Phagozytose: Mineralwasser mit Kohlensäure trinken?

Medizin am Abend Berlin Fazit: Wie Immunzellen Bakterien mit Säure töten

• Die erste Verteidigungslinie der Immunabwehr gegen eindringende Krankheitserreger sind Makrophagen. 

Diese Fresszellen umschließen ihre Beute mit einer Membran und nehmen sie in das Zellinnere auf, wo sie innerhalb der sog. Phagosomen durch zunehmende Ansäuerung abgetötet wird – ein Prozess, der noch nicht zur Gänze verstanden ist. 

Innerhalb des Großprojekts zur systematischen Erforschung aller Proteine, die chemische Substanzen durch Zellmembranen transportieren, haben CeMM-WissenschaftlerInnen den Transporter SLC4A7 charakterisiert; ein Membranprotein, das entscheidend für die Phagosom-Ansäuerung ist. 

Die Ergebnisseliefern wertvolle Erkenntnisse für eine Vielzahl an Erkrankungen. 

 
Fluoreszenzmikroskipische Aufnahme von menschlichen Makrophagen (THP-1 Zelllinie), inkubiert mit blau und rot gefärbten Partikeln. Der rote Farbstoff ist nur in saurem Milieu aktiv, gelb = SLC4A7 CeMM/Ruth Eichner
 

• Unter den vielfältigen Immunzellen, die im Körper patrouillieren, gehören Makrophagen zu den ersten, die eindringende Fremdkörper abwehren. 

Mit ihrer flexiblen und wandlungsfähigen Oberfläche stülpen sie sich über jeden Eindringling, der für den Organismus gefährlich werden könnte, und verschließen ihn in einer intrazellulären Membranblase, dem sogenannten Phagosom.

• Anschließend muss der pH-Wert in der Blase schrittweise und effektiv gesenkt werden, bis er einer starken Säure gleicht, um die eingeschlossenen Mikroben abzutöten. 

Viele Details dieses entscheidenden Prozesses, im Fachjargon Phagozytose genannt, sind bisher nicht gänzlich verstanden.

Das Team von Giulio Superti-Furga, wissenschaftlicher Direktor des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, konnte in seiner neuesten Studie zeigen, dass ein Membranprotein aus der Familie der „Solute Carriers“ (SLCs) für Makrophagen essentiell ist, um während der Phagozytose ihre Beute tatsächlich mit Säure abtöten zu können. Ihre Arbeit wurde in der Fachzeitschrift Cell Host & Microbe (DOI 10.1016/j.chom.2018.04.013) veröffentlicht.

SLCs sind die größte Gruppe der Transportproteine einer Zelle.

Sie sind dafür verantwortlich, chemische Substanzen durch Zellmembranen zu schleusen. Da die Phagozytose den Austausch von Ionen und anderen Stoffen erfordert, stellten die WissenschaftlerInnen von Superti-Furgas Team die Hypothese auf, dass SLC´s für diesen Prozess in Makrophagen eine zentrale Rolle einnehmen.

Um diese Hypothese zu überprüfen, entwickelten sie einen experimentellen Ansatz, bei dem sie mit Hilfe der Genom-Editierungs-Technik CRISPR/Cas9 in einer Makrophagen-Zelllinie alle 391 menschlichen SLC-Gene einzeln ausschalteten.

Diese Zellen – jede mit einem einzigen defekten SLC-Gen – wurden daraufhin bei der Phagozytose beobachtet, um herauszufinden, ob sich die Gendefekte darauf auswirkten. Unter allen SLCs war SLC4A7, ein Natrium-Bicarbonat Transporter, der einzige, der sich als essentiell für die Ansäuerung von phagozytierten Mikroben erwies. Zellen, bei denen dieses Gen ausgeschaltet war, waren unfähig ihre Phagosomen anzusäuern, und damit auch nicht in der Lage, aufgenommene Bakterien abzutöten.

Mit SLC4A7 hatten die ForscherInnen ihren Hauptverdächtigen identifiziert und untersuchten nun, in Kollaboration mit der Forschungsgruppe von Nicolas Demaurex von der Universität Genf genauer, auf welche Weise dieses Protein die Ansäuerung der Membranblasen beeinflusst. „SLC4A7 befindet sich auf der Oberfläche der Makrophagen und ist für den Import von Bicarbonat, also dem Salz der Kohlensäure, aus der Umgebung in das Zellinnere verantwortlich“, erklärt Giulio Supert-Furga, der Letztautor der Studie. 

• „Dieser Import ist essentiell für die Stabilisierung des zellulären pH-Werts während der Phagozytose ist. Wenn SLC4A7 ausgeschaltet wird, häufen sich positiv geladenen Protonen im Zellplasma an, was die Säurebildung in den Phagosomen verhindert.“

Die Ergebnisse dieser Studie liefern neue, fundamentale Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen und die Biologie der Makrophagen, einer der wichtigsten Arten von Immunzellen.

Da die Phagozytose in einer ganzen Reihe von Erkrankungen, von Infektionskrankheiten bis hin zu Krebs, eine wichtige Rolle spielt, könnten die Ergebnisse darüber hinaus auch für medizinische Zwecke nützlich sein, etwa bei der Entwicklung neuer Therapien oder Wirkstoffe. Die vom Europäischen Forschungsrat geförderte Studie ist ein weiterer Beitrag in dem Bestreben, die Rolle der verschiedenen zellulären Transporter zu verstehen.

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Die Studie „The Bicarbonate Transporter SLC4A7 Plays a Key Role in Macrophage Phagosome Acidification“ erschien in der Zeitschrift Cell Host & Microbe am 17.05.2018. DOI: 10.1016/j.chom.2018.04.013

Autoren: Vitaly Sedlyarov, Ruth Eichner, Enrico Girardi, Patrick Essletzbichler, Ulrich Goldmann, Paula Nunes-Hasler, Ismet Srndic, Anna Moskovskich, Leonhard X. Heinz, Felix Kartnig, Johannes W. Bigenzahn, Manuele Rebsamen, Pavel Kovarik, Nicolas Demaurex, und Giulio Superti-Furga.

Förderung: Die Studie wurde von dem Europäischen Forschungsrat (ERC), der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW), dem FWF Der Wissenschaftsfonds, der Europäischen Kommission, und der European Molecular Biology Organization (EMBO) gefördert.

Giulio Superti-Furga ist der wissenschaftliche Direktor des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Professor für Molekulare Systembiologie am Zentrum für Physiologie und Pharmakologie der Medizinischen Universität Wien und Mitglied der Europäischen Forschungsrates.
Als Wissenschaftlicher Direktor des CeMM treibt Giulio Superti-Furga die Forschung für eine präzise und präventive Medizin der Zukunft voran, indem er Grundlagenforschung und klinische Expertise vereint und wegweisende diagnostische und therapeutische Ansätze verfolgt. Zu seinen größten wissenschaftlichen Erfolgen zählen die Aufklärung der grundlegenden regulatorischen Mechanismen der Tyrosinkinasen bei Krebserkrankungen, die Entdeckung der organisatorischen Prinzipien des Proteoms und Lipidoms höherer Organismen, sowie die Charakterisierung der molekularen Bestandteile, welche eine Rolle in der angeborenen Immunität spielen. In den letzten Jahren lag ein Schwerpunkt seiner Arbeit auf Membrantransportern, für deren systematische Erforschung er sich in der wissenschaftlichen Gemeinschaft einsetzt. Er ist Mitglied der Österreichischen Akademie der Wissenschaft, Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina, der European Molecular Biology Organization EMBO, European Academy of Cancer Sciences und der Academia Europaea.
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Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin unter der wissenschaftlichen Leitung von Giulio Superti-Furga. Das CeMM orientiert sich an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise, um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze für eine Präzisionsmedizin zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen, Stoffwechsel- und Immunstörungen sowie seltene Erkrankungen. Das Forschungsgebäude des Instituts befindet sich am Campus der Medizinischen Universität und des Allgemeinen Krankenhauses Wien. www.cemm.at

Die Medizinische Universität Wien (MedUni Wien) ist eine der traditionsreichsten medizinischen Ausbildungs- und Forschungsstätten Europas. Mit rund 8.000 Studierenden ist sie heute die größte medizinische Ausbildungsstätte im deutschsprachigen Raum. Mit 5.500 MitarbeiterInnen, 27 Universitätskliniken und etlichen medizintheoretischen Zentren und hochspezialisierten Laboratorien zählt sie zu den bedeutendsten Forschungsinstitutionen Europas im biomedizinischen Bereich. Der klinische und forscherische Schwerpunkt der Medizinischen Universität liegt auf den Themen Immunologie, Neurobiologie, Imaging, Onkologie und Herz-Kreislauferkrankungen. www.meduniwien.ac.at

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Rettungsstelle-KANZEL: Leitlinie Herzinsuffizienz - Für Geriater

Medizin am Abend Berlin Fazit: Leitlinie Herzinsuffizienz überarbeitet: „Wesentlich bessere Orientierung für Geriater“

Die Herzinsuffizienz ist ein Krankheitsbild, dessen Prävalenz mit steigendem Alter sehr stark zunimmt. 

Im Gegensatz zu jüngeren leiden ältere Patienten jedoch häufig unter weiteren Erkrankungen – dies gilt es insbesondere bei der medikamentösen Behandlung zu berücksichtigen. 

In der überarbeiteten Nationalen Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz werden neuste wissenschaftliche Erkenntnisse dazu berücksichtigt und Geriatern wertvolle Informationen zum Versorgungsalltag an die Hand gegeben. 

Aufgrund einiger neuer medizinischer Erkenntnisse war eine Überarbeitung der ursprünglichen Fassung aus 2009 dringend notwendig geworden. 


Professor Roland Hardt
 
Über die Neuerungen der Leitlinie haben wir mit Professor Roland Hardt (Foto) gesprochen. Er ist Leiter der Arbeitsgruppe Kardiologie der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie (DGG) und Leiter der Abteilung Geriatrie im Zentrum für Allgemeinmedizin und Geriatrie der Universitätsmedizin in Mainz. Hardt hat die Interessen der Geriater bei der Leitlinienüberarbeitung eingebracht.

Herr Professor Hardt, was genau stand im Fokus der Leitlinien-Überarbeitung?

Vor allem die medikamentöse Therapie stand im Fokus der Überarbeitung. In diesem Bereich hat sich seit 2009 am meisten getan. Aber auch bei den Versorgungsformen hat sich vieles verändert. Wir haben konkret untersucht: Wie sollen Patienten mit Herzinsuffizienz im Zusammenspiel von Haus- und Fachärzten, auch in Krankenhäusern, optimal behandelt werden? Welche Untersuchungen sollen in jedem Fall durchgeführt werden? Und wir haben die medikamentösen Therapieempfehlungen in der neuen Leitlinie an internationale Standards angepasst.

Welche Punkte haben sich konkret geändert?

Im Wesentlichen ist im Vergleich zu 2009 eine neue medikamentöse Substanz hinzugekommen. Diese Substanz hat sich in einer im Jahr 2015 veröffentlichten Studie als vorteilhaft bei der Herzinsuffizienz-Therapie herauskristallisiert. Das haben wir entsprechend der Europäischen Leitlinie nun auch in der nationalen Leitlinie umgesetzt.

Welche neuen Erkenntnisse gibt es bezüglich des Morbiditätsrisikos bei älteren Patienten?

Bei älteren Patienten muss berücksichtigt werden, welche Krankheiten neben der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen und behandelt werden. Das Thema heißt hier Polypharmazie. Es muss kritisch geprüft werden, wie diese Medikamente interagieren und welche Medikamente wirklich unbedingt nötig sind.  

Gegebenenfalls muss auch eine Hierarchisierung vorgenommen werden. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzThema: Sterben im Heim  

Hierbei sind Medikamente zur Behandlung der Herzinsuffizienz in der Regel sowohl zur Prognoseverbesserung als auch zur Erhaltung der Lebensqualität unerlässlich.

Medikamente zur Behandlung von Befindlichkeitsstörungen sind demgegenüber eher verzichtbar. Vorsicht ist bei der Schmerztherapie geboten. 

• Der Einsatz von nichtsteroidalen Antirheumatika ist wegen teilweise gefährlicher Wechselwirkungen mit der Herzinsuffizienztherapie besonders kritisch zu sehen.

Erhoffen Sie sich in naher Zukunft weitere neue Erkenntnisse?

Wir hoffen, dass es bei der sogenannten diastolischen Herzinsuffizienz, die bei älteren Menschen sehr häufig auftritt, mit der eben erwähnten neuen Substanz zu einer besseren Therapiewirkung kommt. Gerade läuft die Studie „Paragon HF Trial“ dazu, Ergebnisse erwarten wir aber erst in 2019. Sollte es hier neue Erkenntnisse geben, könnten diese natürlich auch wieder in einer Überarbeitung der Leitlinie münden.

Warum ist die neue Versorgungs-Leitlinie für Geriater so wichtig?

Bei unserer Leitlinie handelt es sich um eine nationale Versorgungs-Leitlinie. Diese erhebt weniger einen wissenschaftlichen Anspruch, sondern empfiehlt, wie neueste wissenschaftliche Erkenntnisse in der konkreten Versorgung unter realistischen Bedingungen umgesetzt werden können.
Die überarbeitete Versorgungs-Leitlinie ist für die Geriater vor allem leicht handhabbar und bietet eine bessere Orientierung. Sie enthält zum Beispiel viele Tabellen, die einen schnellen Überblick über die Empfehlungen geben. Außerdem hat sie einen großen erklärenden Teil, wo der Entstehungsprozess beleuchtet und Literatur zitiert wird. Man kann sich also auf die Schnelle informieren, aber auch in die inhaltliche Tiefe gehen.

Wer war alles an der Überarbeitung der neuen Leitlinie beteiligt und wie lange ging der Prozess?

An der Überarbeitung waren Vertreter aller Fachgesellschaften beteiligt, die mit Herzinsuffizienz beschäftigen: Kardiologen, Internisten, Nephrologen, Herzchirurgen und wir von der DGG stellvertretend für die Geriater.

Der Prozess dauerte mehrere Monate und erforderte eine intensive Zusammenarbeit, die sowohl via Telefon, Internet und bei einem Kickoff-Meeting gut funktionierte.

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Verengte Halsschlagader: Blutstrom zum Gehirn

Medizin am Abend Berlin Doppelschichtstents in der Halsschlagader schützen vor Schlaganfall

Gefäßstützen, sogenannte Stents, die eine verengte Halsschlagader weit halten um einen ausreichenden Blutstrom zum Gehirn zu gewährleisten, bestehen üblicherweise aus einem grobmaschigen, metallischen Gitternetz. Mit Hilfe einer zusätzlichen, engmaschigen Ummantelung, dem “Micromesh”, gelingt es nun, kleinste Partikel aus Blut, Gewebe oder Kalk, die der entzündeten Arterienwand aufgelagert sind, daran zu hindern, während oder nach einer Stentimplantation durch die Maschen des Stents hindurch in den Blutstrom zu gelangen. 

 
Micromesh-Stent in der Halsschlagader DGA


Das Schlaganfallrisiko von Patienten mit verengenden Halsschlagadern kann mit Hilfe von besonderen Stents, die mit einem feinmaschigen Netz überzogen sind, deutlich herabgesetzt werden, berichtet Dr. Jawed Arjumand, Leiter der Klinik für Angiologie und interventionelle Gefäßmedizin des Agaplesion Bethesda Krankenhauses Wuppertal, anlässlich des morgen beginnenden 2. DGA-Interventionskongress in Hamburg.

Katheterbehandlung mit „Netz und doppeltem Boden“
Um einen Schlaganfall bei fortschreitender Verengung der Halsschlagader (Karotisstenose) zu verhindern und zusätzlich den Blutstrom zum Kopf zu verbessern, hat sich im letzten Jahrzehnt die Weitung und Stabilisierung der Halsschlagader mit Hilfe der Ballondilatation und Stentimplantation etabliert. Mit dieser Katheterbehandlung wird dem Patienten ein operativer Eingriff erspart. Die Operation birgt immerhin ein dreifaches Herzinfarktrisiko von knapp zwei Prozent. Während des minimal-invasiven Kathetereingriffs kommen routinemäßig Filtersysteme zum Einsatz, die einen Großteil entzündlicher Partikel der verengten Gefäßwand abfangen, die möglicherweise durch das Führen von Drähten, Ballons und Stents losgelöst werden. Trotz dieser Filter kann jedoch nie vollständig ausgeschlossen werden, dass kleinste Teilchen “durch die Maschen gehen”. Diese Partikel, sogenannte Emboli, können mit dem Blutstrom aufwärts in hirnversorgende Arterien gespült werden und einen Hirninfarkt verursachen. Das Risiko, während des Eingriffs und innerhalb der ersten dreißig Tage danach einen Schlaganfall zu erleiden beträgt bis zu fünf Prozent.

Ein Drittel dieser Schlaganfälle gehen mit schwerwiegenden Ausfallerscheinungen einher. „Das prozedurale Schlaganfallrisiko kann in erfahrenen Zentren mit Hilfe fortschrittlicher Filtersysteme heute sicher unter drei Prozent gesenkt werden“, betont PD Dr. Hans Krankenberg, wissenschaftlicher Leiter des Interventionskongresses und Leiter der Abteilung Angiologie des Gefäßzentrums im Asklepios Klinikum Harburg. Die Micromesh-Stents mit ihrem stützenden Gerüst und dem engmaschigen Netz bieten zusätzlichen Schutz zu herkömmlichen Filtersystemen. Sie halten kleinste Entzündungspartikel ab etwa 150 Mikrometern dauerhaft zurück und senken so das prozedurbedingte Risiko eines Hirninfarktes auf etwa ein Prozent.

Entzündung der Halsschlagader bedroht Gehirn
Der Schlaganfall ist eine gefürchtete Komplikation der arteriosklerotisch verengten Halsschlagader. Die Engstelle ist Zeichen einer Entzündung, der Arteriosklerose. Etwa ein Drittel aller Schlaganfälle werden durch eine Entzündung der Halsschlagaderwand verursacht. Besonders ein aktives Entzündungsgeschehen, bei dem zunehmend Entzündungszellen einwandern, winzige Blutgefäße einsprossen, und Kalk abgelagert wird, ist gefährlich. Schließlich kann der Entzündungsherd aufbrechen und sich in die Blutbahn ergießen. Abgestorbenes Gewebe, Kalkpartikel und Blutgerinnsel werden mit dem Blutstrom hinauf in die Arterien des Kopfes gespült, die das Gehirn durchbluten. Bleiben diese Entzündungspartikel dort hängen und verhindern die stromabwärts liegende Versorgung, kommt es schlimmstenfalls zu bleibenden, schweren neurologischen Ausfallserscheinungen. Auch leichte, möglicherweise vorübergehende Einschränkungen der geistigen oder körperlichen Beweglichkeit können in Zusammenhang mit einer entzündeten Halsschlagader stehen.

Warnsignale beachten
Das jährliche Schlaganfallrisiko bei verengter Halsschlagader beträgt bis zu 3 Prozent wenn noch keine neurologischen Ausfallerscheinungen aufgetreten sind. Das Risiko steigt allerdings deutlich bei Anzeichen für eine aktive Entzündung. Bildgebende Verfahren, wie Ultraschall, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) machen diese Entzündungsprozesse sichtbar. Auch Hirninfarkte, die völlig unbemerkt bleiben (”stille Infarkte”) können mit Hilfe einer Ultraschalluntersuchung nachgewiesen werden. Sie gelten als Vorboten schwerer neurologischer Ereignisse und steigern das jährliche Schlaganfallrisiko auf etwa neun Prozent. Auch Patienten, die bereits einen Schlaganfall erlitten haben, tragen im dem darauf folgenden halben Jahr ein besonders hohes Risiko für einen erneuten Schlaganfall. Neben einer medikamentösen Therapie mit Statinen, blutdrucksenkenden und gerinnungshemmenden Medikamenten, senken eine Stentimplantation oder ein operativer Eingriff das Schlaganfallrisiko erheblich.


Micromesh-Stent: Detail DGA


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