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Interdiziplinäre Reha: Starke Schmerzmittel und die Toleranzentwicklung/Atemfrequenz

Medizin am Abend Berlin Fazit: Warum starke Schmerzmittel ihre Wirkung verlieren

Ein internationales Wissenschaftlerteam aus Jena, Sydney, Melbourne und Marburg hat weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären können. 

In seiner Studie beschreibt es für Morphin und synthetische Opioide in Ablauf und Geschwindigkeit unterschiedliche Mechanismen, die zur Desensibilisierung der Opioidrezeptoren führen. 

Die jetzt in „Science Signaling“ veröffentlichten Ergebnisse liefern wichtige Ansätze für die Entwicklung synthetischer Wirkstoffe mit geringer Toleranzentwicklung und reduziertem Suchtpotenzial. 
 
Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären.
Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären. Foto: von der Gönna/ Uniklinikum Jena

Warum starke Schmerzmittel ihre Wirkung verlieren 

  • Für die Behandlung starker Schmerzen, zum Beispiel nach Operationen oder bei Krebserkrankungen, sind Opiate wie Morphin oder synthetische Opioide nach wie vor die wichtigsten Schmerzmittel. 
Ihr Nutzen wird jedoch stark eingeschränkt durch eine Verlangsamung der Atmung und das große Suchtpotential. 
  • Vergrößert wird die Gefahr dieser Nebenwirkungen noch durch einen Gewöhnungseffekt. 
  • Die Toleranzentwicklung kann eine Verzehnfachung der Dosis notwendig machen, um die gewünschte Schmerzlinderung zu erzielen. 

Dies sind die Schlüsselfaktoren für Todesfälle infolge einer Opioidüberdosis, deren Zahl vor allem in den USA im letzten Jahrzehnt dramatisch gestiegen ist.

Die Arbeitsgruppe von Stefan Schulz am Universitätsklinikum Jena erforscht seit Jahren die molekularen Mechanismen der Regulation von Opiodrezeptoren, der spezifischen Andockstellen für diese Wirkstoffe auf der Oberfläche von Nervenzellen. 

„Es ist ein eigentlich sinnvoller Schutzmechanismus der Zelle vor einer Dauerreizung, dass sie bei einem Überangebot von Botenstoffen die Rezeptoren weniger empfindlich macht“, beschreibt der Professor für Pharmakologie und Toxikologie den Prozess, der die Wirkung der eigentlich effektiven Schmerzmittel immer mehr abschwächt. 

Nach der Aktivierung des Rezeptors durch den Wirkstoff sorgen Enzyme dafür, dass Phosphatgruppen an Bereiche des Rezeptormoleküls gebunden werden, die im Zellinneren liegen.

  • Dann wird das Gerüstprotein Arrestin an den Rezeptor gebunden, welcher schließlich in die Zelle aufgenommen wird. 

„In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass dieser Prozess bei synthetisch hergestellten hochwirksamen Opioiden wesentlich ausgeprägter ist als beim natürlich vorkommenden Wirkstoff Morphin“, so Stefan Schulz, „die Signalwege für die Toleranzentstehung unterscheiden sich für diese Wirkstoffgruppen.“

Gemeinsam mit Kollegen aus Sydney, Melbourne und Marburg konnten die Jenaer Forscher jetzt weitere Details der an der Toleranzentwicklung beteiligten Mechanismen aufklären.

In ihren Untersuchungen konzentrierten sie sich dabei auf die genauen räumlichen und zeitlichen Abläufe der Bindungsprozesse.

  • „Wir fanden Phosphorylierungsmuster, die hochspezifisch für die verschiedenen Wirkstoffe sind und ein ausgeklügeltes Zusammenspiel der Enzyme und Gerüstproteine ansteuern. 
  • Im Vergleich zu Morphin bewirken synthetische Opioide eine höhere Enzymaktivität und eine schnellere Desensibilisierung der Rezeptoren“, fasst die Erstautorin der Studie, Dr. Elke Miess zusammen. 
Neben den molekulargenetischen Standardverfahren, die in der Zellkultur zum Einsatz kamen, nutzen die Wissenschaftler auch hochempfindliche biooptische Methoden für ihre Untersuchungen. 
  • Den Nachweis, dass im Einzelfall eine Bindung des Proteins Arrestin an den Rezeptor stattgefunden hatte, führten sie mit gleich drei voneinander unabhängigen Verfahren.

„Wir konnten wesentliche molekulare Details der Toleranzentstehung gegen Opioid-Analgetika aufklären“, wertet Stefan Schulz die Ergebnisse der Arbeit.

„Sie liefert hilfreiche Ansätze für weiterführende Entwicklung von Opioiden, die weniger Toleranz und Abhängigkeit auslösen.“

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Über Google: Medizin am Abend Berlin 
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Prof. Dr. Stefan Schulz
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Jena
Tel.: 03641/9395651
E-Mail: stefan.schulz@med.uni-jena.de

Dr. Uta von der Gönna Universitätsklinikum Jena

Bachstraße 18
07743 Jena
Deutschland
Thüringen


Telefon: 03641/ 93 42 93
Fax: 03641/ 93 30 13
E-Mail-Adresse: pr-dekanat@med.uni-jena.de


Originalpublikation:
Miess E, et al. Multisite phosphorylation is required for sustained interaction with GRKs and arrestins during rapid µ-opioid receptor desensitization. Sci. Signal. 17 Jul 2018,
DOI: 10.1126/scisignal.aas9609

Der Mann mit Erektionsstörung: Penis-Claudicatio

Medizin am Abend Berlin Fazit: Erektionsstörungen mit Katheterbehandlung beheben – wenn Tabletten nicht helfen

Über die Hälfte aller Männer mit Erektionsstörungen spricht nicht ausreichend auf die Behandlung mit Medikamenten an oder leidet unter Nebenwirkungen. 

  • In vielen Fällen liegt der Erkrankung eine atherosklerotisch bedingte Durchblutungsstörung zu Grunde. 

Arterien des Beckens und des Penis sind verengt oder verschlossen, so dass keine Erektion erreicht werden kann. 

  • Eine Katheterbehandlung mit oder ohne Stentimplantation kann hier Abhilfe schaffen. 

Bilck ins KatheterlaborErektionsstörungen mit Katheterbehandlung beheben – wenn Tabletten nicht helfen Bilck ins Katheterlabor DGA/P.Himsel

Anlässlich des  2. Interventionskongresses der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA) berichtete Professor Dr. Nikolas Diehm, Gründer und ärztlicher Direktor des Zentrums für Gefäßmedizin Mittelland, Aarau, Schweiz über angiologische Behandlungsoptionen der erektilen Dysfunktion. „Die Kathetertherapie ist eine faszinierende Möglichkeit, die „Penis-Claudicatio“ minimal-invasiv zu verbessern“, so Diehm.

Machbar und sicher
Bereits 1923 beschrieb der Gefäßchirurg René Leriche den Einfluss von Beckenarterienverschlüssen auf die Erektionsfähigkeit.

Daher ist lange bekannt, dass eine Revaskularisierung in diesem Bereich, sei es chirurgisch oder endovaskulär, die erektile Funktion verbessern kann. Aber erst seit wenigen Jahren, mit verbesserter Diagnostik und minimal-invasiver Technik, wagen sich die Gefäßmediziner auch an feinere, tiefer gelegene Arterien, die für die Erektion relevant sind, bis hinein in den Penis. 

Die Blutgefäße haben zum Teil einen Durchmesser von weniger als 1 Millimeter.

  • Ultraschalluntersuchung und Computertomographie sichern die Diagnose
Die Arterien werden entweder nur mit einem Ballon geweitet oder, bei größerem Kaliber, auch mit einem Stent stabilisiert.

  • Dabei werden auch medikamenten-beschichtete Ballons und Stents eingesetzt.

In ersten kleinen Studien mit 30 (ZEN Studie 2012) bzw. 25 Patienten (PERFECT I Studie 2014) erreichten etwa 60 Prozent der behandelten Männer eine verbesserte erektile Funktion.

Dieses Ergebnis wurde durch die nachfolgenden PERFECT II-IV Studien und das PERFECT Register bestätigt. Der Eingriff war für alle Patienten sicher.

Begleiterkrankungen spielen eine große Rolle

  • Bei fortgeschrittenen Vorschädigungen kleinster Blutgefäße (Mikroangiopathie) und Nervenbahnen (periphere Neuropathie) durch Diabetes oder Prostataerkrankungen kann der Erfolg der Kathetertherapie allerdings ausbleiben. 
  • Auch Zigaretten- und Alkoholkonsum sowie Drogen wirken sich ungünstig aus. 

Je sicherer die Funktionsstörung maßgeblich auf die verengten Arterien zurückzuführen ist, umso wahrscheinlicher der Behandlungserfolg.

Jüngere Patienten sprechen in der Regel besser auf die Behandlung an als ältere.

  • Neben der Atherosklerose kann die erektile Dysfunktion vielfältige andere Ursachen haben. 
  • Dazu gehören Testosteronmangel, neurologische Erkrankungen oder psychische Belastungen. 
  • Auch gängige Medikamente wie Betablocker und Antidepressiva mindern die Sexualfunktion.


Stent

Erektionsstörungen mit Katheterbehandlung beheben – wenn Tabletten nicht helfen StentDGA/P.Himsel


Wächtersymptom
Umgekehrt ist die erektile Dysfunktion oft der erste Hinweis auf weitere Manifestationen der Atherosklerose, wie die koronare Herzerkrankung (KHK), die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) oder verengte Halsschlagadern (Karotisstenose). 

„Bei Diagnosestellung ist es höchste Zeit, dieser Spur nachzugehen, um einem Herzinfarkt oder Schlaganfall zuvorzukommen“, ergänzt PD Dr. Krankenberg, wissenschaftlicher Leiter des Interventionskongresses und Leiter der Abteilung Angiologie des Gefäßzentrums im Asklepios Klinikum Harburg.

Forschungsbedarf
Das Risiko, dass sich eine Arterie nach dem Eingriff erneut verschließt ist deutlich größer als bei Herzkranzgefäßen vergleichbaren Kalibers. Die Restenoserate beträgt immerhin fast 40 Prozent nach 6 Monaten. Der Grund dafür ist bisher nicht bekannt. Dessen ungeachtet verschlechtert sich die erektile Funktion der Patienten bei Restenose häufig trotzdem nicht wieder.

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