Prof. Dr. Andreas Hocke: COVID-19-Infektion und der damit manchmal einhergehenden Lungenentzündung und Lungenschädigung

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: SARS-CoV-2-Studie zum Infektionsmechanismus in den Lungenbläschen

Charité-Forschende simulieren Coronainfektion an menschlichen Lungen und Organoiden

Einer Berliner Forschungsgruppe unter Leitung der Charité – Universitätsmedizin Berlin ist es gelungen, die Infektion mit SARS-CoV-2 an menschlichen Lungen zu simulieren und somit zentrale Erkenntnisse zum Infektionsmechanismus zu generieren. 

Anhand von im Labor kultivierten, lebenden Lungenproben zeigt sie, dass der COVID-19-Erreger in nur sehr begrenztem Maß in der Lage ist, die Zellen der menschlichen Lungenbläschen direkt zu infizieren. 

Hingegen wird der überwiegende Teil der in die Lunge gelangten Viren von Makrophagen – Zellen der angeborenen Immunabwehr – direkt aufgenommen und löst in diesen eine gezielte Immunaktivierung aus. 

Die Ergebnisse sind jetzt im Fachmagazin European Respiratory Journal* erschienen.

Nach wie vor forschen Wissenschaftler:innen weltweit daran, den Mechanismus hinter einer COVID-19-Infektion und der damit manchmal einhergehenden Lungenentzündung und Lungenschädigung besser zu verstehen. 

Forschende der Charité, des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), des Robert Koch-Instituts und der Freien Universität Berlin haben jetzt die Vermehrung und Immunaktivierung von SARS-CoV-2-Viren in menschlichen Lungen analysiert. 

Spezifisch haben sie dafür die Zellen der menschlichen Lungenbläschen, auch Alveolen genannt, sowie die Alveolarmakrophagen in den Blick genommen.  

• Diese Fresszellen unseres angeborenen Immunsystems vernichten fremde Partikel, darunter auch Infektionserreger wie Viren und Bakterien, und sorgen so für die Reinigung der Lunge.

Unter der Leitung von Prof. Dr. Andreas Hocke von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie der Charité hat das Forschungsteam herausgefunden, dass SARS-CoV-2 nur sehr wenige Epithelzellen, die die Oberfläche der Lungenbläschen auskleiden, infiziert und damit auch nur einen sehr geringen, direkten Gewebeschaden verursacht. 

Das stellt einen entscheidenden Unterschied etwa zu MERS-Coronaviren oder Influenzaviren dar. 

Gleichzeitig konnten die Wissenschaftler:innen belegen, dass der für SARS-CoV-2 notwendige ACE2-Rezeptor, der als Einstiegspforte für die Viren dient, in nur sehr wenigen Alveolarepithelzellen nachweisbar ist. 

Das ergaben umfangreiche Analysen mittels spektraler Mikroskopie.

„Wir konnten die direkte Abhängigkeit von SARS-CoV-2 zu seinem Rezeptor in menschlichen Lungen sowie in Lungenorganoiden – das sind Modelle menschlicher Lungenbläschen, die wir aus Stammzellen des Lungengewebes gewonnen haben – zeigen und damit andere, alternative Rezeptoren ausschließen“, erklärt die Erstautorin der Studie Dr. Katja Hönzke von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie. 

• Gelangen große Virusmengen aus dem oberen Atemweg in die Lungenbläschen, so vermehren sich diese demnach nicht in hohem Maß in den ansässigen Epithelzellen der Lunge, wie das bei anderen schweren Virusinfektionen oft der Fall ist, sondern werden direkt von den Fresszellen aufgenommen. 

 „Wir haben mit detaillierten bioinformatischen Analysen sowie anhand von Autopsiegewebe von an COVID-19 verstorbenen Personen gesehen, dass sich die Fresszellen durch die Aufnahme der Coronaviren verändern“, sagt der zweite Erstautor der Studie Dr. Benedikt Obermayer-Wasserscheid vom BIH. 

• Diese Wandlungen lösen wiederum unterschiedliche Reaktionen im Rahmen der Lungenentzündung aus: 

• Die Fresszellen geben Entzündungsbotenstoffe ab und können zum Teil sehr starke Entzündungskaskaden anstoßen. 

Ebenso beobachteten die Forschenden, dass sich das Virus in den Immunzellen nicht vermehrt.

Prof. Hocke ordnet die Ergebnisse ein:

 „Unsere Studie deutet darauf hin, dass schwere Lungenschäden bei COVID-19 eher auf eine durch Makrophagen ausgelöste Immunaktivierung als auf eine direkte Zerstörung der Lungenbläschen durch das Virus zurückzuführen sind. 

Damit trägt sie wesentlich zum Verständnis der Entstehung von COVID-19 in der Frühphase einer möglichen Lungenentzündung bei und zeigt, warum SARS-CoV-2, im Gegensatz zu MERS-Coronaviren, in der Mehrzahl der Fälle einen eher moderaten Verlauf aufweist.“ 

• Es lässt sich also davon ausgehen, dass die lokalen Immunmechanismen im Atemgewebe die SARS-CoV-2-Viren in den allermeisten Fällen sehr effizient beseitigen und die Entzündungsreaktion begrenzen. 

Geschieht das nicht, was möglicherweise durch individuelle Risikofaktoren beeinflusst wird, können in seltenen Fällen schwere und tödliche Verläufe entstehen. 

Prof. Hocke führt weiterhin aus: 

„Unsere eingesetzten Lungenmodelle zeigen in hervorragender Weise, wie Alternativen zu Tiermodellen, die auf menschlichen Zellen basieren, insbesondere bei der Erforschung zoonotischer Erkrankungen eingesetzt werden können. Das ist uns in enger Zusammenarbeit mit Charité 3R, unserer Einrichtung zur Entwicklung von Alternativen zu Tierversuchen, gelungen.“

Im Zentrum nachfolgender Arbeiten sollen nun Untersuchungen an patientenindividuellen Organoidmodellen folgen, um so den Einfluss von allgemeinen Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen und anderen Medikationen auf die Aktivierung der Entzündungsantwort vertiefend zu analysieren. 

Mit diesen Kenntnissen ließen sich dann mögliche Therapieansätze, die auf das Immunsystem abzielen, identifizieren.

Über die Studie
Gefördert wurde die Arbeit durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) im Sonderforschungsbereich „Angeborene Immunität der Lunge“ (SFB-TR84), der Einstein Stiftung Berlin (Einstein-Zentrum 3R) sowie im Rahmen des Verbundprojektes „Organspezifische Stratifikation bei COVID-19“ (Organo-Strat) durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF). Das Verbundprojekt ist Teil des Netzwerks Universitätsmedizin (NUM), das von der Charité initiiert wurde und koordiniert wird. Das NUM vereint die Kräfte der 36 Universitätsklinika in Deutschland.

*Hönzke K, Obermayer B, Mache C, et al. Human lungs show limited permissiveness for SARS-CoV-2 due to scarce ACE2 levels but virus-induced expansion of inflammatory macrophages. European Respiratory Journal (2022). doi: 10.1183/13993003.02725-2021

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Stressbedingte Krankheiten - Entstehung von stressassoziierter Darmentzündung

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Aktuelle Grundlagen-Studie: Dank „Impfung" widerstandsfähiger gegen stressbedingte Krankheiten

Stress kann entzündliche Prozesse fördern und so psychische und somatische Krankheiten begünstigen. 

Die „Old Friends“-Hypothese besagt jedoch, dass diese Effekte nicht immer so ausgeprägt wie in der heutigen Zeit waren: Während seiner frühen Entwicklung war der Mensch deutlich häufiger verschiedensten Mikroorganismen, den sogenannten „Old Friends“ ausgesetzt, welche auf Grund ihrer Häufigkeit vom Immunsystem toleriert werden mussten, um chronische Entzündungsprozesse zu vermeiden. 

Wie die Schutzfunktion der „Old Friends“ im Körper wieder aktiviert werden kann, untersuchte kürzlich eine deutsch-amerikanische Forschergruppe. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema Link: Arbeitsbedingungen und psychische Belastungen  

 
In Experimenten mit Mäusen zeigten sie, dass eine „Impfung“ mit einem Vertreter dieser „Old Friends“ die Entstehung von stressassoziierter Darmentzündung verhindert und bei gestressten Tieren eine angstmindernde Wirkung hat. Ob und in welcher Weise sich diese Ergebnisse auch auf den menschlichen Körper übertragen lassen, müssen laut Experten der Deutschen Gesellschaft für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie (DGPM) nun schrittweise weitere Studien prüfen.

Vor über zwei Millionen Jahren war der Mensch von zahllosen Mikroorganismen umgeben. Diese besiedelten Haut- und Schleimhäute und somit auch den Darm. „Die ‚Old Friends‘-Hypothese geht davon aus, dass der Mensch in dieser Umgebung nur überleben konnte, weil sein Immunsystem in der Lage war, diese eher harmlosen Mikroorganismen seiner Umgebung zu tolerieren“, sagt Professor Dr. Stefan Reber von der Universitätsklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie in Ulm.

Eine Folge dieser gesteigerten Immunregulation war, dass die stressbedingte Immunaktivierung und somit das krankheitsfördernde Potential von Stress abgeschwächt wurde. 

• Vermittler dieser Toleranz waren sogenannte regulatorische T-Zellen, die eine Entzündungsreaktion über direkten Zell-zu-Zell-Kontakt, aber auch durch die Abgabe von entzündungshemmenden Botenstoffen dämpfen. 

„In der modernen Welt sind diese ‚Old Friends‘ aufgrund einseitiger Ernährung, bebauter Umwelt, keimfreien Wassers und Antibiotika seltener geworden“, sagt Professor Reber, der als Erstautor an der Studie beteiligt war. 

• Der dadurch verursachte Mangel an regulatorischen T-Zellen steigert die generelle und stressbedingte Immunaktivierung, und kann – so der aktuelle Wissensstand – die Entstehung von psychischen und somatischen Erkrankungen fördern, die durch eine chronische Entzündungsreaktion charakterisiert sind. 

• Beispiele dafür sind Depressionen, posttraumatische Belastungsstörungen und Colitis Ulcerosa, eine Form der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung.

Ein wichtiger Prozess, der zu einer Stress-vermittelten Steigerung der Immunaktivität führt, vollzieht sich laut Professor Reber im Darm: 

•  „Stress verändert hier die Zusammensetzung der Darmbakterien und begünstigt so die Ausbreitung von so genannten „Pathobionten“, also Keimen die bei einer unkontrollierten Vermehrung eine Darmentzündung auslösen.

In ihrer Studie injizierten die Forscher Mäuse mit dem abgetöteten Bakterium Mycobacterium vaccae, einem für den Menschen harmlosen Verwandten des Tuberkulose-Erregers.

„Mycobacterium vaccae ist überall im Erdreich und nicht-chloriertem Wasser vorhanden und war somit vermutlich während der gesamten Evolution ein ständiger Begleiter, also ein ‚Old Friend‘ des Menschen“, sagt Professor Reber. 

Nach der Impfung wurden die Mäuse in einen Käfig mit einem größeren, dominanten Artgenossen gesetzt. Eine Situation, die enormen Stress erzeugt und bei nicht mit dem Erreger behandelten Mäusen in der Folge zu einer Darmentzündung und gesteigerten Ängstlichkeit führte. Die geimpften Mäuse jedoch zeigten während dieser sozialen Stressphase deutlich weniger unterwürfiges Verhalten, blieben körperlich gesund und zeigten weniger Angst. „Der ‚Old Friend‘ bewahrte die Mäuse vor den durch Stress ausgelösten Entzündungsvorgängen und damit auch vor Erkrankungen, die in Folge dieser gesteigerten Entzündungsreaktionen entstehen können“, erklärt Reber.

Ob eine solche „Impfung“ in Ergänzung zu präventiven und psychotherapeutischen Behandlungen auch Menschen weniger anfällig für stressbedingte Krankheiten machen könnte, ist derzeit noch völlig unbekannt. Professor Dr. med. Harald Gündel, Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie in Ulm und Mediensprecher der DGPM, hält weitere Forschung in diesem Bereich für sinnvoll. „Die Ergebnisse solcher Folgestudien müssen wir natürlich erst einmal abwarten“, so der DGPM-Experte.

Quelle: Reber, Stefan et al: Immunization with a heat-killed preparation of the environmental bacterium Mycobacterium vaccae promotes stress resilience in mice; http://www.pnas.org/content/early/2016/05/11/1600324113.long


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