Degenerative Hirnerkrankungen : Purkinje - Zellen + synaptischen Proteinen

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Mechanismus bei degenerativen Hirnerkrankungen entdeckt

Wenn ein bestimmtes Protein im Kleinhirn fehlt, führt dies dort zur Degeneration der wichtigsten Zellen und zu unheilbaren Hirnerkrankungen. Zellbiologen der Universität Bern haben nun einen Mechanismus entdeckt, der neue Wege zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten im Kleinhirn eröffnet. 


Links: Eine gesunde Purkinje-Zelle mit weitverästelten Zellfortsätzen. Rechts: Eine von Ataxie betroffene Purkinje-Zelle mit den degenerierten und reduzierten Zellfortsätzen.  Institut für Zellbiologie, Universität Bern 

• Wenn Nervenzellen im Kleinhirn beschädigt sind - etwa nach einem Unfall oder Schlaganfall - fällt unsere Muskelkoordination aus. Es kommt zu Gleichgewichts-, Sprach- und Gehstörungen. Dies kann vorübergehend sein oder auch unheilbar und langsam fortschreiten. 

Eine solche fortschreitende neurodegenerative Erkrankung ist die sogenannte spinozerebelläre Ataxie.

Sie führt zu Bewegungsstörungen und nach weiteren Symptomen schliesslich zum Tod. Die Krankheit kann spontan entstehen oder von den Eltern vererbt werden und tritt mit einer Häufigkeit von einem Erkrankten pro 100'000 Menschen auf. Die Ursachen sind weitgehend unbekannt und können zu diversen Ausprägungen der Ataxie führen.

Bei allen Ataxien gehen aber jeweils die wichtigsten und grössten Nervenzellen des Kleinhirns zugrunde: 

die sogenannten Purkinje-Zellen. Nun hat ein Team um Prof. Smita Saxena vom Institut für Zellbiologie der Universität Bern einen zellulären Mechanismus entdeckt, der zur Degeneration dieser Purkinje-Zellen beiträgt und damit einen vielversprechenden Ansatz zur Entwicklung einer Therapie bietet. Die Studie wurde im Fachjournal «Neuron» publiziert.

Verbindung wieder hergestellt

Die Forschenden untersuchten im Mausmodell die Mechanismen, die zur unheilbaren spinozerebellären Ataxie Typ 1 (SCA1) führen. Dafür analysierten sie die Veränderungen in Purkinje-Zellen während des Auftretens der Ataxie.

Es stellte sich heraus, dass die Verknüpfungen zwischen den Zellen, die Synapsen, nicht richtig funktionierten: 

• Das Protein Homer-3, das bei der Verbindung der Purkinje-Zellen eine zentrale Funktion einnimmt, war vermindert vorhanden. 

Die Forschenden entdeckten auch den Grund dafür: ein wichtiger Signalweg, der für die Regulierung von sogenannt synaptischen Proteinen wie Homer-3 verantwortlich ist, war gestört.

Nachdem nun feststand, dass das Protein Homer-3 schon früh im Krankheitsverlauf vermindert hergestellt wird, wollten Smita Saxena und die Erstautorin Céline Ruegsegger vom Institut für Zellbiologie als Nächstes die kausalen Folgen auf die Krankheitsentwicklung erforschen.

 Mit Hilfe einer Gentherapie erhöhten sie den Gehalt von Homer-3 in Purkinje-Zellen, wodurch die Symptome abgeschwächt und der Krankheitsverlauf verzögert wurden: es kam zu wieder funktionierenden Purkinje-Zellen, womit sich die Ataxie langsamer entwickelte und sich die Bewegungskoordination sowie das Gleichgewicht verbesserten.

Diese Erkenntnis könnte laut Smita Saxena auch für andere neurodegenerative Krankheiten wie Autismus oder geistige Behinderungen von Bedeutung sein, da diese ebenfalls mit Störungen dieses spezifischen Signalwegs im Zusammenhang stehen. 

«Dies ist ein wichtiger Schritt im Verständnis der Prozesse, welche in neurodegenerativen Krankheiten ablaufen, und liefert einen neuen Ansatz zur Entwicklung von potenziellen Therapien», sagt Saxena.

Angaben zur Publikation:
Céline Ruegsegger, David M. Stucki, Silvio Steiner, Nico Angliker, Julika Radecke, Eva Keller, Benoît Zuber, Markus A. Rüegg and Smita Saxena: Impaired mTORC1-dependent expression of Homer-3 influences SCA1 pathophysiology. Neuron, 2016 (in press)

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com

Über Google: Medizin am Abend Berlin

Hochschulstrasse 4
3012 Bern
Schweiz
Bern


Marcus Moser
Telefon: 0041/31/ 631-3175
Fax: 0041 / 31 / 631-4562
E-Mail-Adresse: marcus.moser@kommunikation.unibe.ch


Nathalie Matter
Telefon: 0041-31-631 45 80
Fax: 0041-31-631 45 62
E-Mail-Adresse: nathalie.matter@kommunikation.unibe.ch

Allergien und Asthma - Warum Rohmilch schützt

Medizin am Abend Berlin Fazit: Unverarbeitete Milch direkt vom Bauernhof 

Hat einen höheren Omega-3-Fettsäuregehalt als pasteurisierte, homogenisierte und fettreduzierte Milch aus dem Laden. Das erklärt teilweise, warum Rohmilch-Trinker seltener Asthma entwickeln.  

• Kinder, die Rohmilch trinken, entwickeln seltener Asthma als Kinder, die industriell verarbeitete Milch trinken. 

Dieser Effekt wurde bereits in mehreren Studien nachgewiesen und jetzt auch von LMU-Forschern im Rahmen der Pasture-Studie bestätigt. Wie die LMU-Forscher zugleich zeigen, liegt das unter anderem am unterschiedlichen Gehalt von Omega-3-Fettsäuren in der Milch.

• Dennoch empfehlen sie nicht den Verzehr von Rohmilch, da diese krankmachende Mikroorganismen enthalten kann. 

Über ihre Ergebnisse berichten sie aktuell in der Fachzeitschrift Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Im Rahmen der Langzeitstudie PASTURE hielten rund 1000 Mütter Ernährung und Gesundheit ihres Kindes bis zum sechsten Lebensjahr regelmäßig fest. Das Risiko, mit sechs Jahren an Asthma zu erkranken, war bei jenen Kinder geringer, die ab der frühen Kindheit regelmäßig unverarbeitete Milch vom Bauernhof tranken.

„Dieser Effekt lässt sich teilweise mit dem höheren Fettanteil und einem höheren Gehalt an Omega-3-Fettsäuren der Bauernhof-Milch erklären“, sagt Tabea Brick aus der Arbeitsgruppe von Erika von Mutius, Professorin für Pädiatrische Allergologie an der LMU und Leiterin der Asthma- und Allergieambulanz am Dr. von Haunerschen Kinderspital der LMU. Die Ergebnisse sind der Studie zufolge unabhängig von anderen möglichen Einflussfaktoren

Omega 3-Fettsäuren sind für den Menschen lebensnotwendig. Sie können vom Körper nicht selbst produziert und müssen mit der Nahrung aufgenommen werden. Ihnen werden verschiedene positive Wirkungen zugeschrieben.

„Man geht zum Beispiel davon aus, dass sie im Körper zu entzündungshemmenden Stoffen umgewandelt werden “, sagt Brick.

Plädoyer für schonendere Verfahren

Die LMU-Allergologen untersuchten in Zusammenarbeit mit Forschern an der Universität Marburg verschiedene Arten von Milch: unverarbeitete und erhitzte Rohmilch sowie industriell verarbeitete Vollmilch beziehungsweise fettreduzierte Milch. Je stärker die Milch verarbeitet war, desto geringer war der Gehalt an Omega-3- Fettsäuren. 

Der Gehalt an Omega-6-Fettsäuren, bei deren Abbau im Körper überwiegend entzündungsfördernde Derivate entstehen, veränderte sich jedoch kaum.

Bei der industriellen Verarbeitung von Milch wird diese erhitzt, beim Pasteurisieren auf Temperaturen zwischen 72 und 75 Grad Celsius. 

Zudem wird die Milch homogenisiert, damit sie nicht aufrahmt. Die Forscher plädieren für die Entwicklung neuer schonender Verfahren in der industriellen Milchverarbeitung, sodass die Milch ihre schützenden Inhaltsstoffe bewahrt, aber zugleich gesundheitlich unbedenklich ist.
(Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016)

Publikation:
ω-3 fatty acids contribute to the asthma-protective effect of unprocessed cow's milk
Tabea Brick, Yvonne Schober, Christian Böcking, Juha Pekkanen, Jon Genuneit, Georg Loss, Jean-Charles Dalphin, Josef Riedler, Roger Lauener, Wolfgang Andreas Nockher, Harald Renz, Outi Vaarala, Charlotte Braun-Fahrländer, Erika von Mutius, Markus Johannes Ege, Petra Ina Pfefferle and the PASTURE Study Group
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016
http://www.jacionline.org/article/S0091-6749(15)01731-5/abstract

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt:
www.medizin-am-abend.blogspot.com


 
Über Google: Medizin am Abend Berlin


Tabea Brick
Dr. von Haunersches Kinderspital
Klinikum der Universität München
Tel.: 089 / 4400-54113
E-Mail: tabea.brick@med.uni-muenchen.de

Prof. Dr. med. Markus Ege
Professor für klinisch-pneumologische Epidemiologie
Dr. von Haunersches Kinderspital
Klinikum der Universität München
Tel.: (089) 4400-57709
E-Mail: markus.ege@med.uni-muenchen.de
Luise Dirscherl Ludwig-Maximilians-Universität München

„Sternengucker-Maus“ Synapsen: Die erstaunliche Flexibilität des Gehirns: Glutamatrezeptor vom Typ AMPA

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Super-Aktivierung an den Synapsen?

Nervenzellen müssen extrem schnell reagieren und je nach Aufgabe auch ihr Tempo drosseln können. Berliner Wissenschaftler haben nun gezeigt, dass ein Rezeptor in den Synapsen gleich beides beherrscht und manifestierten mit ihrer Arbeit ein weiteres Beispiel für die erstaunliche Flexibilität des Gehirns auf molekularer Ebene.  

Super-Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch wiederholte Stimulation
Plested, FMP

Tag für Tag leistet das Gehirn schier Unglaubliches – ob wir nach einem Ball hechten, Schallwellen verarbeiten oder Erinnerungen über Jahrzehnte hinweg abspeichern. 

Möglich ist diese Bandbreite, weil Nervenzellen extrem schnell reagieren und bis zu 1000 elektrische Impulse pro Sekunde erzeugen können, aber auch viel langsamere Reaktionen im Repertoire haben, bei denen die einzelnen Impulse länger anhalten.

Wieso die Nervenzellen so flexibel reagieren, wird weltweit von vielen Arbeitsgruppen erforscht. Zwei Wissenschaftler am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin (FMP) haben nun eine überraschende Entdeckung gemacht:

Flexibilität wird bereits auf Molekülebene erzeugt – der häufigste Rezeptor an unseren Synapsen kann je nach eingehendem Signal zwischen zwei verschiedenen Funktionsweisen umschalten. 

Es handelt sich um den Glutamatrezeptor vom Typ AMPA, der das von benachbarten Zellen ausgeschüttete Glutamat erkennen kann. 

• Dieser chemische Händedruck ermöglicht es den Nervenimpulsen von einer Zelle zur nächsten zu springen. 

Der AMPA-Rezeptor galt seit über 30 Jahren als echter Spezialist für aufeinanderfolgende, schnelle Impulse: in weniger als einer Millisekunde kann er zwischen der geschlossenen und geöffneten Form wechseln. Anna Carbone und Andrew Plested (beide FMP und Mitglieder des Exzellenzcluster NeuroCure) haben nun gezeigt, wiederholte Aktivierungen drängen den Rezeptor in einen langsamen Modus, mit zugleich hoher Aktivität. In diesem Zustand der Super-Aktivierung kann er bis zu einer Sekunde geöffnet bleiben.

Der Ursprung ihrer Forschungsarbeit war vor vielen Jahren die Zufallsmutation einer Labormaus. Die „Sternengucker-Maus“ war zuerst durch ihre epileptischen Anfälle aufgefallen, bei denen sie mitunter den Kopf hochreckt und wie in Trance nach oben schaut. Später fand man heraus, dass bei der „Sternengucker-Maus“ ein bestimmtes Protein defekt ist, das normalerweise mit dem AMPA-Rezeptor einen Komplex bildet.

Man taufte das Protein Stargazin und die beiden FMP-Forscher experimentierten damit in Zellkulturen, wie bereits viele Forscher vor ihnen. Unter unterschiedlichen Bedingungen zeichneten sie mittels des Patch-Clamp-Verfahrens den Stromfluss durch einzelne Rezeptor-Poren auf, die mit Stargazin Komplexe bildeten. Durch gezielte Punktmutationen veränderten sie die mechanischen Eigenschaften des Rezeptors, um seiner Funktionsweise auf die Spur zu kommen. Dabei fanden sie mehrere unerwartete Formen der Aktivität. Ihr Erklärungsmodell, das jetzt in Nature Communications veröffentlicht wurde, ist einfach: Demzufolge befindet sich der AMPA-Rezeptor grundsätzlich im schnellen-Modus, kann aber durch zusätzliche Aktivierung durch das Protein Stargazin in einen langsamen Modus versetzt werden. Diese Super-Aktivierung ist eine Art Kurzzeitgedächtnis auf Molekülebene, durch die eine positive Rückkopplung entsteht.

• Positive Rückkopplungsschleifen sind in der Biologie weit verbreitet und lebenswichtig, zum Beispiel der Ferguson-Reflex, der bei der Geburt dazu dient, die Wehen zu unterstützen. 

„Soweit ich weiß, haben wir zum ersten Mal gezeigt, dass eine positive Rückkopplungsschleife auch innerhalb eines einzigen Molekülkomplexes ablaufen kann. Der Vorteil dabei ist, dass die Super-Aktivierung sich schnell aufbaut und auch schnell wieder abbaut“, sagt Andrew Plested. Normalerweise setzen Feedback-Schleifen erst nach Minuten oder Stunden ein.

Beim AMPA-Rezeptor startet die Super-Aktivierung in weniger als einer Sekunde.

„Es gab schon seit einiger Zeit Hinweise darauf, dass der AMPA-Rezeptor auch im langsamen Modus arbeiten kann, aber bis jetzt konnte sich das keiner erklären“, sagt Andrew Plested. Die Gruppe untersucht nun mit aller Kraft, welche Rolle die Super-Aktivierung im Gehirn spielt.

Ihr Modell könnte dabei helfen, Synapsen und die Plastizität des Gehirns besser zu verstehen, und es könnte langfristig dazu beitragen, neurologische Erkrankungen zu behandeln.

Quelle: Anna L. Carbone & Andrew J.R. Plested: Superactivation of AMPA receptors by auxiliary proteins. Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms10178.

Medizin am Abend Berlin DiretKontakt:
www.medizin-am-abend.blogspot.com


Über Google: Medizin am Abend Berlin


Dr. Andrew Plested
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
plested (at) fmp-berlin.de

Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP),
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin

Silke Oßwald
Tel: +49 (0)30 94793 104
Email: osswald@fmp-berlin.de

Das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gehört zum Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB), einem Zusammenschluss von acht natur-, lebens- und umweltwissenschaftlichen Instituten in Berlin. In ihnen arbeiten mehr als 1.900 Mitarbeiter. Die vielfach ausgezeichneten Einrichtungen sind Mitglieder der Leibniz-Gemeinschaft. Entstanden ist der Forschungsverbund 1992 in einer einzigartigen historischen Situation aus der ehemaligen Akademie der Wissenschaften der DDR.