Diarrhöischen Muschelvergiftung: Darmbeschwerden mit schweren Durchfällen, Erbrechen und Schmerzen im Bauchbereich?

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Wie beeinträchtigen marine Biotoxine die Gesundheit?

DFG-gefördertes Forschungsprojekt des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) zur Wirkung mariner Biotoxine beginnt. 
 

• Weisen Muscheln hohe Gehalte an marinen Biotoxinen auf, kann es nach deren Verzehr beim Menschen zu Vergiftungen kommen. 

Diese können sich je nach Toxin in verschiedenen Symptomen äußern.

Eines dieser marinen Biotoxine ist die Okadasäure.  

Eine Aufnahme hoher Konzentrationen führt zu Darmbeschwerden mit schweren Durchfällen, Erbrechen und Schmerzen im Bauchbereich.

Neben diesen akuten Effekten ist jedoch auch bekannt, dass die Okadasäure im Tierversuch auch Darm und Leber schädigen kann sowie krebsauslösend und fruchtschädigend (embryotoxisch) wirkt. Im Forschungsprojekt „Molekulare Charakterisierung der toxikologischen Wirkung des marinen Biotoxins Okadasäure in in vitro-Modellen der humanen gastrointestinalen Barriere und der Leber“ wollen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Abteilung Lebensmittelsicherheit des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) den toxischen Mechanismus aufklären, der zu diesen gesundheitlichen Beeinträchtigungen führt. „Die Frage ist, ob und wie die Okadasäure über den Darm in die Blutbahn und damit in die Leber gelangt und in welche Stoffe sie der Körper bei dieser Passage umwandelt“, erläutert BfR-Präsident Professor Dr. Dr. Andreas Hensel. Derzeit bestehen große Wissenslücken, inwieweit die Okadasäure auf diesem Weg in toxischere Substanzen umgewandelt wird, die die Zellen schädigen können. Diese Wissenslücken sollen durch das Forschungsprojekt geschlossen werden.

Marine Biotoxine sind Stoffwechselprodukte von Algen. 

• Unter besonders günstigen Umweltbedingungen („Algenblüte“) werden sie vermehrt gebildet. 

Da Algen die Hauptnahrungsquelle für wasserfiltrierende Muscheln darstellen, werden folglich auch marine Biotoxine wie die Okadasäure von ihnen aufgenommen und reichern sich im Muschelfleisch an.

Werden vom Menschen Muscheln mit hohen Gehalten an Okadasäure verzehrt, kommt es zur typischen diarrhöischen Muschelvergiftung, die in erster Linie Beschwerden im Darmtrakt hervorruft.

Diese akuten Effekte, die sich allein auf den Darmtrakt beschränken, sind gut untersucht.

Weniger erforscht sind dagegen die kanzerogenen und stark zellschädigenden sowie die embryotoxischen Eigenschaften der Okadasäure. Sie können dann eintreten, wenn das marine Biotoxin die Darmbarriere überwindet, in die Blutbahn gelangt und in der Leber zusätzlich toxische Stoffwechselprodukte (Metaboliten) gebildet werden.

Ob das geschieht, ist abhängig von der aufgenommenen Menge an Okadasäure. 

Im Forschungsprojekt untersuchen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wie die Darmwand als Barriere den Körper vor der Okadasäure bei einer niedrigen Konzentration schützt und warum bei hohen Konzentrationen im Darm diese Barriere versagt. 

Mit Hilfe von Zellkulturen aus Zellen der menschlichen Darmwand werden dafür die Veränderung der Barriere-Eigenschaften einer bestimmten Zellschicht der Darmschleimhaut durch die Okadasäure und der Entgiftungsmechanismus des Darms untersucht. Mit Hilfe von menschlichen Leberzellen wird außerdem die Metabolisierung dieses marinen Biotoxins untersucht, also die Bildung von Stoffwechselprodukten geringerer oder höherer Toxizität.

Die Aufklärung der molekularen Zusammenhänge der Entgiftung wie auch der Aktivierung zusätzlicher toxischer Eigenschaften sollen dazu beitragen, unbekannte Toxizitätsmechanismen der Okadasäure zu identifizieren, die eine relevante Rolle für die Reaktion des Körpers bei der Aufnahme von höheren Dosen dieses marinen Biotoxins spielen.

Das BfR erwartet, dass die Ergebnisse des Forschungsprojektes zusätzliche Daten zur oralen Bioverfügbarkeit, zur Toxikokinetik und Metabolisierung von Okadasäure liefern, um deren gesundheitliches Risiko für den Menschen besser abschätzen zu können. Das Forschungsprojekt ist auf drei Jahre angelegt und wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

Über das BfR

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) ist eine wissenschaftlich unabhängige Einrichtung im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL). Es berät die Bundesregierung und die Bundesländer zu Fragen der Lebensmittel-, Chemikalien- und Produktsicherheit. Das BfR betreibt eigene Forschung zu Themen, die in engem Zusammenhang mit seinen Bewertungsaufgaben stehen.


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Darmbakterium Clostridium difficile: Schwere Durchfälle - Lebensbedrohliche Darmentzündung

Medizin am Abend Fazit:    cMolekulare Andockstelle eines Bakteriengifts identifiziert

 

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Freiburger Forscher haben aufgeklärt, wie ein von Darmerregern hergestelltes Toxin ins Innere von Zellen gelangt 

 

© Panagiotis Papatheodorou
 
Das Darmbakterium Clostridium difficile kann mithilfe seiner Giftstoffe schwere Durchfälle und lebensbedrohliche Darmentzündungen hervorrufen.

Die Freiburger Pharmakologen und Toxikologen Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories und Privatdozent Dr. Panagiotis Papatheodorou haben die molekulare Andockstelle identifiziert, die dafür verantwortlich ist, dass ein bestimmtes C. difficile-Toxin an seinen Rezeptor auf der Membran von Zellen der Darmschleimhaut bindet. Der Rezeptor befördert den Giftstoff wie ein Fahrstuhl ins Zellinnere, wo das Toxin seine tödliche Wirkung entfaltet. „Bakterien werden zunehmend resistent gegenüber Antibiotika.

Neue Therapiekonzepte sind daher erforderlich, die nicht mehr primär auf die Bakterien ausgerichtet sind“, sagt Aktories. „Das Ziel sollte zukünftig sein, zusätzlich das toxische Potenzial ihrer Giftstoffe zu reduzieren.“ Die Forschungsergebnisse haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Fachzeitschrift „Journal of Biological Chemistry“ veröffentlicht.

Der Darmerreger C. difficile tritt vor allem in Krankenhäusern und häufig bei älteren oder immungeschwächten Personen in Erscheinung.

In den westlichen Ländern nehmen Infektionen mit so genannten hypervirulenten C. difficile-Stämmen, die gefährlicher und schwieriger zu behandeln sind, rasant zu. 

Das Krankheitsbild der C. difficile-Infektion wird maßgeblich durch zwei Toxine ausgelöst, die vom Erreger abgegeben werden und dann die Darmschleimhaut schädigen. 

Besonders gefährliche hypervirulente Stämme produzieren ein drittes Toxin, die C. difficile-Transferase (CDT). Das CDT-Toxin verändert das Zellskelett, sodass die Wirtszellen zusammenbrechen und schließlich absterben.

Aktories und Papatheodorou identifizierten 2011 das Oberflächenprotein LSR (lipolysis-stimulated lipoprotein receptor) als Rezeptor für den Giftstoff CDT. CDT verwendet LSR, um in Wirtszellen einzudringen.

Die Arbeitsgruppe um Papatheodorou und Aktories hat nun diejenigen Bereiche innerhalb des CDT-Toxins und des LSR-Rezeptors eingegrenzt, die miteinander wechselwirken. Zu diesem Zweck stellten die Forscherinnen und Forscher Zellen, denen der LSR-Rezeptor fehlt, sowie Verkürzungen des Toxins und des Rezeptors gentechnisch her. Anschließend prüften sie, ob das CDT-Toxin an seinen Rezeptor binden und in die Zelle aufgenommen werden kann. Es stellte sich heraus, dass der Teil des Toxins, der mit dem Rezeptor interagiert, deutlich kleiner ist als bislang angenommen: Allein der Teil des Rezeptors, der sich außerhalb der Zelle befindet, reicht für die Aufnahme des Toxins aus. „Zukünftig sollte es dank dieses Wissens möglich sein, die entsprechenden Bereiche des Giftstoffes und des Rezeptors zu blockieren und damit den Eintritt des Toxins in die Wirtszellen zu verhindern“, erklärt Papatheodorou.

Papatheodorou und Aktories forschen am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg. Aktories ist zudem Mitglied des Freiburger Exzellenzclusters BIOSS Centre for Biological Signalling Studies.

Originalpublikation:
Hemmasi S*, Czulkies BA*, Schorch B, Veit A, Aktories K, Papatheodorou P (2015). Interaction of the Clostridium difficile Binary Toxin CDT and Its Host Cell Receptor, Lipolysis-stimulated Lipoprotein Receptor (LSR). In: Journal of Biological Chemistry 290(22):14031-44. DOI: 10.1074/jbc.M115.650523
*geteilte Erstautorenschaft


Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Tel.: 0761/203-5301
E-Mail: klaus.aktories@pharmakol.uni-freiburg.de
Rudolf-Werner Dreier Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

Impfstoffe und Kreuzpräsentation - Mein Immunsystem

Medizin am Abend Fazit: Schlüsselmechanismus des Immunsystems aufgeklärt

Wissenschaftler der Universität Bonn, der TU Braunschweig sowie des Uniklinikums Leiden haben einen zentralen Schritt der körpereigenen Immunabwehr aufgeklärt. Ihre Arbeit könnte langfristig einen Weg zu wirkungsvolleren Impfstoffen bereiten. Die Ergebnisse sind jetzt im Fachjournal „Immunity“ erschienen. 


Aufnahme einer dendritischen Zelle: Mit einer speziellen Mikroskopietechnik konnten die Forscher Sec61 (kleine schwarze Pünktchen) in den rotgefärbte Endosomen ("Tüten") sichtbar machen. (c) AG Burgdorf
 
Das Immunsystem setzt – wie die Polizei – auf Arbeitsteilung. Da sind zunächst einmal die dendritischen Zellen. Sie laufen rund um die Uhr Patrouille und sichern die Spuren verdächtiger Eindringlinge. Bei Erfolg präsentieren sie ihre Funde einem schlagkräftigen Fahndungsteam, den zytotoxischen T-Zellen. Diese Killer wissen nun, wonach sie suchen müssen. Sie schwärmen aus und vernichten die Erreger.

Wie die Spurensicherung abläuft, wissen Forscher inzwischen recht genau: Wenn eine dendritische Zelle auf ein unbekanntes Protein stößt (etwa ein Toxin oder den Bestandteil eines Virus), umfließt sie es mit ihrer Zellmembran. Dabei entsteht ein Membranbläschen, ein Vesikel – eine Art intrazelluläre Tüte, die den Fremdstoff enthält und als Endosom bezeichnet wird. In der Zelle verlässt das fremde Protein die „Tüte“ und wird von Verdauungsenzymen zerlegt.

Dabei entstehen Bruchstücke, die die dendritische Zelle an ihre Oberfläche transportiert und dort den zytotoxischen T-Zellen unter die Nase reibt. Diese vermehren sich und machen Jagd auf all diejenigen Zellen im Körper, an denen sie dieselben Proteinbruchstücke riechen.

Das Vorzeigen der Bruchstücke an zytotoxische T-Zellen heißt Kreuzpräsentation.

Es ist ein extrem wichtiger Mechanismus, ohne den die Immunabwehr einen großen Teil ihrer Schlagkraft einbüßen würde. Ein Schlüsselschritt dieser Kreuzpräsentation war bislang ungeklärt: Wie gelangt das Fremdprotein aus der Tüte in das Zellinnere?

Molekulare Locher zerstören die intrazelluläre Tüte

Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Sven Burgdorf und Matthias Zehner haben diese Frage nun beantworten können. Schon lange wurde vermutet, dass ein Molekül namens Sec61 die Tüte mit dem verdächtigen Fund durchlöchert. Ein Beweis für diese These fehlte jedoch.

Sec61 entsteht in den dendritischen Zellen in einem zelleigenen Röhrensystem, das endoplasmatische Retikulum. „Es übernimmt dort lebenswichtige Aufgaben“, erklärt Prof. Burgdorf, der am LIMES-Institut der Universität Bonn arbeitet (das Akronym LIMES steht für „Life and Medical Sciences“). „Wir haben nun zusammen mit Partnern aus Braunschweig eine Möglichkeit gefunden, das Sec61 in diesem Röhrensystem festzuhalten, ohne seine Funktion zu beeinträchtigen.“

Durch diesen Trick konnte Sec61 nicht mehr zur Tüte mit dem verdächtigen Protein gelangen. Auf den ersten Blick verhielt sich die Zelle absolut normal. „Wir weisen aber nach, dass die Kreuzpräsentation vollständig unterbleibt, wenn wir Sec61 festhalten“, erklärt Prof. Burgdorf. Mit einer in Leiden entwickelten Mikroskopietechnik konnten die Forscher zudem zeigen, dass Sec61 im Normalfall tatsächlich zur Wand der Tüte wandert.

Impfstoffe funktionieren umso besser, je effektiver es ihnen gelingt, eine starke Kreuzpräsentation anzuregen.

Die Pharmaindustrie kennt inzwischen eine Reihe von Zusatzstoffen, so genannten Adjuvantien, mit denen sich die Kreuzpräsentation ankurbeln lässt. „Dennoch gelingt das nicht immer in ausreichendem Maße“, betont Prof. Burgdorf. „Wir hoffen, dass unsere Grundlagenarbeit langfristig neue Möglichkeiten aufzeigt, Impfungen gegen Viren oder Tumoren weiter zu verbessern.“





Matthias Zehner (rechts) und Prof. Dr. Sven Burgdorf vom LIMES-Institut der Universität Bonn bei der Auswertung der Zellexperimente. (c) AG Burgdorf


Publikation: Matthias Zehner, Andrea L. Marschall, Erik Bos, Jan-Gero Schloetel, Christoph Kreer, Dagmar Fehrenschild, Andreas Limmer, Ferry Ossendorp, Thorsten Lang, Abraham J. Koster, Stefan Dübel und Sven Burgdorf: The Translocon Protein Sec61 Mediates Antigen Transport from Endosomes in the Cytosol for Cross-Presentation to CD8+ T Cells; Immunity; DOI: 10.1016/j.immuni.2015.04.008


Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. Sven Burgdorf
LIMES-Institut der Universität Bonn
Tel.: 0228/73-6 28 25
E-Mail: burgdorf@uni-bonn.de Johannes Seiler
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn