Professor Anselm Uebing: Immundefekte und Immunschwächedefizit bei angeboren Herzfehlern. Bitte Immunologen miteinbinden

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Therapie-Fortschritt nur durch Registerforschung - Angeborene Herzfehler erfordern solide Wissenschaftsbasis

• Die Zahl der Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern (EMAH) wächst kontinuierlich. 

• Doch über das Altern mit der häufigsten Organfehlbildung ist noch zu wenig bekannt. 

Nur ein Prozent der für EMAH empfohlenen Behandlungsmaßnahmen beruht auf kontrollierten Studien. 

Forschende am Kompetenznetz Angeborene Herzfehler drängen auf die gezielte Förderung der multizentrischen Forschung. Diese bleibt auf Daten und Proben aus großen Registern und Biobanken angewiesen.

Es ist ein enormer Fortschritt der Forschung in der Herzmedizin:  

Über 90 Prozent der Menschen mit angeborenem Herzfehler erreichen das Erwachsenenalter. 

Mit der häufigsten angeborenen Fehlbildung kommt eins von einhundert Kindern zur Welt. 

Dank verbesserter chirurgischer und interventioneller Verfahren lassen sich heute selbst schwere Herzfehlbildungen gut korrigieren. Infolgedessen nimmt die Zahl der Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern stetig zu. Schätzungen zufolge wächst die Gruppe der Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern jährlich um fünf Prozent.  

Schon heute stellen erwachsene Patienten mehr als zwei Drittel aller Betroffenen.

Ein angeborener Herzfehler bleibt

Doch geheilt sind die meisten nicht. 

• Insbesondere bei mittelschweren oder schweren Herzfehlern ist das Risiko hoch, vorzeitig an Herzversagen, an Herzrhythmusstörungen, einer infektiösen Endokarditis oder in Folge einer erneuten Operation zu versterben. 

Die auf diesem Gebiet noch junge Forschung konzentriert sich daher zunehmend auf die Beantwortung von Fragen nach der optimalen Art und Weise der Versorgung, den besten Behandlungsoptionen für verbleibende Komplikationen oder der Risikoabschätzung für nachteilige Folgen.

Erschwerte Forschung

Für verlässliche Ergebnisse sind die Forschenden auf eine breite Datengrundlage angewiesen. Und genau hier liegt die Krux, wie der Vorstandsvorsitzende des Kompetenznetz Angeborene Herzfehler Professor Anselm Uebing erläutert: 

„Bei angeborenen Herzfehlern haben wir es mit einer Vielzahl von Diagnosen zu tun, die für sich genommen selten sind. 

Die Krankheitsbilder reichen von einfachen Ventrikelseptumdefekten bis hin zu komplexen Fehlbildungen wie Einkammerherzen. 

Einige gehen mit weiteren Organfehlbildungen einher und verursachen extrakardiale Begleiterkrankungen. 

Dabei haben die Betroffenen jeweils ihre eigene, einzigartige Patientengeschichte von Operationen und Eingriffen, Folgeerkrankungen, Komplikationen oder Wechselwirkungen mit anderen altersbedingten Erkrankungen. Entsprechend schwierig ist es, an genügend Daten für aussagefähige Studienergebnisse heranzukommen.“

Evidenzlücke mit Folgen

Dabei gibt es längst große multizentrische Register, die solche Forschungs-grundlagen zur Verfügung stellen, wie das Nationale Register für angeborene Herzfehler. Seit mehr als zwanzig Jahren sammelt die international renommierte Forschungsinstitution freiwillig gespendete, medizinische Daten von Patientinnen und Patienten mit angeborenen Herzfehlern und bereitet diese für die Forschung auf. Mehr als 50.000 Kindern und Erwachsene unterstützen auf diese Weise die internationale Forschung. Die Biobank des Nationalen Registers verfügt über Biomaterial von über 10.000 Patientinnen und Patienten.

„Das Register am Kompetenznetz ist eine weltweit einmalige Forschungsbasis. Doch noch wird die Aufrechterhaltung solcher Strukturen einer patientenorientierten Forschung auf unserem Spezialgebiet nicht nachhaltig genug finanziert und gefördert. Damit hinkt die Wissenschaft auf dem Gebiet der angeborenen Herzfehler teils gezwungener Maßen den durch sie ermöglichten Fortschritten hinterher“, stellt Professor Anselm Uebing fest. Das hat Folgen: „Weniger als ein Prozent aller Empfehlungen für das Therapieregime bei angeborenen Herzfehlern beruhen auf Daten aus kontrollierten Studien. Diese Evidenzlücke macht uns zunehmend Sorge“, so der Kinderkardiologe.

Forschungskooperationen mit den Kassen

Hinzu käme, dass es für eine bestmögliche Versorgung der Patienten bis ins hohe Alter entscheidend sei, vergleichende Analysen durchführen zu können, die auch die Allgemeinbevölkerung berücksichtigen. Große Hoffnungen werden inzwischen in den Einsatz von Big Data und Künstlicher Intelligenz für entsprechende Langzeitstudien auf breiter Datengrundlage, etwa auch mit den systematisch erfassten Versorgungsdaten von Krankenkassen, gesetzt.

Wie wichtig solche neuen Wege in der Forschung sind, zeigt auch das jüngste einer Reihe von Studienergebnissen der Forschungsgruppe um den EMAH-Spezialisten Professor Gerhard-Paul Diller aus Münster, die das European Heart Journal in den vergangenen zwei Jahren veröffentlicht hat.

Alarmierendes Ergebnis

Die unlängst publizierte Studie auf Grundlage von Daten der Barmer Krankenkasse hat ergeben, dass ein Immunschwächedefizit bei angeborenen Herzfehlern häufiger vorkommt als bislang angenommen. 

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konnten dafür auf medizinische Daten von mehr als 50.000 Versicherten mit angeborenen Herzfehlern zugreifen und sie mit denen von entsprechenden Kohorten ohne angeborene Herzfehler aus der Gruppe der insgesamt rund 9 Millionen Versicherten vergleichen.

• „Immundefekte kennen wir von genetisch bedingten syndromalen Erkrankungen wie beispielsweise dem DiGeorge-, dem Down- oder dem CHARGE-Syndrom. 

• Dass das Risiko dafür über das gesamte Spektrum von angeborenen Herzfehlern hinweg bedeutend höher liegt als bei Menschen ohne angeborenen Herzfehler, ist neu und hat uns überrascht. 

Vor allem aber zeigt die Studie, dass ein Immundefekt ein klarer Risikofaktor für die Notfalleinweisung ins Krankenhaus und ein frühzeitiges Versterben ist“, betont der auf strukturelle Herzerkrankungen spezialisierte Humangenetiker und Kinderarzt Professor Marc-Phillip Hitz. 

„Das verdeutlicht einmal mehr, wie entscheidend sowohl die hoch spezialisierte Nachsorge bei angeborenen Herzfehlern als auch eine fachübergreifende Zusammenarbeit, in diesem Fall mit den Immunologen, ist.“

Tiefere Erforschung ist Muss

Die Erkenntnisse solcher Studien helfen, die Gesundheitsversorgung und das Patientenmanagement bei angeborenen Herzfehlern zu verbessern. Sie geben zudem wichtige Hinweise für die weitere Forschung: „Die bei 5,6 Prozent der Patienten diagnostizierten Immundefekte könnten eine gemeinsame genetische Ursache mit den angeborenen Herzfehlern haben. Denkbar ist, dass bestimmte Veränderungen in den Genen sowohl für die Beeinträchtigung der Immunzellen als auch für die Fehlentwicklung des Herzens verantwortlich sind“, erklärt Professor Marc-Phillip Hitz.

Auch sei nicht auszuschließen, dass die Entfernung des Thymus, die üblicherweise Teil der neonatalen Herzchirurgie bei angeborenen Herzfehlern ist, zu einer veränderten Immunfunktion beiträgt.

„So etwas müssen wir dringend genauer wissen, um therapeutisch gegensteuern zu können.“

Ohne Zusammenspiel mit der Registerforschung kein Therapiefortschritt

Dazu benötigen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler allerdings detailliertere Daten als sie den Krankenkassen zur Verfügung stehen. „Ohne phänotypisch gut beschriebene Patientenkohorten, detaillierte Angaben zum jeweiligen klinischen Verlauf, zum Beispiel zu den infektiösen Episoden, den Symptomen, zur Abfolge und Art der Eingriffe, zu begleitenden Erkrankungen oder zu den Blutbefunden und ohne Zugang zu Biomaterial für die molekular-biologische Forschung kommen wir nicht weiter“, so der Humangenetiker. Das bleibt Aufgabe multizentrischer Register und Biobanken.

Auf das kluge Zusammenspiel der Forschung mit den breiten Datensätzen der Krankenkassen und der multizentrischen Registerforschung wird es in Zukunft für die Lebensqualität und Prognose von immer mehr Menschen ankommen. Es geht um eine evidenzbasierte Patientenversorgung und damit um viel. 

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Prof. Dr. med. Anselm Uebing, Direktor der Klinik für angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Tel.: +49 (0) 431 50025602, E-Mail: anselm.uebing@uksh.de
Prof. Dr. med. Marc-Phillip Hitz, Direktor des Universitätsinstituts für Medizinische Genetik am Klinikum Oldenburg der Universitätsmedizin Oldenburg, Tel.: +49 (0) 441 4032408, E-Mail: medizinische.genetik@klinikum-oldenburg.de

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Originalpublikation:

How can we improve the evidence base for the treatment and care for patients with congenital heart disease?
Uebing A, Hitz MP
European heart journal, (2023).

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36747474/

Welche molekularen und zellulären Mechanismen bei Menschen mit Kardiomyopathien zu Herzversagen führen? Die dilative Kardiomyopathie (DCM) + arrhythmogener Kardiomyopathie (ACM)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie pathogene Genvarianten Herzversagen verursachen

Kardiomyopathien sind keine einheitliche Erkrankung. 

Vielmehr schwächen Gendefekte die Herzmuskulatur der jeweiligen Patient*innen auf ganz unterschiedliche Art und Weise, berichtet ein internationales Konsortium jetzt in „Science“.

• Welche molekularen und zellulären Mechanismen bei Menschen mit Kardiomyopathien zu Herzversagen führen, bestimmt die spezifische Genvariante, die der jeweilige Patient oder die jeweilige Patientin in sich trägt. 

Das ergaben die ersten umfassenden Einzelzell-Analysen von Zellen aus gesunden und kranken Herzen, berichten 53 Forschende aus sechs Ländern in Nordamerika, Europa und Asien in der Fachzeitschrift „Science“.

Je nach genetischer Variante ändern sich die Zusammensetzung der Zelltypen und Profile der Genaktivierung. Mithilfe der Daten könne man gezielte Therapien entwickeln, sagen die Forscher*innen. Diese würden den jeweiligen Gendefekt berücksichtigen, der die Kardiomyopathie des Patienten oder der Patientin verursacht.

Das Team untersuchte 880.000 einzelne Herzzellen

Die aktiven Gene in rund 880.000 einzelnen Zellen aus 61 erkrankten Herzen und 18 gesunden Referenzherzen zu untersuchen, war ein komplexes Unterfangen. Möglich war das nur in einem interdisziplinären Team. Die Organe haben das Brigham and Woman’s Hospital in Boston, USA, die kanadische University of Alberta und das Herz- und Diabeteszentrum NRW in Bad Oeynhausen, die Ruhr-Universität Bochum und das Imperial College in London, UK, zur Verfügung gestellt.

Zu den Letztautor*innen, die das Projekt geleitet haben, gehören Christine Seidman, Professorin für Medizin und Genetik an der Harvard Medical School und Kardiologin am Brigham and Woman’s Hospital; Jonathan Seidman, Professor für Genetik an der Harvard Medical School; Norbert Hübner, Professor für Herz-Kreislauf- und metabolische Erkrankungen am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) und an der Charité – Universitätsmedizin Berlin sowie Dr. Gavin Oudit, University of Alberta; Professor Hendrik Milting, Herz- und Diabeteszentrum NRW in Bad Oeynhausen und Ruhr-Universität Bochum; Dr. Matthias Heinig, Helmholtz Munich; Dr. Michela Noseda vom National Heart and Lung Institute am Imperial College London und Professorin Sarah Teichmann, Wellcome Sanger Institute in Cambridge, UK. Die drei Erstautor*innen sind Dr. Daniel Reichart (Harvard), Eric Lindberg und Dr. Henrike Maatz (beide MDC).

Ein Leiden mit zahlreichen Ursachen

Die Forscher*innen haben sich auf die dilatative Kardiomyopathie (DCM) konzentriert. 

Das ist die häufigste Form der Herzschwäche, die zu Herztransplantationen führt. 

Bei dieser Krankheit erweitern sich die Wände der Herzkammern (Dilatation), insbesondere im linken Ventrikel – der Herzkammer, die für das Pumpen besonders wichtig ist.  

Die Muskulatur des Herzens erschlafft, das Herz kann sich weniger gut zusammenziehen und Blut pumpen. Mitunter versagt es ganz. 

Das Konsortium hat Gewebe von Patient*innen mit verschiedenen Formen erblicher Kardiomyopathien untersucht; die jeweiligen genetischen Veränderungen kommen bei Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen im Herzen vor. Die Analysen deuten darauf hin, dass sie auch unterschiedliche Reaktionen auslösen.

„Wir haben krankheitsauslösende Genvarianten in Herzgewebe auf Einzelzell-Ebene untersucht. So konnten wir präzise kartieren, wie bestimmte pathogene Varianten zu Funktionsstörungen des Herzens führen“, sagt Norbert Hübner, einer der Hauptautoren der Studie. „Soweit wir wissen, ist es die erste derartige Analyse von Herzgewebe. Wir hoffen, dass dieser Ansatz auch auf andere genetisch bedingte Herzkrankheiten anwendbar ist.“

Die Wissenschaftler*innen haben die verschiedenen Mutationen in jedem Herzen genau charakterisiert und sie sowohl untereinander als auch mit gesunden Herzen und solchen, bei denen man die Ursache für die Dilatation nicht kannte, verglichen. Hierfür haben sie sich jeden Zelltyp des Herzens und auch die zahlreichen Subtypen einzeln vorgenommen und mit Methoden der Einzelzellsequenzierung analysiert. Kein Labor könnte die so entstehenden Datenberge allein bewältigen. Nur dank der engen Zusammenarbeit von Spezialisten verschiedener Disziplinen entstand aus Myriaden Mosaiksteinchen ein kohärentes Bild. Die Studie fügt sich zudem in die Arbeit des internationalen Konsortiums zum „Human Cell Atlas“ (HCA) ein, das jeden Zelltyp im menschlichen Körper erfassen und so eine Grundlage schaffen will, um die menschliche Gesundheit zu verstehen und um die Diagnose, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten zu verbessern.

„Erst in dieser Auflösung können wir sehen, dass Kardiomyopathien nicht einheitlich immer dieselben pathologischen Signalwege in Gang setzen“, sagt Christine Seidman, eine der Hauptautorinnen. 

• „Vielmehr lösten verschiedene Mutationen jeweils spezifische und einige gemeinsame Reaktionsmuster aus, die zu Herzversagen führen. 
• Diese Mechanismen, die sich je nach Genotyp unterscheiden, zeigen die Ansatzpunkte für die Entwicklung zielgerichteter Therapien.“

Überaktive Bindegewebszellen

• „Wir haben zum Beispiel herausgefunden, dass die bei einer DCM auftretende Fibrose – das krankhaft gesteigerte Wachstum von Bindegewebe – nicht deshalb entsteht, weil sich die Fibroblasten des Herzens zu stark vermehren“, sagt Matthias Heinig, der die Daten analysiert hat. 

„Die Zahl dieser Zellen bleibt gleich. Allerdings werden die bestehenden Zellen aktiver und produzieren mehr extrazelluläre Matrix, die den Raum zwischen den Bindegewebszellen ausfüllt“, ergänzt Eric Lindberg. 

Es komme somit lediglich zu einer Verschiebung der Subtypen, bei der die Zahl derjenigen Fibroblasten steige, die sich auf die Produktion der extrazellulären Matrix spezialisiert haben.

„In den Herzen von Patient*innen mit einem mutierten RBM20-Gen war das Phänomen besonders stark ausgeprägt“, erklärt Henrike Maatz. Dies spiegelte sich auch in der Krankheitsgeschichte wider. Die Betroffenen mussten im Schnitt deutlich früher als Menschen mit einer anderen erblichen Form der DCM ein Spenderherz erhalten, weil ihr eigenes Organ versagt hatte. Mithilfe der Einzelzellsequenzierung sei man auf eine ganze Reihe solcher genotypspezifischer Unterschiede in den erweiterten Herzen gestoßen.

Spezifische Muster von Veränderungen

In den Herzen von Menschen mit arrhythmogener Kardiomyopathie (ACM), die mit gefährlichen Herzrhythmusstörungen verbunden ist, gehen vor allem in der rechten Herzkammer fortschreitend Herzmuskelzellen verloren und werden von Fett- und Bindegewebszellen ersetzt.  

Auch bei dieser Erkrankung können mehrere Gene verändert sein. In den Analysen hat sich das Team auf das Gen für das Protein Plakophillin 2, kurz PKP2, beschränkt und zelluläre Signalwege, an denen das Protein beteiligt ist, in der rechten und linken Herzkammer miteinander verglichen. Dadurch kann man jetzt beispielsweise besser verstehen, warum sich bei dieser Form der Kardiomyopathie vermehrt Fettzellen bilden.

„Anhand der präzisen molekularen Signaturen, die wir für die hochspezialisierten Zellen des Herzens ermittelt haben, können wir die Kommunikationswege zwischen den Zellen vorhersagen“, sagt Michela Noseda. Je nach genetischer Ursache der Kardiomyopathien komme es zu spezifischen Abweichungen in den zellulären Kommunikationsnetzwerken. „Dies ist ein klarer Beweis dafür, dass ganz spezifische Mechanismen die Krankheit befeuern.“

Aus all diesen Daten haben die Forscherinnen und Forscher schließlich mithilfe künstlicher Intelligenz ein Modell entwickelt. Der Algorithmus kann nun anhand der spezifischen Muster molekularer Veränderungen in den verschiedenen Zelltypen mit großer Wahrscheinlichkeit vorhersagen, um welche Mutation es sich jeweils handelt. Das bestätige, dass pathogene Varianten bestimmter Gene zu Unterschieden in der Gen- und Zellaktivierung führen.

Biomarker für gezielte Therapien

Das langfristige Ziel ist eine personalisierte Therapie von Herzleiden, sagen die Forscher*innen, denn eine genotypspezifische Behandlung wäre effektiver und nebenwirkungsärmer. Um ihrer Vision möglichst schnell näher zu kommen, hat das Konsortium all seine Ergebnisse der Wissenschaft online zugänglich gemacht. Seidman hofft, dass diese Ressource andere Gruppen zu klinischen Studien ermuntert, um neue Behandlungen zur Vorbeugung eines Herzversagens zu entwickeln. Noch sei das eine unheilbare Krankheit.

„Wir haben Gewebe von Patientinnen und Patienten untersucht, die eine Herztransplantation brauchten; es war ihre letzte Option“, sagt Hendrik Milting. „Wir hoffen, dass künftige pharmakologische Therapien das Fortschreiten der Krankheit zumindest verlangsamen können – und dass die Daten aus unserer Studie dazu beitragen.“

Das Herzatlas-Konsortium selbst hat sich derweil seine nächste Aufgabe gestellt. „Das Herzgewebe, das wir untersucht haben, stammte ja von Menschen im Endstadium der Erkrankungen“, sagt Daniel Reichart. „Spannend wird sein, auf welche Veränderungen wir in früheren Stadien stoßen, zum Beispiel auf der Basis von Endomyokard-Biopsien.“ Vielleicht finde man dann auch Biomarker, die eine sehr genaue Diagnose ermöglichen und zugleich den Weg zur besten Therapie weisen, ergänzt Gavin Oudit.

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft gehört zu den international führenden biomedizinischen Forschungszentren. Nobelpreisträger Max Delbrück, geboren in Berlin, war ein Begründer der Molekularbiologie. An den MDC-Standorten in Berlin-Buch und Mitte analysieren Forscher*innen aus rund 60 Ländern das System Mensch – die Grundlagen des Lebens von seinen kleinsten Bausteinen bis zu organübergreifenden Mechanismen. Wenn man versteht, was das dynamische Gleichgewicht in der Zelle, einem Organ oder im ganzen Körper steuert oder stört, kann man Krankheiten vorbeugen, sie früh diagnostizieren und mit passgenauen Therapien stoppen. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sollen rasch Patient*innen zugutekommen. Das MDC fördert daher Ausgründungen und kooperiert in Netzwerken. Besonders eng sind die Partnerschaften mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin im gemeinsamen Experimental and Clinical Research Center (ECRC) und dem Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité sowie dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Am MDC arbeiten 1600 Menschen. Finanziert wird das 1992 gegründete MDC zu 90 Prozent vom Bund und zu 10 Prozent vom Land Berlin. www.mdc-berlin.de

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Prof. Norbert Hübner
Leiter der Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik von Herz-Kreislauferkrankungen“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
+49-30-9406-3512 (Sekretariat)
nhuebner@mdc-berlin.de

Prof. Christine Seidman, M.D.
Direktorin des Genetics Center am Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School
cseidman@genetics.med.harvard.edu

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Originalpublikation:

Daniel Reichart, Eric L. Lindberg, Henrike Maatz et al. (2022): „Pathogenic variants damage cell compositions and single cell transcription in cardiomyopathies“. Science, DOI: 10.1126/science.abo1984

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin:

https://cellxgene.cziscience.com/collections/e75342a8-0f3b-4ec5-8ee1-245a23e0f7c... - alle Daten der Studie

Lungenhochdruck: PAH - Pulmonale Hypertonie

Medizin am Abend Berlin - MaAB- Fazit: Gießener Lungenforscher behandeln Lungenhochdruck mit einem Krebsmedikament

Erfolg für Sonderforschungsbereich 1213 „Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale“ 
 

• Lungenhochdruck ist eine schwere, zum Tode führende Erkrankung, die durch eine starke Verengung der Lungengefäße gekennzeichnet ist. 

• Die Betroffenen leiden bereits bei geringster Belastung oder sogar in Ruhe unter Atemnot, blauen Lippen, Beinödemen, Brustschmerzen, und klagen allgemein über schnelle Erschöpfung und Ermüdung. 

• Die richtige Diagnose wird zumeist erst gestellt, wenn es durch die fortschreitende Überlastung zum Herzversagen kommt. 

Im an der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) angesiedelten Sonderforschungsbereich 1213 „Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale“ (Sprecher Prof. Norbert Weißmann) wird genau die Erkrankung untersucht und die Entwicklung neuer Therapien angestrebt.

Das scheint nun gelungen zu sein:

In der aktuellen Ausgabe von „Nature Communications“ berichten Prof. Dr. Friedrich Grimminger und Prof. Dr. Ralph Schermuly vom Fachbereich Medizin der JLU von der Identifizierung eines molekularen Mechanismus, der die Erkrankung aus der Wand der Gefäße heraus steuert. 

• Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs) 2, 4 und 6 sind im Lungengewebe und in isolierten Zellen von PAH Patienten in so auffälligen Konzentrationen vorhanden wie man sie sonst nur bei Krebspatientinnen mit Brustkrebs kennt. 

Die moderne Krebstherapie umfasst deshalb auch eine medikamentöse Blockade dieser Schlüsselproteine.

Die Autoren setzten nun diese in der Krebstherapie etablierten CDK-Inhibitoren – also künstlich hergestellte Wirkstoffe, die die Wirkung der CDK hemmen – in vorklinischen Studien ein.

Sie folgten der Hypothese, dass diese CDK-Inhibitoren auch den überaktivierten Signalweg bei den Lungenkranken so wirksam hemmen, dass die Erkrankung zum Stillstand kommt.

Ihre Hoffnung, den krankhaften Umbau der Blutgefäße zu stoppen, wurde bestätigt. Überraschenderweise gelang es sogar, die bereits krankhaft verengten Blutgefässe zu regenerieren.

• Die Beobachtung, dass bereits entstandene krankhafte Wandververdickungen der Blutgefäße „repariert“ werden konnten, ist ein unerwarteter Erfolg. 

Der Einsatz von Krebsmedikamenten beim Herzversagen ist eine völlig neue Perspektive.

Dafür wurden zwei CDK-Inhibitoren, Dinaciclib und Palbociclib, verwendet, die bereits in der Tumorbehandlung erfolgreich getestet wurden.

„So ist Palbociclib aufgrund seiner hemmenden Eigenschaften auf Tumorzellen für die Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses zugelassen“, erklärt Prof. Grimminger, der selbst als Onkologe arbeitet.

In den isolierten Zellen führte die gezielte Hemmung der CDKs durch Abschaltung eines nachgeschalteten Signalwegs (CDK-Retinoblastoma-Protein-E2F-Signalweg) zu einer Unterbrechung des Zellwachstums und damit zur signifikanten Abnahme der übermäßigen Zellvermehrung.

In zwei experimentellen Modellen der PAH zeigte Palbociclib eine Reduzierung des krankhaften Gefäßumbaus. Damit einhergehend zeigte sich insgesamt eine deutliche Verbesserung der Herzleistung.

„Die Daten zeigen, dass die Hemmung von CDK durch Wirkstoffe wie Palbociclib eine neue Therapieoption für die Behandlung von PAH-Patienten darstellt, die am krankhaften Gefäßumbau der Lunge und des rechten Herzens ansetzt“, erklärt Prof. Schermuly.

Auch wenn die Entstehung und Entwicklung einer PAH insgesamt komplex sind, lassen die Ergebnisse hoffen, dass sich das Fortschreiten der Erkrankung durch die Hemmung des Gefäßumbaus eindämmen lässt und somit der Leidensdruck der Patienten verringert wird.

Die Erstautoren der Arbeit Dr. Astrid Weiß und Moritz Neubauer erhielten für diese Arbeit den hochrenommierten Preis der Rene-Baumgart Stiftung bei dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie.

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Prof. Dr. Ralph Schermuly, Innere Medizin
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Originalpublikation:

Weiss A, Neubauer MC, Yerabolu D, Kojonazarov B, Schlueter BC, Neubert L, Jonigk D, Baal N, Ruppert C, Dorfmuller P, Pullamsetti SS, Weissmann N, Ghofrani HA, Grimminger F, Seeger W, Schermuly RT. Targeting cyclin-dependent kinases for the treatment of pulmonary arterial hypertension.
Nature Communication, 2019 May 17;10(1):2204. doi: 10.1038/s41467-019-10135-x.
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10135-x

CAVE-Untersucher: Akute Lungenembolie - HoT-PE Studie der Gerinnungshemmer

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: 

• Was ist die beste Therapie bei akuter Lungenembolie?

Zwei große Studien der Universitätsmedizin Mainz empfehlen neue Strategien im Krankenhaus und belegen die Wirksamkeit und Sicherheit der ambulanten Behandlung. 
 
In Deutschland erleiden immer mehr Menschen eine akute Lungenembolie.

Mehr schwerkranke Patienten könnten von einer frühen Auflösung des Lungenthrombus mit einem Medikament profitieren.

• Für stabile Patienten, die einen Blutgerinnungshemmer erhalten, kommt eine frühe Entlassung in Betracht.

Dies belegen zwei Studien aus dem Centrum für Thrombose und Hämostase (CTH) und dem Zentrum für Kardiologie, Kardiologie I der Universitätsmedizin Mainz. Sie unterstreichen die große Bedeutung des Krankheitsbildes „akute Lungenembolie“ für die Bevölkerung und liefern Hinweise für eine bessere Behandlung.Die beiden Studien wurden in der renommierten kardiologischen Fachzeitschrift „European Heart Journal“ veröffentlicht.

• Eine akute Lungenembolie entsteht durch ein Blutgerinnsel, das sich zumeist in den Beinvenen bildet und von dort in die Lungenarterien eingeschwemmt wird. 

• Die Patienten leiden an Atemnot und in schweren Fällen kann es zum Herz-Kreislaufversagen kommen. 

Ziel der Therapie ist es, den Thrombus möglichst schnell aufzulösen und neue Lungenembolien („Rezidive“) zu verhindern.

Lungenembolien werden immer häufiger

Die akute Lungenembolie gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen.

In der ersten Mainzer Studie, der europaweit größten Erhebung zu diesem Krankheitsbild, wurden die Daten von rund 886.000 Patientinnen und Patienten, die zwischen 2005 und 2015 aufgrund einer Lungenembolie in Deutschland behandelt worden waren, analysiert (Quelle: Statistisches Bundesamt).

Die Häufigkeit der Erkrankung ist in diesem Zeitraum angestiegen, vor allem bei älteren Patienten.

Dagegen nahm der Anteil der Patienten, die nach einer akuten Lungenembolie im Krankenhaus starben, von 20 Prozent im Jahr 2005 auf rund 14 Prozent im Jahr 2015 ab.

Dieses Ergebnis kann vermutlich weiter verbessert werden:

Die Analyse zeigte nämlich, dass nur 23 Prozent der Patienten mit schwerer Lungenembolie und instabilen Kreislaufverhältnissen eine Thrombus-auflösende Therapie (Thrombolyse) erhielten.

• „Die Ergebnisse unserer epidemiologischen Studie bestätigen, dass die akute Lungenembolie ein häufiges und potenziell lebensbedrohliches Krankheitsbild ist. 

Sie deuten ferner darauf hin, dass mehr schwer kranke Patienten mit Lungenembolie von einer Thrombus-auflösenden Therapie profitieren könnten“, so PD Dr. Mareike Lankeit, Juniorgruppenleiterin für Klinische Studien im CTH.
 
Bestimmte Patienten können frühzeitig entlassen und ambulant behandelt werden

Nicht alle Patienten mit Lungenembolie sind schwer krank:

Mehr als 95 Prozent sind zum Zeitpunkt der Diagnose stabil.

• Einige von ihnen kommen, insbesondere wenn sie eine gute Herz- und Lungenfunktion und keine schweren Begleiterkrankungen haben, für eine ambulante Behandlung in Frage. 

Die Mainzer „Home Treatment of Pulmonary Embolism“ (HoT-PE) Studie untersuchte daher die Wirksamkeit und Sicherheit einer frühen Entlassung und ambulanten Behandlung sorgfältig ausgewählter Patienten, die mit einem oralen Gerinnungshemmer Rivaroxaban (XareltoTM) behandelt wurden.

An der HoT-PE nahmen Kliniken in sieben europäischen Ländern teil.

Diese akademische Studie wurde von der Universitätsmedizin Mainz initiiert und geleitet.

Sie wurde von der Bayer AG, dem Zulassungsinhaber für den Gerinnungshemmer, finanziell unterstützt.

Die Zwischenauswertung der ersten 525 Patienten zeigte, dass der primäre Endpunkt der Studie – eine symptomatische oder tödliche neue Thrombose oder Lungenembolie innerhalb der ersten drei Monate – lediglich bei drei Patienten (0,6 Prozent) auftrat.

Damit war von einem positiven Ausgang der gesamten Studie mit mehr als 99,6 Prozent Sicherheit auszugehen;

HoT-PE konnte somit vorzeitig mit einem positiven Ergebnis beendet werden. 

Todesfälle infolge der Lungenembolie oder der gerinnungshemmenden Therapie kamen nicht vor.

„Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass wir anhand der in HoT-PE getesteten Kriterien Patienten mit Lungenembolie und einem niedrigen Risiko sicher und zuverlässig als Kandidaten für eine frühe Entlassung und ambulante Behandlung identifizieren können“, so Univ.-Prof. Dr. Stavros Konstantinides, Ärztlicher Direktor des CTH und Leiter der Studie.

„Dank dieser Strategie können die mit dem Krankenhausaufenthalt verbundenen Komplikationen vermieden und Behandlungskosten reduziert werden.“

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Originalpublikation:

Trends in thrombolytic treatment and outcomes of acute pulmonary embolism in Germany:
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz236
Early discharge and home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban: an international multicentre single-arm clinical trial:
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz367

Entzündliche Herzerkrankung: Die Myokarditis - Zytokin Midkine

Medizin am Abend Berlin Fazit: Herzmuskelentzündung - Zu viel des Guten

LMU-Forscher identifizieren ein Zytokin, das eine überschießende Immunantwort bei entzündlichen Herzerkrankungen auslösen kann. 
 

• Die Myokarditis, eine entzündliche Herzerkrankung, kann Menschen jeden Alters treffen. 

Häufig heilt sie ohne weitere Folgen ab.

• Bei einigen Patienten entwickelt sich eine chronische Entzündung des Herzen, die zum Herzversagen führen kann. 

LMU-Forscher konnten nun in einer Studie zeigen, dass das Zytokin Midkine eine wesentliche Rolle für den Verlauf der Entzündung spielt.

Über ihre Ergebnisse berichtet das Team um Professor Barbara Walzog und Dr. Ludwig Weckbach aus dem Sonderforschungsbereich „Immunzellwanderung bei Entzündung, Entwicklung und Krankheit“ aktuell in der Fachzeitschrift Journal of Experimental Medicine.

Die LMU-Forscher haben Gewebeproben von Patienten mit einer Herzmuskelentzündung untersucht. 

Dabei konnten sie erstmals sogenannte Neutrophil Extracellular Traps (NETs) nachweisen.

• Sie sind Teil der angeborenen Immunantwort und können bei einer überschießenden Reaktion das Herzgewebe schädigen. 

Im Rahmen ihrer Studie haben die Forscher zudem gezeigt, dass das Zytokin Midkine die Bildung der NETs sowie die Einwanderung der neutrophilen Granulozyten verstärkt, aus deren DNA die NETs bestehen.

Eine anschließende Untersuchung im Tiermodell bestätigte ihre Vermutung:

„Die Hemmung von Midkine und der NETs konnte die Herzfunktion signifikant verbessern und das Herz vor dem gefürchteten fibrotischen Umbau schützen“, sagt Barbara Walzog. 

Die Studie könnte einen neuen Ansatzpunkt für die Behandlung eröffnen:

„Das Zytokin Midkine stellt eine neue therapeutische Zielstruktur bei entzündlichen Herzerkrankungen dar“, sagt Ludwig Weckbach.

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Prof. Dr. rer. nat. Barbara Walzog
Institut für Kardiovaskuläre Physiologie und Pathophysiologie
Walter-Brendel-Zentrum für Experimentelle Medizin
Biomedizinisches Centrum
LMU München Tel.: +49 (0) 89/2180- 71514
E-Mail: walzog@lrz.uni-muenchen.de

Dr. med. Ludwig Weckbach
Medizinische Klinik und Poliklinik
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Originalpublikation:

Ludwig T. Weckbach u.a.: Midkine drives cardiac inflammation by promoting neutrophil trafficking and NETosis in myocarditis, in: Journal of Experimental Medicine2019
http://jem.rupress.org/content/early/2019/01/14/jem.20181102

Kardiogenen Schock: Gravierenden Pumpschwäche des linken Ventrikels

Medizin am Abend Berlin Fazit: Damit das Blut trotz akuten Herzversagens weiterfließt

Kardiologen und Ingenieure aus Jena entwickeln ein Pumpsystem zur EKG-getriggerten und pulsatilen Herzunterstützung bei schwer kranken Patienten, das bei schlagendem Herzen binnen Minuten über die Leiste ins Herz eingeführt werden kann. 

Nach dem Vorbild ihres Systems für die rechte Herzseite arbeiten sie jetzt im Forschungsverbund PERKAT-LV, unterstützt durch das Bundesministerium für Forschung und Technologie, auch an einer Lösung für Patienten mit einer gravierenden Pumpschwäche des linken Ventrikels, die weitaus häufiger vorkommt. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Pflegegeld-Beitragsanpassung  


Jenaer Kardiologen und Ingenieure entwickeln ein Pumpsystem zur Unterstützung bei Linksherzschwäche nach dem Vorbild ihres PERKAT-Rechtsherzsystems, hier in korrekter Lage im Silikonherzmodell. Foto: PERKAT-Verbund
 

• Wenn das Herz plötzlich viel zu schwach ist, um ausreichend Blut durch den Körper und zur Lunge zu pumpen – meist durch einen Herzinfarkt, aber auch z.B. bei Herzmuskelentzündungen oder akuten Herzrhythmusstörungen – dann besteht größte Lebensgefahr. 

Etwa 50.000 Menschen sterben in Deutschland jährlich an einem Herzinfarkt, oft noch bevor sie ein Krankenhaus erreichen. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Wirtschaftlichkeit  

Und auch von den Infarktpatienten, die in eine Klinik eingeliefert werden, überleben 15% den ersten Tag nicht.

„Bei einem solchen kardiogenen Schock helfen uns Herzunterstützungssysteme, die die Pumpfunktion des Organs übernehmen, um lebensbedrohliche Zustände zu überbrücken und die Patienten zu stabilisieren.

Die heute verfügbaren Lösungen sind aber in Einzelfällen mit patientenspezifischen Komplikationen verbunden, im Ansatz wesentlicher teurer als unsere neue Lösung, arbeiten mit kontinuierlicher Flussunterstützung und nicht pulsatil dem menschlichen Herzschlag angepasst“, so der Kardiologe und Projektleiter Dr. Daniel Kretzschmar, Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Jena.

Gemeinsam mit dem Jenaer Medizintechnik-Startup Novapump, Wissenschaftlern des Jenaer Fraunhofer-Instituts für Optik und Feinmechanik sowie den Firmen Questmed und Creative Balloons wollen die Jenaer Kardiologen nun die Entwicklung eines Unterstützungssystems vorantreiben, das in Notfallsituationen für Stunden oder Tage die Arbeit der linken Herzseite weitgehend übernehmen kann. 

• Als Vorbild dafür dient ihnen die schon gemeinsam entwickelte Lösung zur Unterstützung des rechten Ventrikels, die den Lungenkreislauf antreibt. 

Der große Vorteil dieses Systems besteht darin, dass die Pumpe ohne herzchirurgischen Eingriff innerhalb von zehn Minuten mittels eines Katheters durch die Leiste eingebracht werden kann und auf standardmäßig in kardiologischen Schwerpunktabteilungen vorhandene Technik aufbaut. 

Durch die speziell konstruierte Ballonmembran mit Folienventilen wird eine Pumpleistung von bis zu drei Litern pro Minute erreicht. Für das Rechtsherzsystem sollen Ende nächsten Jahres die ersten klinischen Tests mit Patienten beginnen.

Patientenschonendes und leistungsstarkes Herzunterstützungssystem für den Notfall

„Die Herausforderungen bestehen nun darin, die Funktion, Geometrien und Materialien unseres Systems an die Anatomie und Physiologie der linken Herzhälfte anzupassen und neuartige, passende Ventilkonzeptionen zu untersuchen“, so Ronald Reich, Ingenieur und Geschäftsführer von Novapump, zum jetzt gestarteten Verbundprojekt.

Das stellt eine komplett neue Entwicklungsaufgabe dar, denn die linke Herzkammer ist wesentlich kräftiger als die rechte, weil sie das Blut mit höherem Druck durch den gesamten Körper pumpt.

• Ziel des Verbundes ist es, eine neuartige, erstmals pulsatil arbeitende und selbstexpandierende Linksherzpumpe zu erforschen, die weniger patientenspezifische Nachteile mit sich bringen soll. 

Zudem soll sie leistungsstärker und wesentlich kostengünstiger als heutige katheterbasierte Linksherzunterstützungslösungen sein.

Technologieentwicklung und Konstruktion, Simulationen und medizinische Tests sollen im Projekt so weit vorangetrieben werden, dass dann die Zertifizierung zum Medizinprodukt vorbereitet ist.

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert das auf drei Jahre angelegte Entwicklungsprojekt im Rahmen seines Programmes „KMU-innovativ“ im Bereich Medizintechnik mit insgesamt 2,2 Millionen Euro.

„Mit einem leistungsstarken Unterstützungssystem, das einfach und sicher zu implantieren ist und komplikationsarm arbeitet, könnten wir vielen unserer Notfallpatienten mit akutem Linksherzversagen besser helfen“, ist sich Professor Christian Schulze, Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Jena, sicher.

„Auch andere schwerkranke, sedierte Herzpatienten könnten von einer solchen Pumpunterstützung profitieren.

Dieses Forschungsverbundprojekt mit der Firma Novapump und dem Fraunhofer Institut ist Teil unseres translationalen Forschungsschwerpunktes zur Verbesserung der Behandlung von Patienten mit einer Herzschwäche am Universitätsklinikum Jena.

Damit das Blut trotz akuten Herzversagens weiterfließt

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Prof. Dr. Christian Schulze
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Herzversagen, Krebs oder degenerative Erkrankung im Alter?

Medizin am Abend Berlin Fazit: Krebs oder Herzversagen?

Während in der Altersgruppe der 60-Jährigen Krebs noch die häufigste Todesursache ist, nimmt der Anteil dieser Erkrankung an der Gesamtmortalität mit zunehmendem Alter ab, während degenerative Erkrankungen mit fortschreitendem Alter an Bedeutung gewinnen. 

Was steckt dahinter? 

Und kann man diese Verschiebung zumindest teilweise erklären, indem man die auftretenden molekularen Veränderungen untersucht und mit den molekularen Signaturen jeder dieser Erkrankungen vergleicht? 

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Professor Christoph Kaleta, Universität Kiel, hat untersucht, wie altersbedingte Veränderungen in der Genaktivität mit altersspezifischen Erkrankungen zusammenhängen. 
 
Um die Wechselwirkungen zwischen dem Alterungsprozess und altersspezifischen Erkrankungen zu verstehen, haben Wissenschaftler vom Jena Centre for Systems Biology of Ageing (JenAge) die bisher umfassendste Vergleichsstudie zur Alterung verschiedener Spezies und Gewebearten durchgeführt.

 „Mithilfe von vergleichenden, systemübergreifenden Methoden können wir komplexe biomedizinische Prozesse wie die des Alterns hervorragend erforschen“, so JenAge-Koordinator Dr. Jürgen Sühnel vom Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI). Koordiniert wurde die Studie von Professor Christoph Kaleta von der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, der auch Mitglied im Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ ist, und Professor Eytan Ruppin von der University of Maryland, USA. Die Wissenschaftler haben Veränderungen in der Genaktivität verschiedener Organe bei Menschen, Mäusen, Zebrafischen sowie bei den kurzlebigen Prachtgrundkärpflingen der Gattung Nothobranchius furzeri im Altersverlauf verglichen. „Wir haben viele Ähnlichkeiten in Bezug auf die molekularen Signaturen von altersbedingten Veränderungen in den untersuchten Spezies gefunden. Unsere Ergebnisse weisen klar darauf hin, dass der Alterungsprozess bei sehr unterschiedlichen Wirbeltieren im Kern sehr ähnlich verläuft, obwohl die Lebensspannen der untersuchten Spezies von wenigen Monaten bis hin zu fast einem Jahrhundert reichen“, so Professor Kaleta, korrespondierender Autor der Studie.

Im Anschluss verglichen die Forscher die veränderten Genaktivitäten mit den Signaturen altersspezifischer Erkrankungen.

Sie fanden dabei heraus, dass die altersbedingten Veränderungen in der Genaktivität von ähnlichen Veränderungen wie bei degenerativen Erkrankungen begleitet wurden. Überraschenderweise wiesen diese Veränderungen im Vergleich zu Krebs eine umgekehrte Entwicklung auf.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Altern nicht unbedingt sämtliche altersbedingten Erkrankungen fördert, sondern sehr erkrankungsspezifische Einflüsse hat“, erklärt Professor Kaleta.

• In der Tat könnten die unterschiedlichen Einflüsse des Alterns auf verschiedene Erkrankungen eine Erklärung dafür liefern, warum im hohen Alter die Wahrscheinlichkeit an Krebs zu sterben im Vergleich zu degenerativen Erkrankungen sinkt. 

Interessanterweise konnten die Wissenschaftler diesen Unterschied zwischen Krebs und degenerativen Erkrankungen auch auf Genom-Ebene feststellen: 
viele Risikogene, die die Gefahr des Auftretens von degenerativen Krankheiten erhöhen, schützen gleichzeitig vor Krebs und andersherum.

Während die Forscher nur darüber spekulieren können, warum die altersbezogenen Veränderungen zwischen Krebs und degenerativen Erkrankungen so gegensätzlich verlaufen, vermuten sie, dass dies mit der laufenden Anhäufung geschädigter DNA (Desoxyribonukleinsäure) in den Zellen alternder Menschen zusammenhängen könnte, die wiederum das Krebsrisiko erhöhen.

• Als Folge davon versucht das Immunsystem, die geschädigten Zellen zu zerstören oder einzudämmen und so die Entwicklung von Krebs zu unterbinden. 

Dieser Zusammenhang ist möglicherweise auch eine Ursache für die bei älteren Personen häufig beobachtete leichte chronische Entzündung, die wiederum eine degenerative Schädigung des Gewebes begünstigt. 

„Da die molekularen Signaturen von Krebs und degenerativen Erkrankungen in grundlegenden zellulären Prozessen so gegensätzlich sind, können die im hohen Lebensalter stattfindenden molekularen Veränderungen logischerweise auch nicht gleichzeitig gegen Krebs und degenerative Erkrankungen schützen“, erläutert Professor Ruppin von der University of Maryland.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Veränderungen zwar dem erhöhten Krebsrisiko entgegenwirken, der Preis dafür jedoch ein wahrscheinlich zwangsläufig erhöhtes Risiko für degenerative Erkrankungen ist.“

Die neuen Erkenntnisse deuten also ganz klar auf eine starke Verbindung zwischen degenerativen Alterserkrankungen und Krebs hin. 

Von besonderer Bedeutung sind diese Ergebnisse auch im Hinblick auf die derzeitige Suche nach Behandlungsmethoden zur Umkehr von altersbedingten Veränderungen.

Vor dem Hintergrund dieser neuen Erkenntnisse sollten derartige Ansätze vor allem im Hinblick auf mögliche Auswirkungen auf die Krebsentwicklung sorgfältig untersucht werden.

Originalpublikation:
Aramillo Irizar, P, Schäuble, S, Esser, D, Groth, M, Frahm, C, Priebe, S, Baumgart, M, Hartmann, N, Marthandan, S, Menzel, U, Müller, J, Schmidt, S, Ast, V, Caliebe, A, König, R, Krawczak, M, Ristow, M, Schuster, S, Cellerino, A, Diekmann, S, Englert, C, Hemmerich, P, Sühnel, J, Guthke, R, Witte, OW, Platzer, M, Ruppin, E und Kaleta, C (2018): Transcriptomic alterations during ageing reflect the shift from cancer to degenerative diseases in the elderly. Nature Communications, http://dx.doi.org/10.1038/s41467-017-02395-2

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Professor Christoph Kaleta
Exzellenzcluster „Entzündungsforschung“ und Institut für Experimentelle Medizin der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
E-Mail: c.kaleta@iem.uni-kiel.de
Telefon: +49 (0)431 500-30340

Epidemiologie von altersspezifischen Erkrankungen: Das Risiko, an Krebs zu sterben, ist im Alter zwischen 50 und 75 Jahren am höchsten. Das Risiko, an degenerativen Erkrankungen zu sterben, nimmt bis in die höchsten Altersgruppen deutlich zu. Abkürzung: Neurodeg. Erk. = neurodegenerative Erkrankungen
Datenquelle: Center for Disease Control and Prevention (CDC, https://www.cdc.gov/)

Dr. Tebke Böschen
Telefon: (0431) 880-4682, E-Mail: tboeschen@uv.uni-kiel.de
Internet: www.inflammation-at-interfaces.de

Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces/Entzündungsforschung“ wird seit 2007 durch die Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder mit einem Gesamtbudget von 68 Millionen Euro gefördert; derzeit befindet er sich in der zweiten Förderphase. Die rund 300 Clustermitglieder an den insgesamt vier Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Muthesius Kunsthochschule), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften) forschen in einem innovativen, systemischen Ansatz an dem Phänomen Entzündung, das alle Barriereorgane wie Darm, Lunge und Haut befallen kann.

Exzellenzcluster Entzündungsforschung
Wissenschaftliche Geschäftsstelle, Leitung: Dr. habil. Susanne Holstein
Postanschrift: Christian-Albrechts-Platz 4, D-24118 Kiel
Telefon: (0431) 880-4850, Telefax: (0431) 880-4894
E-Mail: spetermann@uv.uni-kiel.de
Twitter: I@I @medinflame

Das Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) ist seit 2004 die erste Forschungseinrichtung, die sich der biomedizinischen Alternsforschung widmet. Mehr als 330 Mitglieder aus über 30 Nationen erforschen die molekularen Mechanismen, die Alterungsprozessen und damit zusammenhängenden altersspezifischen Erkrankungen zugrunde liegen. Weitere Informationen finden Sie unter www.leibniz-fli.de.

360° TOP-Thema: Rettungsstelle-KANZEL: PEAD - Anabole Steroide im Leben

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Was Freizeitsportlern bei Missbrauch von Hormonpräparaten als Anabolika droht

Anabolika, die im Internet und zum Teil auch in Fitness-Studios illegal angeboten werden, können dem Körper schwere Schäden zufügen. 

• Den Anwendern drohen Thrombosen und Schlaganfälle, sowie Störungen der Organfunktionen von Herz, Leber und Nieren. 

Nach dem Absetzen können Anwender zudem Depressionen entwickeln, warnen Experten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) im Vorfeld der Gemeinsamen Jahrestagung der Sektion Angewandte Endokrinologie der DGE und der Deutschen Gesellschaft für Angewandte Endokrinologie (DGAE), die vom 17. bis 18. Juni in Köln stattfindet. 
 
Doping mit Anabolika, genauer mit anabolen androgenen Steroiden, ist weit verbreitet. Nicht nur Leistungssportler greifen zu den illegalen Substanzen, um sich einen Vorteil zu verschaffen.

Auch Freizeitsportler und Bodybuilder nutzen sie, um den Muskelaufbau im Fitness-Studio zu beschleunigen. 

Anabolika können gespritzt oder geschluckt werden, es gibt sie als Creme oder Gel für die Haut oder auch als Pflaster.

Hormonexperten wie Professor Dr. med. Dr. h. c. Eberhard Nieschlag, ehemaliger Direktor des heutigen Centrums für Reproduktionsmedizin und Andrologie am Universitätsklinikum Münster, bezeichnen die Mittel auch als „Performance and appearance enhancing drugs“, kurz PEAD.

„Die Einnahme wird häufig bagatellisiert“, sagt Professor Nieschlag. „Im Leistungssport wird Doping vor allem als Verstoß gegen die Fairness geahndet. Freizeitsportler haben also vermeintlich wenig zu befürchten.“ Dass dies ein fataler Irrtum ist, zeigen immer wieder Todesfälle von Freizeitsportlern, die nach der langjährigen und hochdosierten Einnahme von Anabolika in jungen Jahren an Herzversagen gestorben sind.

• Todesursache war meistens eine Erkrankung des Herzmuskels, 
• eine Herzrhythmusstörung
• ein Herzinfarkt. 
• „Die Pathologen finden bei der Autopsie oft eine ausgedehnte Verkalkung der Blutgefäße“, berichtet Professor Nieschlag. 
• „In den Herzkranzgefäßen kann dies einen Herzinfarkt auslösen.“

Anabolika verschlechtern außerdem die Fließeigenschaften des Blutes. 

Sie steigern die Bildung von roten Blutzellen im Knochenmark. 

„Der gewünschte Effekt ist eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung im Gewebe“, so der Hormonexperte. Es bestehe jedoch die Gefahr, dass der Blutfluss zum Stehen komme und sich Blutgerinnsel bilden. 

„Im Gehirn hat das einen Schlaganfall, in den Lungen eine Lungenembolie und in den Beinen eine Thrombose zur Folge“, so Professor Nieschlag. 

• Die meisten Anabolika werden in der Leber abgebaut. Bei häufiger Einnahme begünstigen Anabolika eine Fettleber, bei einer Überdosis kann es zum Leberversagen kommen.

Die Psyche verändert sich ebenfalls. 

,„Anabolika-Anwender sind häufig leicht erregbar und aggressiv. Sie neigen zur Selbstüberschätzung oder entwickeln sogar psychotische Symptome“, berichtet Professor Nieschlag. 

• Die Kehrseite dieser manischen Hochgefühle sind starke Depressionen, unter denen Anabolika-Anwender nach dem Absetzen über viele Jahre leiden können.

„Die meisten Menschen, die PEAD einnehmen, sind sich der gesundheitlichen Risiken nicht bewusst, die häufig noch durch die Kombination verschiedener Präparate gesteigert werden“, sagt Professor Dr. med. Matthias Weber, Leiter des Endokrinen und Neuroendokrinen Tumorzentrums der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Der Sprecher der DGE sieht hier die Nationale Anti Doping Agentur NADA gefordert. Es reiche nicht aus, nur vor der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln im Sport zu warnen. „Die NADA sollte auch deutlich vor den gesundheitlichen Risiken von PEAD warnen“, sagt Professor Weber. „Freizeitsportler sind hier stärker gefährdet, da sie keinen Kontrollen unterliegen und häufig sogar größere Mengen einnehmen als die Profis.“

Das Thema „Missbrauch und Nebenwirkungen von androgenen anabolen Steroiden im Sport“ wird Professor Nieschlag in einem Hauptvortrag auf der Jahrestagung am 17. Juni in Köln (16:30 bis 17:15 Uhr) vorstellen und mit den Kollegen diskutieren.

Literatur:
Nieschlag E und Vorona E. Doping with anabolic androgenic steroids (AAS): Adverse effects on non-reproductive organs and functions. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2015; 16: 199-211.

Terminhinweis:
Gemeinsame Jahrestagung der Sektion Angewandte Endokrinologie der DGE und der DGAE
Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Wilhelm Krone (Köln) und Dr. Cornelia Jaursch-Hancke (Wiesbaden)
Termin: 17. bis 18.06.2016
Ort: Auditorium des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns
Anschrift: Joseph-Stelzmann-Str. 9b, 50931 Kölnwww.medizin-am-abend.blogspot.com
Weitere Informationen: http://www.endokrinologie.net/veranstaltung/gemeinsame-jahrestagung-der-sae.php

Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen, Stoffwechsel und den Erkrankungen auf diesem Gebiet. Hormone werden von endokrinen Drüsen, zum Beispiel Schilddrüse oder Hirnanhangdrüse, aber auch bestimmten Zellen in Hoden und Eierstöcken, „endokrin“ ausgeschüttet, das heißt nach „innen“ in das Blut abgegeben. 

Im Unterschied dazu geben „exokrine“ Drüsen, wie Speichel- oder Schweißdrüsen, ihre Sekrete nach „außen“ ab.

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Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
Dagmar Arnold
Postfach 30 11 20
70451 Stuttgart
Telefon: 0711 8931-380
Fax: 0711 8931-984
arnold@medizinkommunikation.org
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin

http://www.endokrinologie.net

Herz-Lungen-Maschine und der menschliche Kreislauf: Akutem Herzversagen

Medizin am Abend Berlin:  Kreislaufsimulator ermöglicht bessere Versorgung schwerstkranker Patienten

Konkurrenz zwischen Herz-Lungen-Maschinen und dem menschlichen Kreislauf kann Heilung erschweren – Simulation von akutem Herzversagen im Silikon-Modell 
 
Die metallfreie Konstruktion des Kreislaufsimulators ermöglicht auch MRT-Untersuchungen.
Foto: Johannes Gehron
 
Akute und lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind auch heute noch eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. 

• Reichen bei der Erstversorgung eines Kreislaufversagens konservative Maßnahmen wie Medikamente und Wiederbelebung nicht aus, so stehen in Zentren der Maximalversorgung mobile Herz-Lungen-Maschinen zur künstlichen Kreislaufwiederherstellung zur Verfügung. 

Erholt sich das Herz wieder, tritt aber die Maschine in Konkurrenz zum eigenen Kreislauf, was die Heilung erschwert. 

Erstmals wurde jetzt an der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) ein Silikon-Kreislaufsimulator präsentiert, der es ermöglicht, die genauen Zusammenhänge zu untersuchen und letztendlich die Versorgung schwerstkranker Patienten zu verbessern.

• Ähnlich wie bei einer Herzkatheter-Untersuchung wird beim akuten Herzversagen der Kreislauf der Patienten über die großen Blutgefäße der Leistengegend durch Schläuche mit der Herz-Lungen-Maschine verbunden, die mit einer Blutpumpe als Herzersatz und einem Oxygenator als Lungenersatz die Kreislaufarbeit übernimmt. 

Das erkrankte Herz-Kreislauf-System kann sich dann innerhalb der nächsten Tage erholen, da die Arbeit komplett vom externen künstlichen Kreislauf übernommen wird. 

• Dieser hat aber durch die Verbindung über die großen Leistengefäße eine Strömungsrichtung, die der natürlichen Strömungsrichtung des menschlichen Kreislaufs sogar entgegenwirkt. 

• Das erkrankte Herz muss für das entgegenströmende Blut Energie aufbringen, die es eigentlich zur Erholung benötigt. Durch die Vermischung beider Strömungen kann es außerdem zur Minderversorgung lebenswichtiger Organe wie des Gehirns kommen.

Die Richtung, Ausdehnung und Lokalisation dieser gegeneinander gerichteten und konkurrierenden Blutströmungen wurde bisher noch nicht systematisch untersucht. Dies gelingt nur mit einem Kreislaufsimulator, mit dem die gegeneinander gerichteten Strömungen ohne Auswirkung auf die Patienten künstlich simuliert und mit Ultraschallverfahren und Magnetresonanztomographie (MRT) qualitativ und quantitativ überprüft werden können.

Schon lange bestehende Simulatoren zur Testung von Kunstherzen aus starren Blutbehältern imitieren zwar den Kreislauf, sind aber nicht wie das menschliche Gefäßsystem konstruiert und scheiden deswegen zur Darstellung der aufeinandertreffenden Strömungen aus.


Die Gießener Wissenschaftler um den Biomediziner und Kardiotechniker Johannes Gehron und den Assistenzarzt Dr. Philippe Grieshaber konstruierten deswegen mit einem aus Computertomographiedaten gewonnenen Silikonmodell der großen arteriellen und venösen Körpergefäße einen Kreislaufsimulator, mit dem sie die Konkurrenz des internen und externen Kreislaufs eins zu ein darstellen können. Das originalgetreue Modell in Erwachsenengröße ermöglicht die Simulation des akuten Herzversagens und dessen Therapie durch den Anschluss einer Herz-Lungen-Maschine an den künstlichen Leistengefäßen. An der Entwicklung des Simulators sind Wissenschaftler von JLU, Technischer Hochschule Mittelhessen (THM) und der Fachhochschule Dortmund sowie Kunstkreislaufspezialisten des Universitätsklinikums Gießen beteiligt.

Durch den direkten Zugang zum offenen Gefäßsystem ohne umgebendes Gewebe werden Störungen bei den Ultraschalluntersuchungen ausgeschlossen.

Eine Konstruktion ohne Metall ermöglicht außerdem MRT-Untersuchungen zur kompletten und ausführlichen Darstellung und Messung aller konkurrierenden Strömungen im gesamten Gefäßsystem.

Alle Daten werden zusätzlich mit einer numerischen Strömungssimulation überprüft, um wichtige Voraussagen zur Strömungsbildung und Vermischung treffen zu können.




Die metallfreie Konstruktion des Kreislaufsimulators ermöglicht auch MRT-Untersuchungen.
Foto: Johannes Gehron

Die Kunstkreislaufspezialisten des UKGM möchten mit dem Modell die Entstehung der aufeinandertreffenden Blutströmungen besser verstehen und durch die Untersuchung der beeinflussenden Faktoren langfristig eine bessere Erholung des Herz-Kreislauf-Systems der Patienten ermöglichen und eine Minderversorgung wichtiger Organe vermeiden.



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Johannes Gehron und Dr. Philippe Grieshaber,
Studiengruppe Exploration of the Mixing Phenomena during Interaction of Internal and External Circulations (EMPACs)

Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Gießen; Klinik für Herz-, Kinderherz- und Gefäßchirurgie
E-Mail: Johannes.Gehron@chiru.med.uni-giessen.de;
Philippe.Grieshaber@chiru.med.uni-giessen.de
Lisa Dittrich Justus-Liebig-Universität Gießen

360° TOP-Thema: Schwangerschaftsbedingte Herzschwäche - Katecholamine Dobutamin-

Medizin am Abend Berlin:  Gängige Therapie bei Herzversagen verschlechtern die Heilungs

Das Notfallmedikament Dobutamin kann bei PPCM zu irreversibler Herzschädigung führen / Veröffentlichung im European Heart Journal  

• Ärzte wenden sogenannte Katecholamine wie Dobutamin insbesondere als Notfallmedikament bei akuter Herzschwäche an, da es die Herzkraft steigert. 

Das Team um Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), fand nun heraus, dass bei Patientinnen mit peripartaler Herzschwäche (peripartale Kardiomyopathie, PPCM) genau diese Behandlung Herzmuskelzellen aktiv zerstören und deren Energieversorgung unterdrücken kann.

Die Folge: eine schwere irreversible Herzschwäche. 

 Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun in dem Fachmagazin European Heart Journal.




Dr. Britta Stapel und Professorin Hilfiker-Kleiner am Mikroskop. "Foto:MHH/Kaiser"

Die Herzschädigung der PPCM-Patientinnen ist in der Regel mit Medikamenten behandelbar.

90 Prozent der Frauen erholen sich bei adäquater Therapie weitgehend von der Herzschädigung.

Bei der Auswertung des an der MHH geführten deutschlandweiten Registers hatten die Forscher jedoch beobachtet, dass PPCM-Patientinnen, die aufgrund eines akuten Herzversagens mit Dobutamin behandelt worden waren, einen schlechteren Verlauf aufwiesen.

Um herauszufinden, ob ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Dobutamin und der PPCM-Erkrankung besteht, untersuchten die Wissenschaftler in an PPCM erkrankten Mäusen die Auswirkung des Medikaments auf das Herz.

Sie stellten dabei fest, dass die Gabe von Dobutamin das Herz zusätzlich schädigt. 

Das Medikament hebt die sonst heilende Wirkung anderer Medikamente wie Bromocriptin auf.

 „In der MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie sind wir deshalb sehr zurückhaltend mit dem Einsatz von Dobutamin bei PPCM-Patientinnen. 

Alternativ setzen wir den Patientinnen mit akutem Herzversagen spezielle Pumpen in die linke Herzkammer ein, sogenannte Microaxialpumpen, um die Pumpfunktion des Herzens zu unterstützen und die kritische Phase zu überbrücken“, sagt deren Direktor Professor Dr. Johann Bauersachs.

• „Es gibt Hinweise, dass neben den PPCM-Patientinnen auch bei anderen Patienten mit akutem Herzversagen die Gabe von Katecholaminen zu einer zusätzlichen Herzschädigung führt. 

Dies untersuchen wir in weiteren wissenschaftlichen Projekten.“

Molekularbiologische Ursache

Das Team um Professorin Hilfiker-Kleiner untersuchte im Mausmodell molekularbiologisch, warum die Behandlung mit Katecholaminen zu irreversiblen Herzschäden führt.

„In der Regel beziehen die Herzzellen ihre Energie zum größeren Teil über den Fettsäurestoffwechsel, im Notfall können die Kraftwerke der Zellen, die Mitochondrien, aber auch ausschließlich Zucker in Energie umwandeln“, erklärt die Professorin.

Das Problem: Der Fettstoffwechsel bricht unter Dobutamin zusammen. 

Für die nun nötige effizienteEnergieumwandlung von Zucker benötigen die Zellen das Protein STAT3, das bei PPCM-Patientinnen im Herzen stark reduziert ist. Der Zuckerstoffwechselweg ist also ebenfalls gehemmt. Die Herzzellen können nicht mehr mit Energie versorgt werden. „Bereits nach einem Tag sterben die ersten Herzzellen ab, und Bindegewebe sowie Entzündungen nehmen zu“, ergänzt Dr. Britta Stapel, Forscherin in Professorin Hilfiker-Kleiners Arbeitsgruppe.

Die peripartale Herzschwäche

Diese lebensbedrohliche Erkrankung des Herzens tritt ohne Vorwarnung im letzten Schwangerschaftsmonat oder in den ersten Monaten nach der Geburt auf. 

Binnen weniger Wochen kann diese Erkrankung zum schweren Herzversagen und sogar zum Tode führen.

• Die Symptome: Abgeschlagenheit, Atemnot, Husten, Gewichtszunahme, besonders durch Wassereinlagerungen in Lunge und Beinen, sowie Herzrasen. 

„Da diese Symptome eher unspezifisch auch bei Frauen ohne PPCM während und nach der Schwangerschaft auftreten können, wird die Erkrankung oft verzögert diagnostiziert“, betont Professor Bauersachs.

Dabei ist eine von 1.500 bis 2.000 Schwangeren von einer PPCM betroffen. Gut die Hälfte der erkrankten Frauen erholt sich nach einer medikamentösen Therapie wieder komplett von dieser Erkrankung.

MHH ist Europas größtes PPCM-Zentrum

Die MHH gehört zu den weltweit größten Zentren für PPCM.  

„Wir wollen keine Ängste schüren, sondern Schwangere, Hebammen und Frauenärzte, aber auch Allgemeinmediziner dafür sensibilisieren, bei entsprechenden Symptomen an eine PPCM zu denken“, sagt Professor Bauersachs.

„Die PPCM ist eine seltene Krankheit – und auch gut behandelbar. Wir möchten jedoch, dass die Erkrankung noch früher diagnostiziert wird als bisher.“




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Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner
Telefon (0511) 532-2531
E-Mail hilfiker-kleiner.denise@mh-hannover.de
Stefan Zorn Medizinische Hochschule Hannover

Charité: Hypertrophie: Herzmuskelverdickung - Kardiovaskuläre Genetik

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Den Ursachen für Herzmuskelverdickung auf der Spur

Molekularer Signalweg entschlüsselt

Für das Wachstum und die Entwicklung des Herzens in frühen Entwicklungsphasen sind bestimmte Gene verantwortlich. 

Werden diese im späteren Leben reaktiviert, kommt es zu einer krankhaften Verdickung des Herzmuskels. 

Den verantwortlichen molekularen Mechanismus haben jetzt Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin unter der Leitung von Prof. Dr. Rickert-Sperling entschlüsselt. Die Studie, publiziert im Fachjournal Nucleic Acids Research*, ist die erste, die die Rolle eines bestimmten Schlüsselproteins bei dieser weit verbreiteten Form von Herzerkrankungen zeigt. 
 
Eine krankhafte Verdickung des Herzmuskels, die Hypertrophie, entsteht in Reaktion auf eine kontinuierliche und vermehrte Belastung des Herzens, beispielsweise durch Bluthochdruck. Die Herzzellen nehmen dabei an Größe zu, sie „hypertrophieren“. Das äußert sich in einer Verdickung der Herzwände. Hinzu kommt, dass die Kammern kleiner und der Muskel steifer werden, wodurch sich die Pumpleistung des Herzens verschlechtert.

Hypertrophie ist gleichzeitig ein entscheidender Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzmuskelschwäche, einer schweren Erkrankung, die oft zu Herzversagen und zum Tod führt.

Wissenschaftler des Experimental and Clinical Research Center, einer gemeinsamen Einrichtung der Charité und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC), konnten gemeinsam mit Forschern des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik in Berlin und der Havard Medical School in Boston erstmals den molekularen Signalweg beschreiben, der diese Erkrankung auslöst.

Eine entscheidende Rolle spielen das Protein DPF und seine Zwillingsform DPF3a. Zunächst wird DPF3a von einem speziellen Enzym, einer Kinase, durch die Übertragung eines Phosphatrestes aktiviert.

In dieser aktiven Form bindet DPF3a an ein weiteres Protein, welches das Ablesen verschiedener Gene am DNA-Strang blockiert.

Durch diese Verbindung wird das Protein aus seiner Blockadeposition gelöst, die freiwerdenden Gene abgelesen und in Proteine übersetzt. 

• DPF3a startet auf diese Weise die vermehrte Bildung von Proteinen der frühen Herzentwicklung, die auch bei der pathologischen Hypertrophie charakteristisch erhöht sind. 

Weitergehende Analysen in Herzproben von Patienten mit pathologischer Hypertrophie bestätigten diese Ergebnisse.

Prof. Rickert-Sperling, Leiterin der Forschungsgruppe „Kardiovaskuläre Genetik“ am ECRC, erklärt, dass ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen der pathologischen Hypertrophie der erste Schritt zu einer Behandlung der Herzinsuffizienz ist. „Meine Hoffnung ist, dass wir hierfür einen neuen vielversprechenden Ansatz liefern konnten“, sagte sie. Die Suche nach neuen Zielmolekülen für Arzneimittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz ist weltweit ein sehr intensiv bearbeitetes Forschungsgebiet.

*Cui H, Schlesinger J, Schoenhals S,Tönjes M, Dunkel I, Meierhofer D, Cano E, Schulz K, Berger MF, Haack T, Abdelilah-Seyfried S, Bulyk ML, Sauer S, Sperling SR, Phosphorylation of the chromatin remodeling factor DPF3a induces cardiac hypertrophy through releasing HEY repressors from DNA, Nucleic Acids Research, doi: 10.1093/nar/gkv1244.


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