Chronische Nervenschädigungen: Zwiebelschalenformation

Medizin am Abend Berlin Fazit: Erkrankungsmechanismus chronischer Nervenschädigungen aufgeklärt

• Chronische Schädigungen des peripheren Nervensystems gehören zu den häufigen neurologischen Erkrankungen und werden durch Gendefekte, Entzündungen, Stoffwechselstörungen oder Medikamente verursacht. 

Erkrankte Menschen entwickeln eine langsam fortschreitende Neuropathie, die zu Gangschwierigkeiten bis hin zur Rollstuhlgebundenheit führen kann. 

Wissenschaftlern des Instituts für Anatomie der Universität Leipzig und der Abteilung für Neuropathologie des Universitätsklinikums Leipzig ist es nun gelungen, einen allgemeinen Erkrankungsmechanismus nachzuweisen, der womöglich einen universellen therapeutischen Ansatzpunkt für ein breites Spektrum chronischer Nervenschädigungen bietet. 


Elektronenmikroskopische Aufnahme eines an CMT1A erkrankten Nervs im Querschnitt. 
An die innere mit Myelin (schwarzer Ring) ummantelte Nervenfaser lagern sich mehrere Schwann-Zellen an Dr. Ruth Stassart
 

• Unser Körper ist von Millionen Nervenfasern durchzogen, die Strom leiten wie Kabel. 

So können beispielsweise Muskeln angesteuert oder Sinneseindrücke weitergeleitet werden. 

Wie Kabel sind die Nervenfasern elektrisch isoliert:

Durch spezialisierte Zellen, den Schwann-Zellen, die sie mit einer fettreichen Scheide, dem Myelin, ummanteln.

Dadurch können Signale besonders schnell weitergeleitet werden.

Bei Menschen, die an der häufigsten vererblichen Neuropathie, der CMT1A Erkrankung, leiden, ist die Interaktion zwischen Nervenfasern und Schwann-Zellen gestört. Nerven betroffener Patienten weisen im Querschnitt viele Fasern mit zahlreichen fehlerhaft angelagerten Schwann-Zellen auf.

Dieses als „Zwiebelschalenformation“ bezeichnete Phänomen ist schon seit über 100 Jahren bekannt und dient Ärzten seither als wichtiges Diagnosekriterium.

 Ihre Entstehung ist aber komplett unverstanden.

Erkrankte Zellen dauerhaft im Reparatur-Modus

Die Leipziger Forscher konnten nun herausfinden, dass Zwiebelschalenformationen Ausdruck eines aus dem Ruder gelaufenen Reparaturversuchs sind. 

„Das periphere Nervensystem hat die Fähigkeit, sich nach einer akuten Nervenschädigung, wie zum Beispiel einer Quetschung oder Schnittverletzung, selbst zu reparieren.

Dabei ordnen sich die Schwann-Zellen hintereinander der Reihe nach an und bilden so ein langes Band, entlang dessen die Nervenfasern erneut auswachsen.

Während dieser Zeit produzieren Schwann-Zellen den Wachstumsfaktor Neuregulin-1, ein zeitlich begrenztes Signal, das die Reparatur verletzter Nerven unterstützt“, erklärt Dr. Ruth Stassart von der Abteilung für Neuropathologie am Universitätsklinikum Leipzig, Seniorautorin der Studie.

„In der CMT1A Erkrankung kommt es hingegen zu einer dauerhaften Produktion des Neuregulin-1 Signals in erkrankten Schwann-Zellen.

Dies führt dazu, dass die Schwann-Zellen zahlreiche Reparaturbänder bilden, die jedoch in dieser Menge überhaupt nicht benötigt werden.

So entstehen schlussendlich die zahlreichen Zwiebelschalenformationen, die wir in Nervenbiopsien von Patienten nachweisen können“, so die Wissenschaftlerin weiter.

Mögliche Therapie: Signalwirkung des Wachstumsfaktors unterdrücken

In genetisch veränderten Nagetiermodellen konnten die Wissenschaftler nun nachweisen, dass die dauerhafte Neuregulin-1 Produktion in CMT1A Schwann-Zellen nicht nur für die Zwiebelschalenformationen verantwortlich ist, sondern darüber hinaus auch den Krankheitsverlauf maßgeblich negativ beeinflusst.

„Die genetische Unterdrückung der Neuregulin-1 Produktion bei erkrankten Mäusen bewirkte eine drastische Verbesserung des Krankheitsverlaufs.

Durch die anhaltende Stimulation der Schwann-Zellen mit Neuregulin-1 verbleiben diese dauerhaft im Reparaturmodus und eben nicht im Funktionsmodus. 

Für das periphere Nervensystem ist das sehr schädlich.“, erklärt Dr. Robert Fledrich vom Institut für Anatomie der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig, Co-Leiter der Studie.

Da die Forscher auch in anderen Neuropathieformen eine chronische Neuregulin-1 Produktion messen konnten, vermuten sie, einem universellen Schädigungsmechanismus auf die Schliche gekommen zu sein.

Die Wissenschaftler arbeiten nun daran die neuen Erkenntnisse therapeutisch nutzbar zu machen.

„Es gibt eine Reihe bereits klinisch zugelassener Präparate mit denen sich die Neuregulin-1 Signalwirkung lindern lässt, und wir erproben gerade einige davon“, erläutert Dagmar Akkermann aus der Abteilung für Neuropathologie am Universitätsklinikum Leipzig, neben Fledrich Erstautorin der Studie.

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Originalpublikation:

„Nature Communications“:
„NRG1 type I dependent autoparacrine stimulation of Schwann cells in onion bulbs of peripheral neuropathies“, DOI: 10.1038/s41467-019-09385-6

Peripheren Nervensystem - Neuropathien und Schmerz - Fibromyalgie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neue Professur zielt auf Translation bei Neuropathien und Schmerzerkrankungen

Prof. Dr. Nurcan Üçeyler von der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Uniklinikums Würzburg leitet seit Juli dieses Jahres den im Rahmen einer Heisenberg-Professur neu geschaffenen Bereich „Translationale Somatosensorik“. 

Im Zentrum ihres Forschungsinteresses stehen unter anderem die feinsten Fasern des peripheren Nervensystems – sowie die mit ihnen zusammenhängenden Neuropathien und Schmerzen. 


Nurcan Üçeyler ist seit Juli dieses Jahres Universitätsprofessorin für Translationale Somatosensorik an der Universität Würzburg Bild: Brigitte May / Uniklinikum Würzburg
 
Während ihres Humanmedizin-Studiums an der Würzburger Universität war Nurcan Üçeyler (Jahrgang 1976) lange Zeit überzeugt, Internistin werden zu wollen. „Das Fach Neurologie kommt vergleichsweise spät im Studium, aber die hier behandelten Krankheitsbilder und wissenschaftlichen Themengebiete überzeugten mich“, erinnert sie sich. Dieses Interesse wurde durch ihre Erfahrungen als Ärztin an der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Uniklinikums Würzburg (UKW) weiter gesteigert. Auf den Beginn als Assistenzärztin und wissenschaftliche Mitarbeiterin im Jahr 2003 folgten 2009 die Anerkennung als Fachärztin für Neurologie und im Jahr darauf die Habilitation. Seit 2015 arbeitet sie als Oberärztin an der von Prof. Dr. Jens Volkmann geleiteten Klinik, seit dem Jahr 2017 zudem als außerplanmäßige Professorin. Als jüngster Karriereschritt wurde Nurcan Üçeyler mit Wirkung zum 2. Juli 2018 zur Universitätsprofessorin für Translationale Somatosensorik an der Universität Würzburg ernannt. Dazu hatte sie erfolgreich eine Heisenberg-Professur eingeworben

Forschungsinteresse an Small Fibers

„Die Ärztinnen und Ärzte werden an der Neurologischen Klinik und Poliklinik des UKW breit eingesetzt, man arbeitet praktisch in allen Bereichen des Fachs“, schildert Prof. Üçeyler und fährt fort: „Im Lauf der Zeit entwickeln sich individuelle Schwerpunkte – in meinem Fall die Neuropathien und neuropathischen Schmerzen.“ In der internationalen Fachwelt besonders auf sich aufmerksam machte die Neurologin im Jahr 2013 mit einer vielbeachteten Veröffentlichung zur Fibromyalgie.

Zusammen mit ihrem Forschungsteam konnte Nurcan Üçeyler zeigen, dass der Schmerzerkrankung möglicherweise eine Schädigung der „Small Fibers“ zugrundeliegt. 

Als Small Fibers werden die kleinkalibrigen Nervenfasern bezeichnet, die in der Haut enden. 

• Als Teil des peripheren Nervensystems sind sie zum Beispiel für das Wärme- und Kälteempfinden, für Juckreiz, aber auch das Wahrnehmen von angenehmen Berührungen zuständig.

Anders als dicke Nervenfasern sind die Small Fibers mit Routineuntersuchungen nicht zu erfassen.

„Das bedeutet, dass man klinisch und grundlagenwissenschaftlich zur Erforschung und Diagnostik der kleinen Fasern neue Werkzeuge entwickeln und etablieren muss“, sagt Prof. Üçeyler und fährt fort: „In diesem Prozess gehört die Würzburger Neurologie zu den Vorreitern. So können wir fast alle derzeit verfügbaren Diagnoseverfahren für diese Spezialaufgabe anbieten, was zumindest national ein Alleinstellungsmerkmal darstellt.“ Nach ihren Angaben gibt es aber auch in diesem Teilaspekt der Translationalen Somatosensorik weitere Herausforderungen.

„Eine der Fragen ist dabei, wie man mit sehr wenig Probenmaterial, das man zum Beispiel mittels einer kleinen Hautstanze gewinnt, möglichst viele Untersuchungen durchführen kann“, beschreibt die Forscherin.

Ziel: Schmerzbilder noch besser diagnostizieren und therapieren

Generell zielt ihr Schwerpunkt darauf ab, die unterschiedlichen Formen von Neuropathien und neuropathischen Schmerzen noch besser diagnostizieren und therapieren zu können.

„Dabei ist die Fibromyalgie nur ein möglicher Ansatzpunkt, über den wir die zugrundeliegenden Mechanismen in Zukunft hoffentlich noch besser verstehen. Die in diesem Zusammenhang erarbeiteten Untersuchungs- und Behandlungsmethoden möchten wir dann auch auf andere Formen von Schmerz anwenden“, erläutert die Professorin.

Forschungsthemen aus der klinischen Praxis abgeleitet

Seit der Anerkennung der Heisenberg-Professur teilt sie ihre Arbeitszeit etwa hälftig zwischen der klinischen Tätigkeit als Oberärztin und ihren Forschungsthemen auf.

Dabei ist der Kontakt mit den Patienten auch für ihre wissenschaftliche Arbeit essentiell. „Wir leiten unsere Forschungsfragen direkt aus der klinischen Praxis ab und versuchen dann mit grundlagenwissenschaftlichen Techniken, tierexperimentellen Ansätzen und klinischen Studien Antworten zu finden, mit denen wir den Patienten weiterhelfen können“, unterstreicht Nurcan Üçeyler.


Ihr Spezialwissen gibt sie weiterhin nicht nur bei ihrer oberärztlichen Tätigkeit an der Neurologischen Klinik bei der Weiterbildung angehender Neurologinnen und Neurologen gerne weiter, sondern auch im Rahmen des Lehranteils ihrer Professur – in Form von Vorlesungen, Kursen und Seminaren.

Über die Heisenberg-Professur
Unter den vielen Förderinstrumenten der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) für den wissenschaftlichen Nachwuchs steht die Heisenberg-Professur ganz oben. Sie eröffnet herausragenden jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern die Aussicht auf eine unbefristete Professur und den Hochschulen neue Wege der wissenschaftlichen Profilbildung. Grundprinzip der Förderung ist, dass die DFG fünf Jahre lang eine Professur anfinanziert, die dann in eine reguläre Professur übergehen soll. Die Vergabe der Professuren durch die DFG erfolgt nach strengen wissenschaftlichen Qualitätskriterien, vergleichbar dem Prozess einer Berufung. Wer hier erfolgreich sein will, muss zusätzlich zu seiner besonderen Qualifikation und seinen bisherigen Tätigkeiten ein ambitioniertes Forschungskonzept entwerfen und überzeugend darstellen.

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