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Multiple Sklerose: Entzündliche Erkrankung des ZNS - zentralen Nervensystem, Gehirn und Rückenmark

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neu entdeckte Immunzellen an entzündlichen Hirnerkrankungen beteiligt

Bislang unbekannter Immunzelltyp ist im Gehirn wesentlich an Autoimmun-Erkrankungen wie Multipler Sklerose beteiligt / Hoffnung auf spezifischere und nebenwirkungsarme Therapieansätze / Studie im Fachmagazin Science erschienen 
 
Ein Team von Forschern unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg konnte im Tiermodell nachweisen, dass bislang völlig unbekannte Immunzelltypen im Verlauf von Multipler Sklerose (MS) im entzündeten Gehirn zu finden sind. 

Der Nachweis gelang mittels einer neuen, hochauflösenden Methode zur Untersuchung von Einzelzellen.

So konnten die Forscher aus Freiburg und München eine Art Immunzell-Atlas für das Gehirn erstellen.

Sie zeigten außerdem, wie diese Zellen die Autoimmun-Erkrankung MS vorantreiben. 

In der Januar-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Science, die am 25. Januar 2019 erschien, stellen die Forscher ihre Studie vor.



Immunfluoreszenz von entzündlich verändertem Rückenmark mit roten Mikrogliazellen und grünen aus dem Blut eingewanderten Makrophagen.
 Immunfluoreszenz von entzündlich verändertem Rückenmark mit roten Mikrogliazellen und grünen aus dem Blut eingewanderten Makrophagen. MJC Jordao/ Universitätsklinikum Freiburg

„Unsere Ergebnisse stellen einen Durchbruch für das Verständnis von autoimmunen Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose dar.

Wir haben die Hoffnung, dass jetzt neue zellspezifischere und nebenwirkungsarme Therapieansätze entwickelt werden können, mit denen sich entzündliche Erkrankungen wie MS behandeln lassen“, sagt Projektleiter Prof. Dr. Marco Prinz, Ärztlicher Direktor des Instituts für Neuropathologie am Universitätsklinikum Freiburg. „Das Hauptproblem bei der bisher unzureichenden Therapie war, dass das gesamte Immunsystem gehemmt wurde.

Wir konnten jedoch neuartige Subtypen von Zellen finden, die spezifisch für die lokale Entzündung und Zerstörung bei der MS sind. Die könnten somit ganz gezielt ausgeschaltet werden“, sagt Prof. Prinz.

Vor allem Frauen leiden unter Multipler Sklerose

Multiple Sklerose ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), das Gehirn und Rückenmark umfasst. 

  • Frauen sind häufiger als Männer betroffen, typischerweise tritt die Erkrankung im Alter zwischen 20 und 40 Jahren erstmals auf. 

In Deutschland sind etwa 120.000 Menschen an MS erkrankt.

 „Man nimmt an, dass die MS eine Autoimmunerkrankung ist, bei der Immunzellen irrtümlicherweise Strukturen des zentralen Nervensystems angreifen und dadurch die Entzündung hervorrufen“, erklärt Prof. Prinz, der auch an den Exzellenzclustern Centre for Biological Signalling Studies – BIOSS und Centre for Integrative Biological Signalling Studies – CIBSS der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg beteiligt ist. 

Dass bei der MS Fresszellen des Blutes und des Gehirns beteiligt sind, wusste man schon seit vielen Jahren; welche Subtypen genau, war jedoch bislang unklar. Im Tiermodell der Multiplen Sklerose haben die Wissenschaftler dies in jahrelanger Forschungsarbeit herausgefunden.

Weiße Flecken im Immunzell-Atlas gefüllt

Durch die Verwendung neuester, hochauflösender Einzel-Zellmethoden ist es den Forschern gelungen, die komplexe Zusammensetzung der am Entzündungsherd vorhandenen Zellen, das sogenannte Entzündungsinfiltrat, zu entschlüsseln. So konnten sie einen neuen Immunzell-Atlas des Gehirns etablieren. Die von den Forschern verwendeten Einzelzellanalysen (englisch single cell analyses) sind neuartig und können in der Medizin für die Untersuchung einzelner Zellen aus Geweben verwendet werden. In den Augen der Forscher haben sie ein enormes Potential. „Diese Methoden erlauben uns, ein völlig neues zelluläres Bild von sehr komplexen Geweben wir dem Hirn zu erlangen“, sagt Dr. Dominic Grün, einer der Pioniere dieser Technik und Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik Freiburg, der an dieser Studie beteiligt war.

Die Erstautorin der Studie Marta Joana Costa Jordão, Doktorandin am Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Freiburg, konnte darüber hinaus zeigen, dass verschiedene Fresszellen im Gehirn während der Erkrankung chronisch aktiviert bleiben. 

Bislang wurde angenommen, dass sie durch zirkulierende Blutzellen rasch erneuert werden.

  • „Diese Daueraktivierung der Immunzellen könnte erklären, warum bei MS das Gehirn über Jahre chronisch angegriffen wird“, sagt Costa Jordão.

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Prof. Dr. Marco Prinz
Ärztlicher Direktor
Institut für Neuropathologie
Universitätsklinikum Freiburg
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marco.prinz@uniklinik-freiburg.de

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E-Mail-Adresse: benjamin.waschow@uniklinik-freiburg.de

Originalpublikation:
Single-cell profiling identifies myeloid cell subsets with distinct fates during neuroinflammation
DOI: 10.1126/science.aat7554
http://science.sciencemag.org/content/363/6425/eaat7554

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte
https://www.uniklinik-freiburg.de/neuropathologie.html Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Freiburg

MS-Patienten: Schädliches Kalzium

Medizin am Abend Berlin Fazit: Multiple Sklerose - Gefährliche Risse

Das Ausmaß der bleibenden Behinderung von MS-Patienten hängt maßgeblich von der Degeneration der langen Nervenzellfortsätze ab. 
  • Entscheidend beteiligt sind winzige Risse in der Zellmembran, durch die schädliches Kalzium einströmen kann. 
 
Alleine in Deutschland leben mehr als 200.000 Patienten mit Multipler Sklerose (MS).

Es ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

  • Bei dieser Autoimmun-Erkrankung hängt das Ausmaß der bleibenden Behinderung entscheidend davon ab, wie viele der langen Nervenzellfortsätze, der sogenannten Axone, zerstört werden. 

Ein Team um Professor Martin Kerschensteiner, Direktor des Instituts für Klinische Neuroimmunologie der LMU, und TUM-Professor Thomas Misgeld vom Institut für Neuronale Zellbiologie hat nun im Tiermodell der Multiplen Sklerose einen Mechanismus identifiziert, der zum Absterben der Axone führen kann. Verantwortlich ist ein Zustrom von Kalzium durch winzige Risse in der Zellmembran, wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Neuron berichten.

  • Bereits in früheren Studien beobachteten die Wissenschaftler, dass Axone in der Nähe von entzündlichen Läsionen häufig anschwellen und anschließend zugrundegehen können.

 „Einige Axone erholen sich aber spontan und schwellen wieder ab“, sagt Kerschensteiner.

„Der Prozess ist also grundsätzlich reversibel und könnte daher möglicherweise therapeutisch beeinflusst werden, wenn wir die Mechanismen besser verstehen.“

Wie die Wissenschaftler nun in einem Tiermodell für Multiple Sklerose mithilfe eines in-vivo Mikroskopie-Ansatzes zeigen konnten, hängt das Schicksal der Axone mit ihrem Kalziumgehalt zusammen: 

  • Axone mit einem erhöhten Kalziumspiegel haben ein hohes Risiko, anzuschwellen und geringe Chancen, sich von dem geschwollenen Zustand wieder zu erholen. 

„Dabei beginnen die Veränderungen schon relativ früh“, sagt Misgeld:

Auch zehn Prozent der noch nicht angeschwollenen Axone zeigen bereits einen erhöhten Kalziumspiegel. 

Bei den geschwollenen Axonen hat etwa die Hälfte hohe Kalziumgehalte und entsprechend ein sehr hohes Risiko, abzusterben.

Das überschüssige Kalzium stammt aus dem extrazellulären Raum und dringt durch winzige Risse in der Zellmembran in das Axon ein, wie die Wissenschaftler mithilfe eines an ein Makrokmolekül gekoppelten Fluoreszenzfarbstoffs nachwiesen.

Der Farbstoff ist normalerweise zu groß, um in ein intaktes Axon einzudringen.

Nur wenn die Membran geschädigt ist, wird der Farbstoff aufgenommen und das Axon angefärbt.

„Mithilfe der in-vivo Mikroskopie konnten wir weiterhin beobachten, dass die Axone, die den Farbstoff aufnehmen auch einen erhöhten Kalziumgehalt zeigen“, sagt Kerschensteiner.

„Dass Risse in der Zellmembran auch im entzündeten Nervensystem zum Absterben vom Nervenfasern beitragen können, ist eine neue Erkenntnis, die in der Zukunft auch therapeutisch relevant sein könnte“, fügt Misgeld hinzu. 

  • So ist aus Untersuchungen von Rückenmarksverletzungen bekannt, dass Nervenfasern zumindest durch mechanische Verletzungen entstandene Risse wieder heilen können. 

Deshalb hoffen die Wissenschaftler, dass ein besseres Verständnis der Entstehung und Reparatur der Risse ein wichtiger Schritt hin zu neuen therapeutischen Angriffszielen sein könnte.
Neuron 2019

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Prof. Dr. Martin Kerschensteiner
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E-Mail: Martin.Kerschensteiner@med.uni-muenchen.de
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Luise Dirscherl
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Originalpublikation:
Calcium Influx through Plasma-Membrane Nanoruptures
Witte et al.
Neuron 2019