind von Migräne betroffen, berichten DGN und DMKG in ihrer aktuellen medizinischen Leitlinie, die Ende April erschienen ist.

Damit ist Migräne die häufigste neurologische Erkrankung in Deutschland. Heftige, häufig einseitige Kopfschmerzen, die mit Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen einhergehen, zählen zu den typischen Merkmalen der Kopfschmerzerkrankung.

Für die Behandlung und Vorbeugung von Migräneattacken steht zwar eine Vielzahl von Arzneien zur Verfügung, doch ein erheblicher Anteil der Migränepatienten wird nicht oder nicht ausreichend behandelt, wie eine Repräsentativbefragung der DMKG belegt.

• Die klinische Wissenschaft stellt sich in jüngerer Zeit die Frage, ob Menschen mit Migräne häufiger von zerebro- und kardiovaskulären Ereignissen betroffen sind als andere. 

Hinweise darauf hatten in den vergangenen Jahren mehrere Untersuchungen an ausgewählten Bevölkerungsgruppen ergeben, die nun gleich durch zwei große Studien bestätigt werden.

Vergleichsstudien mit 450.000 Patienten

„Die größte bisher publizierte Metaanalyse zum Zusammenhang zwischen zerebro- und kardiovaskulären Erkrankungen mit Migräne stützt sich auf die Daten von 16 Studien“, erläutert DMKG-Generalsekretär Gaul. Eingeschlossen wurden annähernd 400.000 Migränepatienten und ca. 750.000 nicht Betroffene als Kontrolle.

• Nimmt man alle vaskulären Ereignisse zusammen, so war das Risiko der Migränepatienten um 42 Prozent erhöht, für den Schlaganfall um 41 Prozent und für Herzinfarkte um 23 Prozent. 

Dabei war das Risiko unter den verschiedenen Formen der Migräne ungleich verteilt:

• Jenes Drittel der Patienten, die bei ihren Anfällen eine Aura erleben – das sind Sehstörungen wie flimmernde Blitze oder Gesichtsfeldausfälle –, hatte ein um 56 Prozent höheres Risiko für Schlaganfälle.
• Und während die Sterblichkeit an Krankheiten aller Art in der gesamten Gruppe nicht höher war als bei den Kontrollen, galt dies nicht für die Migräne mit Aura. 

Die Gesamtsterblichkeit dieser Patienten war um 20 Prozent erhöht.


Zu ganz ähnlichen Ergebnissen kommt eine Studie aus Dänemark, wo man die Daten aller mehr als 50.000 Patienten im Land über einen Zeitraum von bis zu 19 Jahren mit denen von 500.000 Kontrollen verglichen hat.

Keine Sorge, aber Vorsicht

„Von dem erhöhten Risiko sollten Patienten sich nicht verängstigen lassen, denn die absolute Zahl der Ereignisse ist relativ gering“, so Diener, der zusammen mit Gaul und dessen Kollegen Peter Kropp auch die aktuelle Migräne-Leitlinie koordiniert hat.

Eine Gruppe von Patienten erfordere jedoch besondere Aufmerksamkeit, wie sich aus den Studiendaten ergibt:

• „Frauen mit häufigen Migräneattacken mit Aura sollten nach ihren vaskulären Risikofaktoren befragt und diese dann konsequent behandelt werden. 
  

Von besonderer Bedeutung sind hier das Rauchen und die orale hormonelle Kontrazeption.

“ Die Frage, ob durch eine wirksame Behandlung der Migräne auch das Risiko für vaskuläre Ereignisse gesenkt werden kann, ist noch nicht beantwortet.

„Um dies nachzuweisen, müssten Studien mit einer Beobachtungszeit von mehr als zehn Jahren durchgeführt werden“, so Gaul.

Quellen

Mahmoud AN et al.: Migraine and the risk of cardiovascular and cerebrovascular events: a meta-analysis of 16 cohort studies including 1 152 407 subjects. BMJ Open. 2018 Mar 27;8(3):e020498. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020498.

Adelborg K et al.: Migraine and risk of cardiovascular diseases: Danish population based matched cohort study. BMJ. 2018 Jan 31;360:k96. doi: 10.1136/bmj.k96.

Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), 26. April 2018. Online.

Neue Migräne-Leitlinie veröffentlicht: Patienten in Deutschland müssen besser versorgt werden. Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), 26. April 2018. Online.

Information der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG)

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Priv.-Doz. Dr. med. Charly Gaul
Generalsekretär der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft
Migräne- und Kopfschmerzklinik Königstein
Ölmühlweg 31, 61462 Königstein im Taunus
Tel.: +49 (0)6174-29040, E-Mail: , www.dmkg.de

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener
Seniorprofessor für klinische Neurowissenschaften
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen,
Universität Duisburg-Essen
Tel.: +49 (0)201 723 6540

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