Botenstoff cGMP: Die Schubspannung des Blutes

Medizin am Abend Berlin Fazit: Antiblockiersystem in Arterien schützt vor Herzinfarkt

Forschende der Universität Tübingen entdecken einen körpereigenen Mechanismus, der gefährliche Blutgerinnsel hemmt 


Je größer das Blutgerinnsel, desto weniger Platz hat das Blut zum Fließen. Die erhöhte Schubspannung löst einen Mechanismus aus, der das Blutgerinnsel auf natürliche Weise hemmt. Susanne Feil
 

• Tübinger Biochemiker haben einen körpereigenen Mechanismus entdeckt, der die Entstehung gefährlicher Blutgerinnsel im Inneren von Blutgefäßen, sogenannter Thrombosen, verhindern kann. 

Bislang wurde dieses natürliche Antiblockiersystem für Arterien vor allem an Mäusen untersucht. Erste Untersuchungen mit menschlichen Zellen haben die Ergebnisse bestätigt, so dass sie sehr wahrscheinlich auf Menschen übertragbar sind. Thrombosen zählen weltweit zu den häufigsten Todesursachen, weil sie Blutgefäße verstopfen und damit zu Herzinfarkt oder Schlaganfall führen können. Der neuentdeckte Mechanismus könnte künftig die Therapiemöglichkeiten verbessern. Durchgeführt wurde die Studie von einem Team um Dr. Lai Wen und Professor Robert Feil vom Interfakultären Institut für Biochemie der Universität Tübingen in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Tübingen sowie den Universitäten Lübeck und Würzburg. Sie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Wunden schließt unser Körper, indem Blutplättchen die beschädigten Gefäßwände verkleben; das Blut gerinnt.

Das geschieht äußerlich, wenn wir uns in den Finger schneiden, aber auch bei kleinen Verletzungen innerhalb von Adern.

Letzteres wird zum Problem, wenn das Blutgerinnsel zu groß wird und das Blutgefäß verstopft.

„Wir haben in Blutplättchen von Mäusen und Menschen einen selbstregulierenden Mechanismus entdeckt, der das unkontrollierte Wachstum eines Blutgerinnsels verhindern kann“, erklärt Lai Wen, der Erstautor der Studie:

Wenn ein Blutgerinnsel wachse, müsse das Blut das Hindernis umfließen.

Je größer das Gerinnsel, desto mehr Kraft übe das vorbeiströmende Blut darauf aus: 

die sogenannte Schubspannung steige.

Das setze einen Mechanismus in Gang, der bewirke, dass in den verklebten Blutplättchen mehr cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) gebildet werde.

• „Dieser Botenstoff verhindert, dass weitere Blutplättchen haften bleiben und das lebensbedrohliche Gerinnsel löst sich langsam auf“, beschreibt Wen. 

Fließe das Blut wieder ungehindert, sinke die Schubspannung und der Mechanismus stoppe. Ein kleines Gerinnsel bleibe bestehen und verschließe weiterhin die Verletzung in der Gefäßwand. Das cGMP wirke somit als eine Art Antiblockiersystem für Blutgefäße, das sich je nach Bedarf über die Schubspannung selbst ein- oder ausschalte.

• „Studien haben gezeigt, dass Menschen, die aufgrund eines genetischen Defekts weniger cGMP bilden, häufiger einen Herzinfarkt erleiden – der neuentdeckte Mechanismus wäre eine Erklärung dafür“, erläutert Feil. 

Die Entdeckung des cGMP Antiblockiersystems lasse uns aber nicht nur besser verstehen, wie Herzinfarkte entstehen; sie eröffne auch neue Möglichkeiten bei der Therapie von Thrombosen. Es gebe bereits Medikamente, die den Körper bei der Bildung von cGMP unterstützen. „Sie wurden für andere Zwecke entwickelt, könnten aber möglicherweise auch zur Behandlung bei Thrombosegefahr eingesetzt werden“, sagt Feil.  

Dazu gehörten beispielsweise Präparate mit den Wirkstoffen Riociguat oder Sildenafil; letzteres wird oft in Potenzmitteln eingesetzt.

• „Herkömmliche Medikamente gegen Thrombosen verursachen häufig Blutungen, weil sie die Blutgerinnung im gesamten Körper hemmen. 

• Medikamente, die am cGMP-Mechanismus ansetzen, sollten dagegen weniger lebensgefährliche Nebenwirkungen haben“, erläutert Feil. 

Sie wirken nur bei erhöhter Schubspannung und die gebe es außerhalb von Blutgefäßen nicht.

Um dies endgültig für den menschlichen Körper zu bestätigen, müssen jedoch noch klinische Studien folgen. „Darüber hinaus könnte das Zusammenspiel von mechanischer Krafteinwirkung auf Zellen und der Bildung von cGMP auch bei vielen anderen Krankheiten eine Rolle spielen“, vermutet Feil. „Interessante Aspekte für künftige Forschungen sind beispielsweise die Auswirkungen des neuentdeckten Mechanismus auf Blutdruck, Osteoporose oder Krebs.“

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Originalpublikation:

Lai Wen, Susanne Feil, Markus Wolters, Martin Thunemann, Frank Regler, Kjestine Schmidt, Andreas Friebe, Marcus Olbrich, Harald Langer, Meinrad Gawaz, Cor de Wit, Robert Feil: A shear-dependent NO-cGMP-cGKI cascade in platelets acts as an auto-regulatory brake of thrombosis. Nature Communications. DOI 10.1038/s41467-018-06638-8.

Menschliche Herpesviren: Chronische Müdigkeitssyndrom, Depression, Bipolare Störung,

Medizin am Abend Berlin Fazit: Den Viren auf der Spur

Herpesviren wie HHV-6 können viele Jahre unbemerkt in menschlichen Zellen schlummern. 

Werden sie wieder aktiv, droht Gefahr. Jetzt haben Würzburger Wissenschaftler einen Weg gefunden, die aktiven von inaktiven zu unterscheiden. 
 
Fast jeder Mensch trägt es in sich, doch nur die wenigsten werden im Laufe ihres Lebens etwas davon spüren:

Das menschliche Herpesvirus 6 (HHV-6) gehört zu den Viren, die in der Bevölkerung am häufigsten zu finden sind. 

Zwischen 95 und 100 Prozent der gesunden Erwachsenen tragen Antikörper gegen das Virus in ihrem Körper – haben also in der Vergangenheit eine Infektion durchgemacht.

Das Virus versteckt sich im Erbgut







Fluoreszenzaufnahme aus der Nierenbiopsie der DRESS-Patientin mit HHV-6-kodierter sncRNA-U14 (grün). Die DNA wurde blau gefärbt. Foto: AG Prusty


In zwei Varianten tritt das Virus auf:  

HHV-6A und HHV-6B. 

• Während HHV-6B sich vor allem bei Kleinkindern bemerkbar macht, bei denen es das sogenannte Drei-Tage-Fieber auslöst, verläuft eine Infektion mit Viren vom Typ HHV-6A in der Regel unbemerkt.
• Und wer einmal infiziert wurde, bleibt es für den Rest seines Lebens: 
• Das Virus besiedelt bestimmte Körperzellen und integriert sich dort in das Erbgut.

In der Regel ist diese Infektion harmlos. Unter bestimmten Umständen können die Viren allerdings wieder aktiv werden – beispielsweise nach einer zusätzlichen Infektion mit Chlamydien, nach einer Organtransplantation, wenn das Immunsystem geschwächt ist, oder nach der Gabe spezieller Medikamente.

• Auslöser zahlreicher Krankheiten

Während lange Zeit die Meinung galt, dass humane Herpesviren in der Regel keinen negativen Einfluss auf die Gesundheit ausüben, betrachten Wissenschaftler heute das Virus verstärkt als potenziellen Auslöser diverser Krankheiten, wie beispielsweise der Multiplen Sklerose oder dem Chronische Müdigkeitssyndrom. 

• Jüngste Studien sprechen sogar dafür, dass HHV-6 an der Entstehung zahlreicher Krankheiten des Nervensystems wie etwa Schizophrenie, der Bipolaren Störung, Depressionen oder der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist.

Verantwortlich für diese jüngsten Befunde ist Dr. Bhupesh Prusty. Der Wissenschaftler ist Gruppenleiter am Lehrstuhl für Mikrobiologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Jetzt hat Prusty eine Methode entdeckt, mit der es erstmals möglich ist, die Re-Aktivierung der humanen Herpesviren in einem frühen Stadium nachzuweisen.

Mikro-RNA-Moleküle als Marker

„Betaherpesviren wie das humane Herpesvirus 6A, 6B und 7 integrieren sich in die Enden menschlicher Chromosomen und verharren dort über viele Jahre. 

Dies macht es schwer, das Frühstadium der viralen Aktivierung, basierend auf einer Analyse des viralen Erbguts, zu erkennen“, schildert Prusty das Problem. Mit seinem Team hat der Virologe jetzt einen alternativen Ansatz entdeckt, der sich als geeigneter Kandidaten für die Verwendung als Biomarker für HHV-6-Studien anbietet.

„Wir haben mehrere virale Mikro-RNA-Moleküle identifiziert, die sowohl während einer aktiven Infektion als auch einer viralen Aktivierung gebildet werden“, sagt Prusty. Mikro-RNAs nehmen indirekt Einfluss auf die Stoffwechselvorgänge in Zellen. Während die RNA Informationen aus dem Erbgut vom Zellkern in die Zelle trägt, wo diese in Proteine „übersetzt“ werden, greifen Mikro-RNAs steuernd in diesen Prozess ein. Sie können an RNA-Moleküle andocken und damit deren Übersetzung in Proteine blockieren oder gleich den Abbau der RNA-Moleküle in die Wege leiten. „Der Nachweis dieser viralen Mikro-RNAs kann unter klinischen Bedingungen als idealer Biomarker dienen“, ist sich Prusty sicher.

Bestätigung durch einen Todesfall

Eine Bestätigung für ihre Theorie fanden die Wissenschaftler am Beispiel eines tragischen Todesfalls: Eine junge Frau hatte nach einer medikamentösen Behandlung ein Hypersensitivitätssyndrom (DRESS) entwickelt – eine in der Regel lebensbedrohliche Erkrankung, die mit Veränderungen der Haut, des Blutbilds sowie der inneren Organe einhergeht.

Der Verdacht, dass in diesen Fällen das Medikament Viren aktiviert haben könnte, wird bereits seit Längerem von der Wissenschaft diskutiert – ein Nachweis ist bisher allerdings nicht gelungen. Prusty und seine Kollegen stießen jetzt im Blut der Verstorbenen auf Spuren des Erbguts von HHV-6 – allerdings in unterschiedlicher Konzentration zu unterschiedlichen Zeiten des Krankheitsgeschehens. So war beispielsweise zum Zeitpunkt des Todes die Viruslast sehr gering.

Ganz anders hingegen die Konzentration der Mikro-RNA: „Sämtliche Biopsieproben zeigten ein positives Signal für diese spezielle RNA“, sagt Bhupesh Prusty. Dies spreche für eine potenzielle Wirksamkeit der RNA als viraler Biomarker für den Nachweis einer aktiven Virusinfektion im Organismus.

Damit zeigen Prusty und Kollegen erstmals experimentell, dass verschiedene verschreibungspflichtige Medikamente HHV-6 reaktivieren können, was zu lebensbedrohlichen Zuständen führen kann. 

• Die frühzeitige Erkennung der viralen Reaktivierung kann daher für weitere klinische Interventionen hilfreich sein.

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Originalpublikation:

HHV-6 encoded small non-coding RNAs define an intermediate and early stage in viral reactivation. Bhupesh K. Prusty, Nitish Gulve, Suvagata Roy Chowdhury, Michael Schuster, Sebastian Strempel, Vincent Descamps and Thomas Rudel. npj Genomic Medicine (2018); doi:10.1038/s41525-018-0064-5